蕭嘉銘，　董高宏

作者單位： 510000　廣東　廣州，暨南大學(xué)第一臨床學(xué)院(蕭嘉銘)；暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院　肝膽外科(董高宏)

第一作者： 蕭嘉銘，男，在讀碩士研究生，研究方向：普通外科，E-mail：xiaojiaming@live.com

綜述與講座

肝門部膽管癌的治療現(xiàn)狀

蕭嘉銘，董高宏

作者單位： 510000廣東廣州，暨南大學(xué)第一臨床學(xué)院(蕭嘉銘)；暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科(董高宏)

第一作者： 蕭嘉銘，男，在讀碩士研究生，研究方向：普通外科，E-mail：xiaojiaming@live.com

【摘要】肝門部膽管癌(Hilar cholangiocarcinoma，HC)是源于左右肝管或左右肝管匯合處的膽管腺癌，迄今仍被認(rèn)為是難以治療或者治愈的。肝門部膽管癌由于其解剖位置的特殊性，容易侵犯肝門區(qū)血管、神經(jīng)、淋巴組織及臨近肝組織，向膽管腔內(nèi)生長形成梗阻性黃疸導(dǎo)致高膽紅素血癥，對患者的肝臟及全身其他器官造成損害。目前的治療手段主要有：手術(shù)切除治療，肝移植治療，內(nèi)鏡下或經(jīng)皮支架置入術(shù)，光動力療法，導(dǎo)管內(nèi)射頻消融技術(shù)的應(yīng)用，腔內(nèi)近距離放射治療，外照射放療加系統(tǒng)性化療。迄今為止，外科手術(shù)治療是唯一能治愈肝門部膽管癌的方式，患者接受該治療方案的前提是身體一般情況可耐受手術(shù)，或經(jīng)精心調(diào)理達(dá)到可耐受手術(shù)的條件。對于無法耐受手術(shù)的患者，非手術(shù)治療方案可作為改善生活質(zhì)量的選擇。作者就肝門部膽管癌的外科治療進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】肝門部膽管癌；外科治療；影像檢查；術(shù)前準(zhǔn)備；介入；射頻消融術(shù)；現(xiàn)狀

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)是指發(fā)生于膽囊管開口以上的肝總管及左右二級肝管的軸膜上皮癌，主要侵犯肝總管、肝總管分叉部和左右肝管，屬肝外膽管癌的范疇。在膽道惡性腫瘤中肝門部膽管癌所占比例最大(46%～67%)，亦是膽管癌最常見的好發(fā)部位。加之肝門部膽管癌位于肝門部這一復(fù)雜的解剖位置，一直以來是外科治療中的疑難點，屬于高危性的外科手術(shù)范疇，曾一度被視為外科手術(shù)的禁區(qū)。近十多年，肝門部膽管癌的外科治療備受關(guān)注，并在肝門部外科領(lǐng)域中取得了明顯的進(jìn)步[1]。本文就肝門部管癌的治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，供臨床。

1術(shù)前的影像學(xué)檢查

1.1超聲檢查常規(guī)腹部超聲檢查可對肝門部腫瘤進(jìn)行初步診斷，初步判斷膽道梗阻程度及部位。研究結(jié)果顯示，利用超聲造影對肝門膽管癌分型是可行的，可作為術(shù)前制定手術(shù)方案參考依據(jù)。同時，超聲造影劑的推廣應(yīng)用，使得超聲造影有望能進(jìn)一步提高肝門膽管癌病變的顯示率和分型的準(zhǔn)確度[2]。

1.2MRCP能清晰顯示肝內(nèi)外膽道情況，反映腫瘤對膽道系統(tǒng)、重要脈管及鄰近肝實質(zhì)的浸潤情況，目前已成為診斷膽管癌不可缺少的影像學(xué)檢查手段。但MRCP的分辨率相對較低。

1.3CT多層螺旋CT評估對于手術(shù)方式的選擇具有重要的指導(dǎo)意義，其在顯示肝門部腫塊大小、范圍，沿膽管壁浸潤方面，診斷價值較高；而判斷血管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面則診斷準(zhǔn)確率較低。多排螺旋CT聯(lián)合應(yīng)用三維重建技術(shù)，可清楚顯示腫瘤病變精細(xì)征象，對觀察腫瘤與膽道、肝臟組織及肝門區(qū)血管關(guān)系更加立體直觀[3]。特別是3D成像技術(shù)能較準(zhǔn)確呈現(xiàn)出肝門部復(fù)雜的解剖關(guān)系，測量腫瘤的界限，可準(zhǔn)確地判斷肝門部膽管癌與血管、膽管的關(guān)系，有助于術(shù)前作出準(zhǔn)確的可切除性評估[4]。PET-CT顯像不但在診斷肝門膽管癌及檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面,對于判斷腫瘤術(shù)前可切除性具有重要意義[5]。

2術(shù)前準(zhǔn)備

2.1膽道引流HC患者就診時往往伴有梗阻性黃疸，其可導(dǎo)致患者的手術(shù)耐受性降低，術(shù)前減黃可提高圍手術(shù)期的安全性，因此，肝門部膽管癌根治性手術(shù)前采用膽道引流措施減黃已成為多數(shù)專家的共識。但也有國外學(xué)者[6]認(rèn)為，術(shù)前行減黃治療可導(dǎo)致膽道逆行感染及因引流時間過長導(dǎo)致耽誤手術(shù)切除時機(jī)。HC術(shù)前減黃治療的利弊還存在著爭議。

術(shù)前膽道引流有兩種方式：經(jīng)內(nèi)鏡膽道引流(endoscopic biliary drainage，EBD)和經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD)，對比這兩種膽道支架置入引流術(shù)對肝門膽管癌的姑息治療作用，各有優(yōu)缺點：EBD術(shù)的主要并發(fā)癥是膽道感染，而PTBD術(shù)的并發(fā)癥主要為膽道出血。丁國乾等[7]研究認(rèn)為，對于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型肝門膽管癌患者應(yīng)首選內(nèi)鏡途徑，對Ⅳ型HC患者建議選擇經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道支架置入術(shù)。

2.2膽汁回輸聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)研究[8]表明，膽汁回輸聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療可顯著改善HC患者術(shù)前肝功能，提高手術(shù)安全性，有利于患者術(shù)后康復(fù)。術(shù)前膽汁回輸聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)不會增加術(shù)后發(fā)生重大并發(fā)癥的幾率，不但可加快術(shù)后患者肝功能的恢復(fù)及在改善營養(yǎng)狀況等方面起到了積極作用，并且有效降低了患者術(shù)后對白蛋白制劑的依賴性，加快術(shù)后康復(fù)。只是在如何進(jìn)一步改善術(shù)前膽道引流的效果，提高手術(shù)安全性方面仍存有爭議。

3HC的手術(shù)治療

手術(shù)切除是肝門部膽管癌患者獲得長期生存的惟一治療方法。肝門部膽管癌手術(shù)根治程度與預(yù)后密切有關(guān)。研究顯示，膽管癌根治性切除1、3、5年生存率分別為88%、54%、24%，姑息性切除1、2、3年生存率分別為55%、27%、9%，無5年存活者[9]。因此手術(shù)要力求根治性切除，至少應(yīng)姑息性切除。術(shù)前的B超、CT、MRCP等檢查可以提供病變的基本信息，如腫瘤的部位、浸潤范圍、轉(zhuǎn)移情況等，對手術(shù)的可行性和安全性可做出初步判斷。由于肝門部膽管癌多為浸潤性及硬化性，癌細(xì)胞沿膽管黏膜下生長，影像學(xué)措施常難以精確顯示，因此必須強(qiáng)調(diào)手術(shù)探查的重要性。肝門部膽管癌的手術(shù)方式在一定程度上取決于能否探及腫瘤上方擴(kuò)張的膽管[9]。

肝門部膽管癌患者在肝炎、肝硬化、梗阻性黃疸等病理因素打擊下，肝臟功能已受到損害，肝臟儲備功能減弱；大多數(shù)BismuthⅡ、Ⅲ型患者的手術(shù)需行半肝聯(lián)合尾狀葉切除，而Bismuth Ⅳ型患者為達(dá)到根治目的，往往需行超過半肝甚至三肝葉聯(lián)合尾狀葉切除，這些因素均對剩余肝臟儲備量及剩余肝臟功能提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前多應(yīng)用Hepavision(MeVis)軟件來精確計算剩余肝臟體積，而肝臟功能的評估多采用Child分級。我國肝臟外科學(xué)界提出的“肝切除術(shù)前肝臟儲備功能評估的專家共識(2011版)”對肝切除安全限量做出了相對明確的數(shù)據(jù)參考[10]。

目前，運用3D影像重建技術(shù)，經(jīng)過計算機(jī)的自動累加及結(jié)合外科醫(yī)師的手工勾畫，可以得到精確的全肝體積、預(yù)切肝臟體積以及殘肝體積的數(shù)據(jù)[11]。與傳統(tǒng)方法比較，應(yīng)用3D數(shù)字化計算機(jī)輔助手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)，能夠在術(shù)前提供清晰的解剖結(jié)構(gòu)，如肝門及肝內(nèi)動、靜脈等系統(tǒng)的分布情況，對病灶與毗鄰血管的空間解剖關(guān)系進(jìn)行量化分析，提高了復(fù)雜性手術(shù)規(guī)劃的準(zhǔn)確率及手術(shù)安全性[12]。為了提高Bismuth Ⅲ、Ⅳ型的復(fù)雜性肝門膽管癌的有效切除率，提升患者生存質(zhì)量，延長生存期，近年來開展的新技術(shù)主要包括，利用3D影像重建技術(shù)指導(dǎo)術(shù)中的精準(zhǔn)切除，對適合的患者實施保留肝實質(zhì)的根治性腫瘤切除、聯(lián)合肝葉及血管的切除以及合理的淋巴結(jié)清掃[13]。

對于肝門部膽管癌術(shù)前可切除性評估的準(zhǔn)確性已經(jīng)有了明顯的增高。國內(nèi)倪其泓等[14]報道稱使用腹腔鏡探查可進(jìn)一步提升肝臟表面轉(zhuǎn)移與腹膜轉(zhuǎn)移的檢出率，提出腫瘤侵犯門靜脈主干如范圍較小時可施行血管切除重建術(shù)，其已不是根治性手術(shù)的絕對禁忌證。但是，這些研究的樣本量均較小，故其結(jié)論仍有待進(jìn)一步證實。臨床上的實際評估不但需要結(jié)合運用多種方法以提高可切除性評估的準(zhǔn)確率，同時還需要綜合考慮患者的年齡、全身狀況、肝功能、黃疸程度、殘肝體積，是否有肝硬化及脂肪肝等疾病，是否存在化療等造成肝損傷的因素，以及術(shù)者的手術(shù)技術(shù)和經(jīng)驗。只有這樣才能提出合理規(guī)范的手術(shù)方案，進(jìn)一步提高肝門部膽管癌的預(yù)后[14]。根治性切除對于HC患者來說是提高生存率的惟一途徑，選擇性半肝阻斷聯(lián)合肝葉切除治療肝門部膽管癌能明顯提高R0切除率，顯著改善患者預(yù)后及延長無復(fù)發(fā)生存期。其可以作為治療肝門部膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式應(yīng)用于臨床[15]。

進(jìn)展期或晚期的肝門部膽管癌，手術(shù)通常無法完整切除病灶，姑息性治療的5年生存率幾乎為零[16]。對不可切除的肝門部膽管癌，有學(xué)者[17]建議施行全肝移植，甚至施行肝移植聯(lián)合胰十二指腸切除或腹腔臟器聯(lián)合移植(器官簇移植)。近年來，越來越多的臨床資料顯示肝門部膽管癌移植術(shù)前行新輔助治療(放療和化療)可獲得較好的療效[18]。最近，美國一項包括12個移植中心的聯(lián)合研究報道了新輔助放化療后行肝移植治療不可切除的肝門部膽管癌的療效，該研究共納入287例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤直徑≤3cm、無肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤不可切除或伴發(fā)原發(fā)性硬化性膽管炎。最終214例患者成功施行肝移植術(shù)，其移植術(shù)后2、5、10年無瘤生存率分別為78%、65%、59%[19]。以上研究表明，新輔助放化療聯(lián)合肝移植治療肝門部膽管癌對降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、提高長期生存率有意義。

4其他治療進(jìn)展

4.1介入治療介入治療僅僅為一種姑息治療方案，對于已錯過最佳手術(shù)時機(jī)或無法耐受手術(shù)的患者可選擇[20]。經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流聯(lián)合內(nèi)支架植入術(shù)(PTBD+stent)具有操作簡單、肝功能改善明顯、住院時間短、住院費用少等優(yōu)點，且生存時間與手術(shù)治療相近[21]。導(dǎo)管內(nèi)射頻消融內(nèi)支架置入術(shù)能部分消融腫瘤，又置入內(nèi)支架，使膽汁內(nèi)引流，為晚期膽管癌的治療提供了新的有效途徑[22]。

4.2肝動脈灌注化療聯(lián)合內(nèi)生場熱療肝動脈灌注化療聯(lián)合內(nèi)生場熱療在治療肝門部膽管癌上具有安全、微創(chuàng)、耐受性良好的特點，有望成為一個新的輔助性治療。陳耀庭等[23]運用該方法治療肝門部膽管癌取得滿意效果。他們的具體方案為：于肝動脈灌注吉西他濱后，再行肝動脈持續(xù)灌注卡鉑及腫瘤區(qū)域內(nèi)生場熱療60 min，熱化療后連續(xù)肝動脈灌注5-FU 3天，第8天靜脈應(yīng)用吉西他濱1次。此方法有望成為不宜接受手術(shù)治療或術(shù)后復(fù)發(fā)的HC的一種新的輔助治療方法。

4.3腫瘤切除聯(lián)合放療在肝門部膽管癌的治療中，對潛在的導(dǎo)致復(fù)發(fā)的癌細(xì)胞的殺滅是延長患者生存期的關(guān)鍵，在大塊癌灶切除后對小病灶及癌細(xì)胞進(jìn)行放療以期取得更佳的治療效果，同時也使相鄰正常組織器官得以最小限度地切除并達(dá)到最大限度的治愈率，這是肝門部膽管癌手術(shù)治療所期望的。有研究觀察到術(shù)后放療可使5年生存率提高10%，對比放療組、化療組和無輔助治療組，放療組生存期明顯長于其他兩組，并得出術(shù)后放療是總體生存獲益的獨立預(yù)后因素[24]。

4.4光動力治療光動力治療是通過靜脈使用特定波長的光敏劑進(jìn)行激發(fā)，使其轉(zhuǎn)化為單態(tài)氧，直接殺滅腫瘤細(xì)胞，對膽管癌的局部控制有一定作用。研究表明，支架膽道引流結(jié)合光動力治療效果明顯優(yōu)于單純支架引流[25]。

5總結(jié)

肝門部膽管癌患者預(yù)后較差，患者腫瘤的進(jìn)展程度及手術(shù)切除程度是影響患者預(yù)后生存的主要危險因素[26]。根治性切除被認(rèn)為是對肝門部膽管癌患者最有效的治療方法，并可帶來較好的預(yù)后。但是，對于Bismuth Ⅲ、Ⅳ型的復(fù)雜性肝門部膽管癌，獲得根治性切除率仍然較低，其中R0切除、侵犯淋巴結(jié)及血管切除被認(rèn)為是3個獨立的預(yù)后因素。如果無法達(dá)到根治性切除，姑息性引流術(shù)是較好的選擇。姑息性切除術(shù)并不能提高生存率，因而不被提倡[27]。腫瘤分型、切除范圍、切緣狀況、門靜脈浸潤與否，白蛋白水平，間接膽紅素水平與患者術(shù)后生存時間相關(guān)，其中腫瘤分型、切除范圍、切緣狀況、門靜脈浸潤與否是影響患者術(shù)后生存的獨立危險因素[28]。

綜上所述，肝門部膽管癌的治療仍應(yīng)首選根治性手術(shù)切除，若常規(guī)手術(shù)無法根治性切除，可考慮行肝移植術(shù)。手術(shù)前恰當(dāng)?shù)男螺o助放化療措施，手術(shù)后針對腫瘤復(fù)發(fā)的多項綜合治療，對降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，提高總體生存率有益。新輔助放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案和療效評估，還有待進(jìn)一步研究。

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[收稿日期：2015-05-28][本文編輯：文心]

文章編號：1674-4136(2015)06-0390-04

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.015

通訊作者：董高宏，男，副主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肝臟腫瘤的治療及肝移植，E-mail：donggaohong@126.com