方 舟，許 強，盧才義

睡眠剝奪狀態(tài)下心率變異性變化的研究進展

方 舟*，許 強，盧才義

（解放軍總醫(yī)院心血管內科，北京 100853）

睡眠剝奪可以導致自主神經功能紊亂，而自主神經功能對維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定至關重要。心率變異性（HRV）分析是目前較為準確的預測心臟自主神經功能的無創(chuàng)性方法。近年來大量的研究著眼于采用HRV對正常睡眠以及睡眠剝奪狀態(tài)下心臟自主神經功能進行評價。急性以及慢性睡眠剝奪可以引起HRV時域分析與頻域分析指標的明顯變化，且HRV指標異常與心血管風險明顯相關。本文對以上幾個方面進行了綜述，并對未來的研究前景進行了展望。

自主神經系統(tǒng)；心率變異性；睡眠；睡眠剝奪

正常的睡眠時間及節(jié)律對維持自主神經（交感神經和副交感神經）調節(jié)功能的穩(wěn)定具有重要意義[1]。睡眠剝奪能夠導致心血管系統(tǒng)調節(jié)功能紊亂，其中心臟自主神經功能紊亂是重要的機制之一[2,3]。心率變異性（heart rate variability，HRV）的分析被認為是目前較為準確地預測心臟自主神經功能的無創(chuàng)性方法[4,5]，在心肌梗死后或心力衰竭患者中，HRV的異常與患者心血管事件的發(fā)生風險密切相關[6?8]。本文主要從HRV變化的角度綜述了各種形式的睡眠剝奪對心臟自主神經功能的影響，以及其潛在的心血管風險。

1 HRV分析方法概述

HRV分析方法主要有以下幾類。第一類是時域分析方法，其常用參數(shù)包括：（1）相鄰NN間期總體標準差（standard deviation between the NN period，SDNN）反映了總的HRV水平；（2）相鄰NN間期的均方根（root mean square values of the standard deviation，RMSSD）一般用來反映副交感神經的輸出水平；（3）相鄰NN間期差值＞50ms的百分比（percentage of differences exceeding 50ms between the NN period，pNN50）能夠敏感地反映迷走神經張力的變化。第二類是頻域分析方法，常用參數(shù)包括：（1）總功率（total power，TP）的頻段≤0.14Hz，反應總的HRV；（2）超低頻（Ultra Low Frequency，ULF）功率的頻段≤0.003Hz，反映了HRV的周期性變化；（3）極低頻（very low frequency，VLF）功率頻段在0.003～0.04Hz之間，主要受迷走神經以及腎素?血管緊張素系統(tǒng)的支配；（4）低頻（low frequency，LF）功率頻段在0.04～0.15Hz之間，受交感神經以及副交感神經共同調節(jié)；（5）高頻（high frequency，HF）功率頻段在0.15～0.4Hz，反映了副交感神經的輸出水平。低頻和高頻成分的比值（LF/HF）代表了交感神經與副交感神經的平衡性[5,9]。近年來新發(fā)展出兩類HRV處理方法：一類為非線性分析方法，目前應用于HRV研究的非線性指標有近似熵、樣本熵、修正條件熵等[10]；還有一類方法為心率震蕩。后兩類分析方法在睡眠剝奪研究中尚無報道。

2 睡眠剝奪對HRV的影響

2.1 急性完全睡眠剝奪對HRV的影響

1991年Ewing等[11]發(fā)現(xiàn)24h睡眠剝奪期間，會出現(xiàn)夜間的pNN50明顯降低，提示急性睡眠剝奪期間存在副交感神經輸出水平的損害。隨后Tochikubo等[12]發(fā)現(xiàn)急性部分睡眠剝奪后，次日24h HRV的LF水平及LF/HF比值均明顯增高，提示急性部分睡眠剝奪后次日出現(xiàn)交感神經亢進。鐘旭等[13]對18例健康青年男性進行了整夜完全睡眠剝奪（36h睡眠剝奪），結果發(fā)現(xiàn)HRV的LF與LF/HF顯著增加，指標HF顯著降低，整夜完全睡眠剝奪可導致健康青年男性心血管交感神經輸出增加，副交感神經輸出明顯下降。Sgoifo等[14]對大鼠進行了48h睡眠剝奪，隨后對大鼠施加再次應激刺激，結果顯示，大鼠心率在睡眠剝奪后明顯增加，HRV的時域分析指標（SDNN、RMSDD）明顯下降，提示總HRV降低伴隨副交感神經輸出抑制；大鼠再次接受應激刺激時HRV指標顯示交感神經輸出水平過度激活；且出現(xiàn)室性早搏發(fā)生率明顯增加。以上實驗均提示，急性完全睡眠剝奪可能導致HRV降低伴隨交感神經輸出成分相對增加，副交感神經抑制，可能是誘發(fā)心律失常的潛在機制。Vaara等[15]探討了更長時間的睡眠剝奪對HRV的影響，發(fā)現(xiàn)經過60h的睡眠剝奪，受試者的HRV雖然降低，但是心臟自主神經的輸出水平趨向于副交感輸出為主，伴隨受試者的困倦感，這可能是一種保護機制。但受試者在睡眠剝奪后進行直立試驗時，仍表現(xiàn)出了LF/HF比值增高的趨勢，提示在應激下仍出現(xiàn)了交感神經輸出相對亢進。以上的結果顯示急性完全睡眠剝奪導致了HRV的減低，伴有心臟自主神經功能調節(jié)明顯受損，且在應激狀態(tài)下交感神經輸出進一步亢進，可能誘發(fā)心血管事件的發(fā)生。

不同睡眠時相的急性睡眠剝奪也對HRV的影響存在明顯的差異。Sayk等[16]對11名健康人進行了整夜的單純非快速動眼（non-rapid eye movement，NREM）睡眠剝奪，受試者次日的HRV無明顯變化，同時肌肉交感活性及血壓也未受影響，提示短期NREM睡眠剝奪可能對次日的心臟自主神經功能調節(jié)無明顯影響；而快速動眼（rapid eye movement，REM）睡眠剝奪，常見于焦慮、創(chuàng)傷后應激以及反復噩夢驚醒的人群。Nielsen等[17]通過對反復出現(xiàn)噩夢驚醒的人群與普通人群進行了比較，對以上兩類人群進行REM睡眠剝奪，會導致剝奪次日再次睡眠時REM比例的明顯增高，且伴有REM過程中HRV的LF標準值及LF/HF比值的明顯增加，反復噩夢驚醒的受試者以上表現(xiàn)更為明顯，提示急性REM睡眠剝奪會導致心臟交感神經輸出亢進，可能與焦慮癥或者創(chuàng)傷后應激（精神緊張性）障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）患者心血管事件風險增加有關。

2.2 慢性睡眠剝奪對HRV的影響

慢性睡眠剝奪的形式多樣，參與機制繁多，作用機制復雜，目前的研究結論非常不一致。慢性睡眠剝奪的一種形式是睡眠限制，即長期每天睡眠＜5h。Spiegel等[18]對11名青年男性進行6d睡眠時間＜4h的睡眠限制后，受試者在睡眠限制期間日間交感神經的輸出明顯增加，表現(xiàn)為LF/HF比值的增高；伴隨應激相關的糖耐量及內分泌激素（促甲狀腺激素、皮質醇類激素）水平的異常，提示慢性睡眠限制可以導致機體處于應激狀態(tài)。另一項研究證實，慢性睡眠不足可以造成受試者在站立情況下短時程HRV頻域分析指標向交感神經輸出增加趨勢轉變，即LF/HF明顯升高[19]。Takase等[20]分析了男性大學生在考試期間出現(xiàn)的慢性（≥4周）睡眠不足時24h的HRV，受試者全天總HRV及時域分析指數(shù)明顯下降，循環(huán)腎上腺素水平明顯增加，提示慢性睡眠不足導致交感神經輸出水平相對增加。Muenter等[21]則發(fā)現(xiàn)對健康人群進行睡眠限制，每天＜4h睡眠，持續(xù)4d，臥位測定的短時程HRV時域分析指標無明顯變化，心率降低。Sasaki等[22]對工人的慢性睡眠剝奪與HRV的變化特點進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)，長期日間加班的工人（存在慢性睡眠不足）其HRV的LF/HF比值明顯降低，提示副交感神經輸出相對增加，其與白天的困倦程度相關。以上結論表面上看相互沖突，但是，仔細分析可以發(fā)現(xiàn)，提示交感神經輸出相對增加的試驗大部分是在日間全天活動或者接受測試時進行的，而后面提示副交感神經輸出相對亢進的試驗多是來自于休息狀態(tài)下臥位或者坐位采集的。這些提示了慢性睡眠限制的試驗可以導致總HRV降低，心臟自主神經調節(jié)功能紊亂，在休息狀態(tài)下副交感輸出相對亢進，與疲勞感相關；而在應激狀態(tài)下，交感神經過度激活，增加心血管事件發(fā)生的風險。

睡眠節(jié)律的紊亂是慢性睡眠剝奪的另一種形式，主要發(fā)生在夜班及輪班工作的人群中。有研究表明[23]，初始參加夜班的工人24h總HRV的下降伴隨LF與HF標準值的下降，但是LF/HF升高，提示心臟自主神經調節(jié)輸出水平受損，以副交感神經輸出受損更為顯著，Holmes等[24]發(fā)現(xiàn)持續(xù)1周的夜班工作，日間睡眠期間的交感神經活動水平明顯增加，而總HRV及體現(xiàn)迷走神經輸出的RMSDD明顯下降。Su等[25]對夜班工人的研究表明，在進行夜班工作期間，健康男性出現(xiàn)總的HRV（SDNN）降低，LF標準值及LF/HF比值明顯升高，HF標準值下降；提示夜間工作時出現(xiàn)了交感神經輸出亢進，伴隨副交感神經輸出水平的降低。

3 HRV異常變化與心血管事件發(fā)生風險密切相關

睡眠剝奪導致機體出現(xiàn)交感神經輸出相對亢進，副交感神經相對抑制，從而導致心律失常的風險明顯增加；對大鼠接受48h睡眠剝奪后HRV的變化特點的研究提示HRV的時域分析指標（SDNN、RMSDD）明顯下降；與大鼠再次接受應激刺激時室性心律失常發(fā)生率明顯相關[14]。人群慢性睡眠剝奪的研究也證實，室性心律失常的發(fā)生率與HRV的LF、LF/HF指標升高密切相關[23]。

Sauvet等[26]發(fā)現(xiàn)健康人群進行40h的睡眠剝奪期間，HRV的LF值顯著升高，細胞間黏附分子?1及白介素?6的水平增加，伴隨皮膚血管流導率明顯下降，提示睡眠剝奪除交感神經水平亢進外還可早期伴隨血管內皮功能異常及炎性反應；Tobaldini等[27]對內科醫(yī)師的研究也證實，夜班工作受試者主要表現(xiàn)為HRV的LF指標以及LF/HF比值明顯升高，HF比值明顯下降，提示出現(xiàn)基礎交感神經輸出水平的亢進，但是在進行直立傾斜試驗時，睡眠剝奪后受試者的LF標準值以及LF/HF比值增加幅度明顯降低，HF標準值下降幅度也明顯降低，提示睡眠剝奪明顯損害了健康人群的自主神經調節(jié)能力，機體應對重力變化的能力因而受損。同時血清學檢查也證實，夜班后體內炎癥因子如干擾素?γ等水平明顯增加，這可能與睡眠剝奪導致的基礎交感神經輸出水平亢進有關。

4 展 望

HRV是進一步了解睡眠剝奪導致心血管事件的內在機制的重要手段，一方面我們可以通過新的分析方法，如非線性分析方法及室性早搏后心率震蕩等方法進一步探索睡眠剝奪相關HRV的變化規(guī)律；另一方面，也可以采取更多的統(tǒng)計分析手段，對不同頻段的能量譜或時域分析指標與心血管事件的相關性進行分析，進一步明確HRV對睡眠剝奪導致心血管事件的預測價值。針對睡眠剝奪導致的HRV進行干預的研究目前仍處于起步階段，具有廣闊的研究前景。

[1] Saper CB, Cano G, Scammell TE. Homeostatic, circadian and emotional regulation of sleep[J]. J Comp Neurol, 2005, 493(1): 92?98.

[2] Gallicchio L, Kalesan B. Sleep duration and mortality: a systematic review and meta-analysis[J]. J Sleep Res, 2009, 18(2): 148?158.

[3] Redline S, Foody J. Sleep disturbances: time to join the top 10 potentially modifiable cardiovascular risk factors[J]? Circulation, 2011, 124(19): 2049?2051.

[4] Lombardi F. Clinical implications of present physiological understanding of HRV components[J]. Card Electrophysiol Rev, 2002, 6(3): 245?249.

[5] Pumprla J, Howorka K, Groves D,. Functional assessment of heart rate variability: physiological basis and practical applications[J]. Int J Cardiol, 2002, 84(1): 1?14.

[6] Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT Jr,. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol, 1987, 59(4): 256?262.

[7] Huikuri HV, Stein PK. Heart rate variability in risk stratification of cardiac patients[J]. Prog Cardiovasc Dis, 2013, 56(2): 153?159.

[8] Ten Sande JN, Damman P, Tijssen JG,. Value of serial heart rate variability measurement for prediction of appropriate ICD discharge in patients with heart failure[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2014, 25(1): 60?65.

[9] European Society of Cardiology, North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology[J]. Eur Heart J, 1996, 17(3): 354?381

[10] Vigo DE, Dominguez J, Guinjoan SM,. Nonlinear analysis of heart rate variability within independent frequency components during the sleep-wake cycle[J]. Auton Neurosci, 2010, 154(1?2): 84?88.

[11] Ewing DJ, Neilson JM, Shapiro CM,. Twenty-four-hour heart rate variability: effects of posture, sleep, and time of day in healthy controls and comparison with bedside tests of autonomic function in diabetic patients[J]. Br Heart J, 1991, 65(5): 239?244.

[12] Tochikubo O, Ikeda A, Miyajima E,. Effects of insufficient sleep on blood pressure monitored by a new multibiomedical recorder[J]. Hypertension, 1996, 27(6): 1318?1324.

[13] Zhong X, Xiao Y, Huang R,. The effects of overnight sleep deprivation on cardiovascular autonomic modulation[J]. Chin J Intern Med, 2005, 44(8): 577?580. [鐘 旭, 肖 毅, 黃 蓉, 等. 整夜完全睡眠剝奪對心血管自主神經活動的影響[J]. 中華內科雜志, 2005, 44(8): 577?580.]

[14] Sgoifo A, Buwalda B, Roos M,. Effects of sleep deprivation on cardiac autonomic and pituitary-adrenocortical stress reactivity in rats[J]. Psychoneuroendocrinology, 2006, 31(2): 197?208.

[15] Vaara J, Kyr?l?inen H, Koivu M,. The effect of 60-h sleep deprivation on cardiovascular regulation and body temperature[J]. Eur J Appl Physiol, 2009, 105(3): 439?444.

[16] Sayk F, Teckentrup C, Becker C,. Effects of selective slow-wave sleep deprivation on nocturnal blood pressure dipping and daytime blood pressure regulation[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2010, 298(1): R191? R197.

[17] Nielsen T, Paguette T, Solomonova E,. Changes in cardiac variability after REM sleep deprivation in recurrent nightmares[J]. Sleep, 2010, 33(1): 113?122.

[18] Spiegel K, Leproult R, Van Cauter E. Impact of sleep debt on metabolic and endocrine function[J]. Lancet, 1999, 354(9188): 1435?1439.

[19] Kageyama T, Nishikido N, Kobayashi T,. Long commuting time, extensive overtime, and sympathodominant state assessed in terms of short-term heart rate variability among male white-collar workers in the Tokyo megalopolis[J]. Ind Health, 1998, 36(3): 209?217.

[20] Takase B, Akima T, Satomura K,. Effects of chronic sleep deprivation on autonomic activity by examining heart rate variability, plasma catecholamine, and intracellular magnesium levels[J]. Biomed Pharmacother, 2004, 58(Suppl 1): S35?S39.

[21] Muenter NK, Watenpaugh DE, Wasmund WL,. Effect of sleep restriction on orthostatic cardiovascular control in humans[J]. J Appl Physiol(1985), 2000, 88(3): 966?972.

[22] Sasaki T, Iwasaki K, Oka T,. Effect of working hours on cardiovascular-autonomic nervous functions in engineers in an electronics manufacturing company[J]. Ind Health, 1999, 37(1): 55?61.

[23] Van Amelsvoort LG, Schouten EG, Maan AC,. Changes in frequency of premature complexes and heart rate variability related to shift work[J]. Occup Environ Med, 2001, 58(10): 678?681.

[24] Holmes AL, Burgess HJ, McCulloch K,. Daytime cardiac autonomic activity during one week of continuous night shift[J]. J Hum Ergol (Tokyo), 2001, 30(1?2): 223?228.

[25] Su TC, Lin LY, Baker D,. Elevated blood pressure, decreased heart rate variability and incomplete blood pressure recovery after a 12-hour night shift work[J]. J Occup Health, 2008, 50(5): 380?386.

[26] Sauvet F, Leftheriotis G, Gomez-Merino D,. Effect of acute sleep deprivation on vascular function in healthy subjects[J]. J Appl Physiol (1985), 2010, 108(1): 68?75.

[27] Tobaldini E, Cogliati C, Fiorelli EM,. One night on-call: sleep deprivation affects cardiac autonomic control and inflammation in physicians[J]. Eur J Intern Med, 2013, 24(7): 664?670.

（編輯: 劉子琪）

Research progress on sleep deprivation-induced heart rate variability changes

FANG Zhou*, XU Qiang, LU Cai-Yi

(Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Sleep deprivation leads to disturbance of the autonomic nervous system, which plays an important role in maintaining the stability of the cardiovascular system. Heart rate variability (HRV) analysis is a non-invasive and reliable tool in evaluating the activities of cardiovascular autonomic nervous system. In recent years, many studies focused on the evaluation of cardiac autonomic modulation in conditions of normal sleep and sleep deprivation by means of HRV analysis. Both acute and chronic sleep deprivations were proved to evoke dramatic and complex changes in HRV time-domain and frequency-domain indices. The changes of HRV were closely related to risks of cardiac events. The present article reviewed the studies on the fields mentioned above and brought forward an agenda for future research.

autonomic nervous system; heart rate variability; sleep; sleep deprivation

R541.7

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.05.091

2015?03?17;

2015?04?01

方 舟, E-mail: 469977816@qq.com