章紫晨，蘇 杭，馬曉靜，周 健

?

2型糖尿病家系一級(jí)親屬脂肪細(xì)胞因子變化特點(diǎn)及影響因素的研究進(jìn)展

章紫晨，蘇 杭，馬曉靜*，周 健

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海市代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200233）

脂肪細(xì)胞因子是脂肪組織產(chǎn)生的一系列具有生物活性的細(xì)胞因子，參與體內(nèi)能量代謝、免疫、內(nèi)分泌等生理活動(dòng)，在代謝平衡的調(diào)控過程中起到重要作用。2型糖尿病家系一級(jí)親屬作為糖尿病的高危人群，常伴有脂肪細(xì)胞因子分泌異常，本文就其體內(nèi)脂肪細(xì)胞因子變化特點(diǎn)及影響因素的研究進(jìn)展作一綜述。

脂肪細(xì)胞因子；糖尿病，2型；一級(jí)親；肥胖癥

代謝紊亂是代謝性疾病的共同特征，就2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）而言，胰島素敏感性降低是疾病發(fā)生的必要條件。脂肪組織作為內(nèi)分泌器官之一，可分泌多種細(xì)胞因子，包括脂聯(lián)素（adiponectin）、網(wǎng)膜素（omentin）、內(nèi)脂素（visfatin）、腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素?6（interleukin-6，IL-6）以及視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）等，廣泛參與體內(nèi)能量代謝、免疫、內(nèi)分泌等生理活動(dòng)，對(duì)代謝平衡的調(diào)控起到重要作用。脂肪細(xì)胞因子分泌異常會(huì)影響機(jī)體胰島素敏感性，增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[1]。T2DM家系的一級(jí)親屬作為糖尿病高危人群，常伴有脂肪細(xì)胞因子分泌異常，可能與遺傳、肥胖等因素有關(guān)[2?4]。因此，脂肪細(xì)胞因子作為糖尿病早期預(yù)警的生物學(xué)標(biāo)志物已成為目前研究的熱點(diǎn)之一，本文就T2DM家系一級(jí)親屬體內(nèi)脂肪細(xì)胞因子變化特點(diǎn)及影響因素的研究進(jìn)展作一綜述。

1 T2DM家系一級(jí)親屬脂肪細(xì)胞因子水平的變化

T2DM家系一級(jí)親屬易出現(xiàn)胰島β細(xì)胞功能損害和胰島素敏感性下降，所以常被用于T2DM自然病程和發(fā)病機(jī)制的研究。一級(jí)親屬體內(nèi)往往存在多種脂肪細(xì)胞因子分泌異常，對(duì)T2DM的發(fā)生和發(fā)展具有預(yù)測(cè)作用。一些脂肪細(xì)胞因子如脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、內(nèi)脂素等均可增加胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，改善糖脂代謝，在一級(jí)親屬體內(nèi)常表現(xiàn)為水平降低；而另一些脂肪細(xì)胞因子如RBP4、IL-6及TNF-α等可以引發(fā)機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮功能異常，導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能損害，則通常表現(xiàn)為水平升高。

1.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、降糖及增加胰島素敏感性等作用[5,6]。脂聯(lián)素可能通過活化磷酸腺苷激活的蛋白激酶，抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生，增加肝臟、肌肉脂肪酸氧化，從而改善胰島素敏感性[7]。既往研究表明，不僅是糖尿病親屬，甚至其非糖尿病的一級(jí)親屬，體內(nèi)脂聯(lián)素水平也明顯下降[8?12]。Lihn等[10]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM家系糖耐量正常的一級(jí)親屬體內(nèi)脂肪組織的脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)水平比無T2DM家族史的糖耐量正常者降低45%（＜0.01）。Bose等[11]將285例18～22歲非糖尿病者分成無T2DM家族史者81例、父母一方有T2DM家族史者157例、父母雙方均有T2DM家族史者47例，研究發(fā)現(xiàn)有T2DM家族史者體內(nèi)脂聯(lián)素水平[一方家族史（9.5±1.3）μg/mL、雙方家族史（8.7±1.0）μg/mL]低于無家族史的對(duì)照組[（11.0±1.2）μg/mL，＜0.01]。回歸分析顯示脂聯(lián)素水平與穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）及T2DM家族史均呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)（＜0.01）。Liu等[12]對(duì)29例T2DM家系的非肥胖一級(jí)親屬，以及年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比、血糖、血脂匹配的對(duì)照組（20例無T2DM家族史者）進(jìn)行5年前瞻性隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一級(jí)親屬的基線脂聯(lián)素水平低于對(duì)照組[（9.92±5.07）（13.26±7.30）mg/L，＜0.05]；隨訪5年后，一級(jí)親屬和對(duì)照組體內(nèi)脂聯(lián)素水平為（7.51±3.72）mg/L和（8.53±4.41）mg/L，較基線分別下降24.3%和35.7%（＜0.01）。上述研究結(jié)果提示，T2DM家系一級(jí)親屬常出現(xiàn)脂聯(lián)素水平降低，這可能在糖尿病的發(fā)生過程中扮演重要的角色。

值得關(guān)注的是，血清脂聯(lián)素水平降低不僅出現(xiàn)在有T2DM家族史的成年人中，在青少年和兒童中也同樣存在。一項(xiàng)對(duì)131例韓國(guó)8～15歲青少年和兒童的研究[13]發(fā)現(xiàn)，無論是否伴有肥胖，血清脂聯(lián)素水平在有T2DM家族史的青少年和兒童中均明顯降低（＜0.05），同時(shí)也發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與T2DM家族史呈明顯負(fù)相關(guān)（β＝?4.855，＝0.003）。

1.2 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素具有兩個(gè)功能，一是內(nèi)臟脂肪的旁分泌/自分泌的功能，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化和脂質(zhì)的儲(chǔ)存；二是通過結(jié)合并激活胰島素受體，發(fā)揮類胰島素作用，可以調(diào)節(jié)外周組織的胰島素敏感性[6]。Akbarzadeh等[14]對(duì)90例T2DM家系糖耐量正常的一級(jí)親屬和與其年齡、性別相匹配的89例無T2DM家族史的糖耐量正常者的研究發(fā)現(xiàn)，一級(jí)親屬內(nèi)脂素水平低于對(duì)照組[（1.71±0.93）（2.69±2.02）ng/mL，＜0.01]，回歸分析證實(shí)內(nèi)脂素水平與T2DM家族史呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)（＜0.01），提示T2DM家系一級(jí)親屬體內(nèi)內(nèi)脂素水平的降低可能是其胰島β細(xì)胞功能紊亂的重要因素之一。

1.3 網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素可顯著增強(qiáng)胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)作用，亦有抗炎和舒張血管作用[15]。Akbarzadeh等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM家系一級(jí)親屬體內(nèi)網(wǎng)膜素水平低于對(duì)照組[6.18（4.06～11.52）10.50（4.30～20.60）ng/mL，＝0.004]，回歸分析見到網(wǎng)膜素水平與T2DM家族史呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)（＝0.004）。

1.4 視黃醇結(jié)合蛋白4

RBP4是近年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)脂肪細(xì)胞因子，有研究認(rèn)為其通過干擾肌肉及脂肪組織內(nèi)胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而導(dǎo)致胰島素抵抗，并且增加肝糖產(chǎn)生[16]。Bose等[17]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM家系一級(jí)親屬體內(nèi)RBP4水平[父母一方家族史（12.71±2.3）μg/mL、父母雙方家族史（13.25±2.0）μg/mL]高于無家族史的對(duì)照組（11.4±1.8μg/mL，＜0.001），且回歸分析見到RBP4水平與T2DM家族史呈獨(dú)立正相關(guān)（＜0.01），提示有T2DM家族史者在糖代謝異常發(fā)生前，可能已存在RBP4分泌異常。

1.5 TNF-α與IL-6

作為經(jīng)典的炎癥因子，兩者均可干擾胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[7]。既往研究表明T2DM患者的血清IL-6和TNF-α等炎癥因子水平較非糖尿病者升高[18]。Pal等[19,20]研究發(fā)現(xiàn)T2DM家系的健康一級(jí)親屬體內(nèi)IL-6與TNF-α等炎癥因子水平較無家族史的對(duì)照組明顯升高（＜0.001），提示慢性低度炎癥可能也是T2DM發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。

2 T2DM家系一級(jí)親屬脂肪細(xì)胞因子的影響因素

2.1 脂肪細(xì)胞因子與遺傳因素

T2DM家系非糖尿病一級(jí)親屬可通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄過程，導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌異常及代謝障礙。既往有研究顯示TNF-α基因第308位的位點(diǎn)多態(tài)性可能與糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，該位點(diǎn)G/A變異可激活TNF-α轉(zhuǎn)錄[21]。Perez-Luque等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α?308G/A基因型的表達(dá)與T2DM家族史呈獨(dú)立正相關(guān)[比值比（odds ratio，OR）＝5.80，＜0.0003]，提示在有T2DM家族史人群中TNF-α?308G/A基因型的高表達(dá)增加了T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外Zamora-Ginez等[23]在墨西哥人群中發(fā)現(xiàn)IL-6基因第598、572、174位點(diǎn)為AGC基因型的個(gè)體較少發(fā)生胰島素抵抗，而T2DM家系一級(jí)親屬中IL-6?598/?572/?174位點(diǎn)AGC基因型表達(dá)率低于正常對(duì)照組。上述研究結(jié)果提示T2DM家系的遺傳背景可影響脂肪細(xì)胞因子基因的表達(dá)，進(jìn)而增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 脂肪細(xì)胞因子與肥胖

T2DM家系一級(jí)親屬是肥胖的高危人群，肥胖也可能導(dǎo)致一級(jí)親屬體內(nèi)細(xì)胞因子水平的變化。Cederberg等[3]研究發(fā)現(xiàn)T2DM家系一級(jí)親屬更易發(fā)生肥胖（69.2%64.8%，＜0.001），且一級(jí)親屬的體脂百分比與IL-6水平呈正相關(guān)、與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)（均＜0.01）。進(jìn)一步校正腹內(nèi)脂肪含量后，上述相關(guān)性減弱或消失，提示與總體脂相比，腹內(nèi)脂肪聚集在脂肪因子水平異常變化以及代謝狀態(tài)紊亂中起到更加重要的作用。Bose等[17]研究發(fā)現(xiàn)T2DM家系一級(jí)親屬的BMI與RBP4水平呈顯著正相關(guān)（＝0.844，＜0.05）。Moreno-Navarrete等[24]對(duì)35例肥胖者（男性18例、女性17例）的研究發(fā)現(xiàn)，基線網(wǎng)膜素水平與BMI呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)（男性β＝?2.3，＝0.038；女性β＝?2.9，＝0.01），在減輕體質(zhì)量和改善胰島素抵抗后，血清網(wǎng)膜素水平升高[（44.90±9.02）（53.41±8.80）ng/mL，＜0.001]。上述研究提示肥胖是脂肪細(xì)胞因子分泌異常、低度炎癥狀態(tài)和胰島素抵抗之間的重要紐帶。

此外，運(yùn)動(dòng)亦可影響T2DM家系一級(jí)親屬體內(nèi)脂肪細(xì)胞因子的分泌。H?jbjerre等[4]納入33例糖耐量正常男性（13例T2DM家系一級(jí)親屬和20例無T2DM家族史的對(duì)照組）進(jìn)行10d的臥床試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)10d后一級(jí)親屬和對(duì)照組的胰島素抵抗程度均加重（均＜0.01），且在一級(jí)親屬體內(nèi)本已存在的脂肪組織功能紊亂更為明顯，表現(xiàn)為TNF-α水平升高（＝0.02）、脂聯(lián)素水平下降（＝0.04），而對(duì)照組脂聯(lián)素水平代償性升高（＝0.04），提示糖尿病一級(jí)親屬調(diào)節(jié)代償能力已經(jīng)減弱，故當(dāng)缺乏運(yùn)動(dòng)時(shí)，更易發(fā)生代謝障礙。

3 小 結(jié)

綜上所述，T2DM家系一級(jí)親屬常出現(xiàn)脂肪細(xì)胞因子分泌異常，并且與胰島素敏感性下降、T2DM及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。然而，未來仍需要更多的研究探索新興的脂肪細(xì)胞因子如apelin、脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白?2等在T2DM家系一級(jí)親屬中的變化趨勢(shì)。對(duì)T2DM家系一級(jí)親屬脂肪細(xì)胞因子的研究，其意義不僅在于揭示它們?cè)诖x性疾病發(fā)病中的病理生理意義，更期望能發(fā)現(xiàn)早期預(yù)警的生物標(biāo)志物，以及干預(yù)治療的新靶點(diǎn)。

[1] Piya MK, McTernan PG, Kumar S. Adipokine inflammation and insulin resistance: the role of glucose, lipids and endotoxin[J]. J Endocrinol, 2013, 216(1): T1?T15.

[2] Akbarzadeh S, Nabipour I, Assadi M,The normoglycemic first-degree relatives of patients with type 2 diabetes mellitus have low circulating omentin-1 and adiponectin levels[J]. Cytokine, 2012, 58(2): 295?299.

[3] Cederberg H, Stan?áková A, Kuusisto J,. Family history of type 2 diabetes increases the risk of both obesity and its complications: is type 2 diabetes a disease of inappropriate lipid storage[J]? J Intern Med, 2015, 277(5): 540?551.

[4] H?jbjerre L, Sonne MP, Alibegovic AC,. Impact of physical inactivity on adipose tissue low-grade inflammation in first-degree relatives of type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2011, 34(10): 2265?2272.

[5] Blüher M, Mantzoros CS. From leptin to other adipokines in health and disease: facts and expectations at the beginning of the 21st Century[J]. Metabolism, 2015, 64(1): 131?145.

[6] Khan M, Joseph F. Adipose tissue and adipokines: the association with and application of adipokines in obesity[J]. Scientifica (Cairo), 2014, 2014: 328592.

[7] Harwood HJ Jr. The adipocyte as an endocrine organ in the regulation of metabolic homeostasis[J]. Neuropharmacology, 2012, 63(1): 57?75.

[8] Trujillo ME, Scherer PE. Adiponectin—journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome[J]. J Intern Med, 2005, 257(2): 167?175.

[9] Pellmé F, Smith U, Funahashi T,. Circulating adiponectin levels are reduced in nonobese but insulin-resistant first-degree relatives of type 2 diabetic patients[J]. Diabetes, 2003, 52(5): 1182?1186.

[10] Lihn AS, ?stergard T, Nyholm B,. Adiponectin expression in adipose tissue is reduced in first-degree relatives of type 2 diabetic patients[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2003, 284(2): E443?E448.

[11] Bose KS, Gupta SK, Vyas P. Adipocytokine levels is genetically high risk for type 2 diabetes in the Indian population: a cross-sectional study[J]. Exp Diabetes Res, 2012, 2012: 386524.

[12] Liu J, Wang F, Cha Y,. Adiponectin levels in non-obese first-degree relatives of type 2 diabetes patients and non-diabetic subjects: a 5-year follow-up study[J]. J Int Med Res, 2010, 38(3): 792?802.

[13] Oh YJ, Nam HK, Rhie YJ,. Low serum adiponectin levels in Korean children with a family history of type 2 diabetes mellitus[J]. Horm Res Paediatr, 2012, 77(6): 382?387.

[14] Akbarzadeh S, Nabipour I, Jafari SM,. Serum visfatin and vaspin levels in normoglycemic first-degree relatives of Iranian patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2012, 95(1): 132?138.

[15] Raucci R, Rusolo F, Sharma A,. Functional and structural features of adipokine family[J]. Cytokine, 2013, 61(1): 1?14.

[16] Yang Q, Graham TE, Mody N,. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes[J]. Nature, 2005, 436(7049): 356?362.

[17] Bose KS, Gupta SK, Singh S. Is serum retinol binding protein-4: a predictor for diabetes in genetically high risk population[J]? J Res Med Sci, 2012, 17(11): 1015?1019.

[18] Mirza S, Hossain M, Mathews C,. Type 2-diabetes is associated with elevated levels of TNF-alpha, IL-6 and adiponectin and low levels of leptin in a population of Mexican Americans: a cross-sectional study[J]. Cytokine, 2012, 57(1): 136?142.

[19] Pal GK, Adithan C, Ananthanarayanan PH,. Effects of gender on sympathovagal imbalance, prehypertension status, and cardiovascular risks in first-degree relatives of type 2 diabetics[J]. Am J Hypertens, 2014, 27(3): 317?324.

[20] Pal GK, Adithan C, Ananthanarayanan PH,. Sympathovagal imbalance contributes to prehypertension status and cardiovascular risks attributed by insulin resistance, inflammation, dyslipidemia and oxidative stress in first degree relatives of type 2 diabetics[J]. PLoS One, 2013, 8(11): e78072.

[21] Kubaszek A, Pihlajam?ki J, Komarovski V,. Promoter polymorphisms of the TNF-alpha (G-308A) and IL-6 (C-174G) genes predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes: the Finnish Diabetes Prevention Study[J]. Diabetes, 2003, 52(7): 1872?1876.

[22] Perez-Luque E, Malacara JM, Garay-Sevilla ME,. Association of the TNF-α -308G/A polymorphism with family history of type 2 diabetes mellitus in a Mexican population[J]. Clin Biochem, 2012, 45(1?2): 12?15.

[23] Zamora-Ginez I, García-Zapién AG, Flores-Martínez SE,. Low prevalence of interleukin-6 haplotypes associated with a decreased risk of type 2 diabetes in Mexican subjects with a family history of type 2 diabetes[J]. Arch Med Res, 2013, 44(7): 529?534.

[24] Moreno-Navarrete JM, Catalán V, Ortega F,. Circulating omentin concentration increases after weight loss[J]. Nutr Metab (Lond), 2010, 7: 27.

（編輯: 李菁竹）

Research progress on adipocytokines in first-degree relatives of type 2 diabetic patients

ZHANG Zi-Chen, SU Hang, MA Xiao-Jing*, ZHOU Jian

(Department of Endocrinology and Metabolism, Shanghai Clinical Center for Diabetes, Shanghai Key Clinical Center for Metabolic Disease, Shanghai Diabetes Institute, Shanghai Key Laboratory of Diabetes Mellitus, Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China)

Adipocytokines, a series of bioactivie cytokines secreted by adipose tissue, are involved in energy homeostasis, immunity, endocrine regulation and other physiological activities, and play important roles in the regulation of metabolic balance. First-degree relatives of patients with type 2 diabetes mellitus, as higher-risk group of diabetes, are common to have abnormal adipoceviewed the characteristics and influencing factors of adipocytokines levels in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes mellitus.

adipocytokines; diabetes mellitus, type 2; first-degree relatives; obesity

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81100563).

R341; R587.1

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.05.089

2015?02?11;

2015?04?03

國(guó)家自然科學(xué)基金（81100563）

馬曉靜, E-mail: maxiaojing@sjtu.edu.cn