朱凱驛 閆超 于曉雪 王確 肖傳實(shí)

030001山西醫(yī)科大學(xué)，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(朱凱驛、閆超)、心內(nèi)科(肖傳實(shí))；100730北京大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院 衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北京醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所 國(guó)家老年學(xué)中心(于曉雪、王確)

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)產(chǎn)物，具有增強(qiáng)胰島素敏感性、抗高血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎及抗纖維化等多種作用。脂聯(lián)素在心臟損傷時(shí)促進(jìn)心肌存活、改善心臟能量代謝、減輕缺血再灌注損傷和抑制心肌重塑等作用，與心血管和代謝紊亂呈負(fù)相關(guān)。

1 脂聯(lián)素及其受體的結(jié)構(gòu)和信號(hào)傳導(dǎo)

1.1 脂聯(lián)素來(lái)源及結(jié)構(gòu)

脂聯(lián)素，也稱為30kDa的脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白、AdipoQ、apM1或rGBP28，是由白色脂肪組織和棕色脂肪組織產(chǎn)生和分泌的脂肪因子[1]。脂聯(lián)素先后被Scherer、Arita等發(fā)現(xiàn)和命名，并建立可測(cè)定人的血漿中脂聯(lián)素濃度的方法[1]。健康人血漿脂聯(lián)素含量為2～20 mg/L，約占人類總血漿蛋白量的0.01%。脂聯(lián)素在血漿中以不同的形式存在，如低分子量形式(三聚體，～90 kDa)、中等分子量形式(六聚體，～180 kDa)和高分子形式(含有12～18個(gè)單體的多聚體，360～540 kDa)等，其中多聚體復(fù)合物在脂聯(lián)素的多種生物學(xué)作用中其主要作用[1]。全長(zhǎng)型脂聯(lián)素包括四個(gè)區(qū)域：分泌信號(hào)序列、可變區(qū)、N-末端膠原結(jié)構(gòu)域及C-末端膠原結(jié)構(gòu)域；脂聯(lián)素可以直接以C端球狀結(jié)構(gòu)域形式存在，謂之球狀脂聯(lián)素，是脂聯(lián)素實(shí)現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)的主要區(qū)域[2]。

1.2 脂聯(lián)素受體及結(jié)構(gòu)

脂聯(lián)素主要是通過(guò)結(jié)合其特異性受體發(fā)揮其生物學(xué)作用。脂聯(lián)素的受體主要包括脂聯(lián)素受體1型(adiponectin receptor 1，AdipoR1)、脂聯(lián)素受體2型(adiponectin receptor 2，AdipoR2)和T-鈣粘蛋白，每個(gè)受體分別由它們編碼基因命名。其中AdipoR1和AdipoR2在結(jié)構(gòu)上彼此相關(guān)，在蛋白質(zhì)水平上具有67%的同源性；AdipoR1主要在肌肉組織(包括心臟)和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)最豐富， AdipoR1對(duì)球狀脂聯(lián)素有高度親和性，而對(duì)全長(zhǎng)型脂聯(lián)素親和性較低；AdipoR2主要表達(dá)于肝臟，對(duì)球狀脂聯(lián)素和全長(zhǎng)型脂聯(lián)素均為中度親和性；T-鈣粘蛋白是一種新發(fā)現(xiàn)的脂聯(lián)素受體，主要表達(dá)于心臟、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等部位[2]。

1.3 脂聯(lián)素相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

缺乏AdipoR1或AdipoR2基因的老鼠在顯示脂聯(lián)素作用方面存在缺陷。AdipoR1和AdipoR2含有鋅結(jié)合催化位點(diǎn)，脂聯(lián)素與AdipoR1和AdipoR2的鋅結(jié)合基序結(jié)合激活包括骨骼肌、肝臟、心臟和胰腺等組織在內(nèi)的許多靶組織的一系列下游信號(hào)[1，3]。如球狀和全長(zhǎng)脂聯(lián)素通過(guò)激活A(yù)dipoR1和AdipoR2，增加單磷酸腺苷活化蛋白激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)磷酸化，并增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α配體活性，發(fā)揮調(diào)節(jié)糖異生、抗炎、脂肪酸氧化和心血管保護(hù)等多種生物學(xué)作用[1，2]。

T-鈣粘蛋白主要在心血管系統(tǒng)中表達(dá)，重要作用是它結(jié)合高分子量脂聯(lián)素，介導(dǎo)脂聯(lián)素的心臟保護(hù)作用，是介導(dǎo)脂聯(lián)素對(duì)器官保護(hù)作用的必需受體。但由于其沒(méi)有細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)所需的細(xì)胞內(nèi)或跨膜結(jié)構(gòu)域，因此其分子機(jī)制尚未闡明[4]。近期，Obatad等[4]研究表明脂聯(lián)素可通過(guò)與T-鈣粘蛋白結(jié)合進(jìn)入內(nèi)涵體途徑，并通過(guò)T-鈣黏附素介導(dǎo)的外泌體調(diào)節(jié)發(fā)揮器官保護(hù)作用。

2 脂聯(lián)素對(duì)心血管疾病的影響

2.1 脂聯(lián)素與動(dòng)脈粥樣硬化

脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起保護(hù)作用。Okamoto和Mori等[5-6]先后證明在野生型小鼠正常主動(dòng)脈的內(nèi)皮表面可檢測(cè)到脂聯(lián)素；而在小鼠內(nèi)皮屏障受損時(shí)，脂聯(lián)素在血管壁中積聚，證明脂聯(lián)素參與動(dòng)脈粥樣硬化。而在容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的載脂蛋白E(apolipoprotein，ApoE)敲除小鼠中，腺病毒介導(dǎo)的脂聯(lián)素過(guò)表達(dá)可降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；與ApoE-單敲除小鼠相比，ApoE/脂聯(lián)素雙敲除小鼠有更嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化病變，故脂聯(lián)素可減輕動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[1，2]。

一氧化氮(NO)、活性氧(reactive oxygen species， ROS)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF)和氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein， OxLDL)等在血管內(nèi)皮功能障礙、泡沫細(xì)胞形成和斑塊發(fā)展中起重要作用[1]。研究表明，脂聯(lián)素可通過(guò)PI3K依賴性途徑增加NO的產(chǎn)生，防止NO降低所導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[7]；脂聯(lián)素抑制單核細(xì)胞向TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞粘附[4]；脂聯(lián)素通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)ROS、過(guò)氧亞硝酸鹽和谷胱甘肽水平，保護(hù)OxLDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙；脂聯(lián)素可直接結(jié)合血小板衍生生長(zhǎng)因子，抑制人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[1]；Tian等[8]發(fā)現(xiàn)，用脂聯(lián)素基因過(guò)表達(dá)的人THP-1巨噬細(xì)胞，減少人單核細(xì)胞趨化蛋白-1和TNF-α的產(chǎn)生，最終減少脂質(zhì)積累。故脂聯(lián)素通過(guò)抗炎作用、刺激NO產(chǎn)生、抑制ROS等多種途徑，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

2.2 脂聯(lián)素與高血壓

體內(nèi)血清脂聯(lián)素水平與高血壓密切相關(guān)。在兒童期，脂聯(lián)素的血清水平與高血壓呈負(fù)相關(guān)；而低血清脂聯(lián)素水平與男性和絕經(jīng)后婦女新發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另外，脂聯(lián)素水平與妊娠高血壓綜合征有關(guān)。故脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)血壓方面起重要作用。

脂聯(lián)素主要在血管周圍脂肪細(xì)胞中表達(dá)，而其受體AdipoR1和AdipoR2在血管中普遍表達(dá)。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)誘發(fā)的高血壓可導(dǎo)致血管周圍脂肪細(xì)胞和血管細(xì)胞中脂聯(lián)素和AdipoR1和AdipoR2顯著降低[9]，Ang Ⅱ受體阻滯劑在治療高血壓3～6個(gè)月內(nèi)，患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平增加，血清脂聯(lián)素濃度與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性相關(guān)；脂聯(lián)素可能通過(guò)抑制其受體介導(dǎo)的p38信號(hào)通路，減輕高血壓血管損傷。另外，脂聯(lián)素可通過(guò)激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶和環(huán)氧化酶-2通路，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)NO生成，抑制血管收縮來(lái)調(diào)節(jié)血壓。

2.3 脂聯(lián)素與心肌肥厚

心肌肥厚是引起心血管病發(fā)生率和死亡率顯著增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[10]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清脂聯(lián)素水平與左室肥厚成負(fù)相關(guān)[11]。在高脂肪飲食喂養(yǎng)的成年C57BL/6野生型和脂聯(lián)素敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素敲除小鼠加重高脂飲食導(dǎo)致的心肌肥厚[12]；與野生型小鼠相比，脂聯(lián)素敲除小鼠心肌梗死后心臟重塑嚴(yán)重，而在野生型小鼠中應(yīng)用腺病毒介導(dǎo)的脂聯(lián)素后，心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化均減少[13]。故脂聯(lián)素對(duì)心肌肥厚有保護(hù)作用，可能主要通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶，激活心肌中單磷酸腺苷活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)，抑制心肌細(xì)胞肥大或激活巨噬細(xì)胞自噬，減輕細(xì)胞炎癥相關(guān)[14]。

2.4 脂聯(lián)素與心肌梗死和缺血/再灌注

低脂聯(lián)素濃度與心肌梗死和心肌缺血/再灌注密切相關(guān)。人體中總的血漿脂聯(lián)素濃度與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[2]；對(duì)18 225名男性受試者6年隨訪，發(fā)現(xiàn)高血漿脂聯(lián)素濃度與降低男性受試者的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；脂聯(lián)素基因Rs2241766T>G多態(tài)性與較低的血漿脂聯(lián)素水平和我國(guó)漢族人群中早發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。2017年，Ritsinger等[15]發(fā)現(xiàn)，患有急性心肌梗死、但無(wú)糖尿病史的患者中，出院時(shí)高水平的脂聯(lián)素可預(yù)測(cè)性心肌梗死后總死亡率；2018年，Ambroziak等[16]發(fā)現(xiàn)，與健康受試者和年齡大于50歲的心肌梗死患者相比，年齡小于50歲患者血漿中總的脂聯(lián)素水平明顯降低，故脂聯(lián)素基因變異和降低的脂聯(lián)素血漿水平與年輕時(shí)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

在脂聯(lián)素敲除動(dòng)物發(fā)現(xiàn)心肌缺血性損傷加重，脂聯(lián)素是一種保護(hù)心臟免受缺血/再灌注損傷的內(nèi)在蛋白質(zhì)[2]。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明外源性重組脂聯(lián)素保護(hù)心臟免受缺血/再灌注損傷。大鼠心肌缺血預(yù)處理模型及心肌梗死模型，缺血預(yù)處理減少梗死面積，上調(diào)脂聯(lián)素在mRNA和蛋白水平的心肌表達(dá)，增加血漿脂聯(lián)素濃度。Guo等[17]通過(guò)建立體內(nèi)心肌缺血/再灌注模型和體外新生大鼠心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧模型，證明球形脂聯(lián)素可通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATPase活性，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕心肌缺血/再灌注損傷。脂聯(lián)素還通過(guò)抑制誘導(dǎo)型NO合酶，抑制ROS和氧化/硝化應(yīng)激來(lái)保護(hù)心臟免受缺血/再灌注損傷[2]。盡管傳統(tǒng)上外源性脂聯(lián)素被視為具有心臟保護(hù)作用的脂肪細(xì)胞特異性內(nèi)分泌分子，但大鼠和人心肌細(xì)胞可局部產(chǎn)生脂聯(lián)素參與心臟代謝和功能的調(diào)節(jié)。

3 脂聯(lián)素及其受體的臨床應(yīng)用

脂聯(lián)素與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心肌肥厚、心肌梗死及缺血/再灌注損傷等密切相關(guān)，多項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)重組外源性脂聯(lián)素在預(yù)防或治療心血管類疾病的效果。然而，外源性重組脂聯(lián)素的臨床應(yīng)用受到多種原因的限制，如脂聯(lián)素的復(fù)雜的四元結(jié)構(gòu)、高血清濃度、快速周轉(zhuǎn)、高生產(chǎn)成本等[2]。近期發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑AdipoRon可結(jié)合并激活A(yù)dipoR1和AdipoR2，改善胰島素抵抗和2型糖尿病，延長(zhǎng)DB/db小鼠的壽命。通過(guò)在野生型、脂聯(lián)素敲除和心肌細(xì)胞特異性單磷酸腺苷活化蛋白激酶陰性小鼠中建立缺血/再灌注損傷模型，缺血前口服AdipoRon治療，可通過(guò)抗心肌細(xì)胞凋亡、降低缺血后氧化應(yīng)激等作用，有效地減輕缺血后心臟損傷，增加自噬體清除率，減少糖尿病患者心肌梗死面積，故AdipoRon是一種新型的糖尿病心肌缺血/再灌注損傷的治療方法。

4 展望

脂聯(lián)素不僅可評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病患者的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后，而且可有效預(yù)防或治療心血管疾病。但是，脂聯(lián)素對(duì)心血管疾病的影響和有關(guān)機(jī)制尚未明確，外源性重組脂聯(lián)素的實(shí)際臨床應(yīng)用受到多種因素的限制，模擬脂聯(lián)素的藥物仍開(kāi)發(fā)中，口服活性脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑AdipoRon有希望成為治療糖尿病心肌缺血/再灌注損傷的有效方法。

利益沖突：無(wú)