葉曉芬，蔡映云，呂遷洲

哮喘不合理用藥的常見表現(xiàn)及其處理

葉曉芬1，蔡映云2*，呂遷洲1

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032）

在藥物治療的整個(gè)過程、各個(gè)環(huán)節(jié)中都可能出現(xiàn)不合理用藥。哮喘不合理用藥主要表現(xiàn)在藥物治療的總體安排不當(dāng)、藥物治療方案的設(shè)計(jì)不當(dāng)和藥物治療方案的執(zhí)行不當(dāng)3個(gè)環(huán)節(jié)。用藥是否合理應(yīng)根據(jù)是否符合疾病、患者及藥物三方面的特點(diǎn)來判斷。我們首先要發(fā)現(xiàn)不合理用藥，然后對(duì)其進(jìn)行積極處理，包括調(diào)整藥物治療的方向和目標(biāo)、調(diào)整藥物治療的方案及其執(zhí)行。當(dāng)然，合理和不合理用藥是相對(duì)的，我們?cè)谔幚碇胁荒芙^對(duì)化，應(yīng)評(píng)估得失、權(quán)衡利弊、趨利避害，做出適當(dāng)?shù)臎Q策。

哮喘；不合理用藥；表現(xiàn)；處理

1985年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將合理用藥定義為“患者所用藥物適合其臨床需要，所用劑量及療程符合患者個(gè)體情況，所耗經(jīng)費(fèi)對(duì)患者和社會(huì)均屬最低”[1]。原衛(wèi)生部和國家中醫(yī)藥管理局于2002年1月將合理用藥的原則概括為“安全、有效、經(jīng)濟(jì)”。合理使用平喘藥物，可使＞90%的哮喘患者病情獲得控制。而不合理用藥，不僅哮喘病情可能無法控制，甚至加重，還會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，引起藥源性疾病[2]。但合理或不合理用藥也是相對(duì)而言的。本文闡述哮喘治療中不合理用藥的常見表現(xiàn)及其處理。

1 哮喘不合理用藥的表現(xiàn)

在藥物治療的整個(gè)過程中各個(gè)環(huán)節(jié)都可能出現(xiàn)不合理用藥，如制定方案、執(zhí)行方案及方案修改等環(huán)節(jié)。不合理用藥不僅表現(xiàn)在方案的具體細(xì)節(jié)上，也表現(xiàn)在總體的安排中。哮喘藥物治療的首選給藥途徑為吸入治療[3]，氣霧劑在哮喘藥物治療中的地位非常重要，故氣霧劑的不合理使用構(gòu)成了哮喘不合理用藥的主要部分。

1.1 藥物治療總體安排不當(dāng)

1.1.1 疾病治療的順序和主次不當(dāng) 哮喘患者也可能存在多個(gè)病癥，如合并高血壓病、糖尿病、冠心病或前列腺增生癥等。哮喘急性發(fā)作可并發(fā)呼吸衰竭、肺部感染、氣胸等。當(dāng)然伴發(fā)癥又可連鎖發(fā)生并發(fā)癥。臨床總是錯(cuò)綜復(fù)雜的，若沒有根據(jù)這些病癥的輕重緩急做出先后主次的安排，就是不合理的。如因肺炎誘發(fā)哮喘急性發(fā)作，首先需要積極抗感染治療肺炎，同時(shí)進(jìn)行平喘治療。其次，病癥與病癥之間是有機(jī)聯(lián)系的，若將每個(gè)病癥孤立起來處置也是不合理的。如1例哮喘、胃食管反流癥和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）的患者，開始并沒有處理OSAS，按指南規(guī)范治療哮喘，發(fā)作并無減少，也無減輕；接著又給予質(zhì)子泵抑制劑和胃動(dòng)力藥治療胃食管反流癥，哮喘發(fā)病仍無明顯好轉(zhuǎn)；最后夜間經(jīng)面罩用無創(chuàng)呼吸機(jī)給予持續(xù)氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）治療OSAS，隨著OSAS好轉(zhuǎn)，不但胃食管反流癥狀減輕，哮喘發(fā)作也明顯減少。

1.1.2 藥物治療的方向和目標(biāo)不當(dāng) 藥物治療的方向包括病因治療、病理治療、對(duì)癥治療、誘因治療、支持治療、并發(fā)癥治療、伴發(fā)癥治療、康復(fù)治療、預(yù)防發(fā)作等。哮喘的基本病理是慢性氣道炎癥，即使沒有發(fā)作也要抗炎治療，如長期規(guī)律吸入皮質(zhì)類固醇（inhaled corticosteroid，ICS）或聯(lián)合長效腎上腺素能藥物。若僅僅給予支氣管擴(kuò)張劑（對(duì)癥治療）則不恰當(dāng)。當(dāng)然，在哮喘急性發(fā)作期，緩解支氣管痙攣的對(duì)癥治療則是當(dāng)務(wù)之急，若沒有對(duì)癥治療，僅僅給予吸入激素抗炎癥，遠(yuǎn)水救不了近火，也不合理。哮喘的病因包括內(nèi)因和外因，最常見的外因是過敏原。因此，針對(duì)明確的過敏原采取避免接觸或脫敏療法是合理的。

1.2 藥物治療方案的設(shè)計(jì)不當(dāng)

藥物治療方案的設(shè)計(jì)包括藥物的選擇和聯(lián)合、劑型、劑量、給藥途徑、間隔時(shí)間、療程等的制定。若選擇并非最有效或選用無效、耐藥、易成癮、不良反應(yīng)大的藥物，或藥物聯(lián)合不當(dāng)，劑型和給藥途徑不當(dāng)，劑量不當(dāng)，使用方法和給藥間隔不當(dāng)，療程不當(dāng)?shù)榷紝儆谒幬镏委煹姆桨覆划?dāng)。如哮喘長期預(yù)防用藥首選吸入激素，若選擇口服激素則屬于藥物劑型、給藥途徑不當(dāng)。哮喘重度慢性持續(xù)期，若每天僅吸入低劑量ICS，屬于劑量不當(dāng)。沙丁胺醇、異丙托溴銨等短效速效藥物需要3～4次/d給藥，若1次/d給藥則屬給藥間隔時(shí)間不當(dāng)。

1.3 藥物治療方案的執(zhí)行不當(dāng)

盡管設(shè)計(jì)了十分合理的治療方案，在執(zhí)行環(huán)節(jié)還可能發(fā)生各種不合理的表現(xiàn)，從而影響療效或引起不良反應(yīng)。藥物治療方案的執(zhí)行不當(dāng)可表現(xiàn)在藥物使用和保管不當(dāng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)不當(dāng)兩方面。

1.3.1 藥物使用和保管不當(dāng) 包括給藥先后順序不當(dāng)、給藥速度不當(dāng)、用法不當(dāng)、藥物儲(chǔ)存不當(dāng)、患者依從性不當(dāng)?shù)?。如患者將干粉吸入劑放置在浴室等潮濕環(huán)境，易使干粉受潮不易吸出，屬于藥物儲(chǔ)存不當(dāng)。哮喘患者不會(huì)使用吸入劑或者不愿用藥、不規(guī)律用藥則屬于依從性不當(dāng)。

1.3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)不當(dāng) 藥學(xué)監(jiān)護(hù)是指在藥物治療的全過程中通過觀察癥狀體征和相關(guān)的輔助檢查結(jié)果監(jiān)測療效、不良反應(yīng)和用藥的依從性。如不進(jìn)行必要的監(jiān)護(hù)，或監(jiān)護(hù)過度，或監(jiān)護(hù)指標(biāo)不當(dāng)都應(yīng)視為藥學(xué)監(jiān)護(hù)不當(dāng)。如醫(yī)師或藥師未確認(rèn)患者用藥方法是否正確即屬于藥學(xué)監(jiān)護(hù)不當(dāng)。對(duì)于監(jiān)護(hù)的結(jié)果不重視、不處理也是監(jiān)護(hù)不當(dāng)?shù)谋憩F(xiàn)。如哮喘急性發(fā)作合并肺部感染患者，肝功能檢測顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，醫(yī)師未予重視，繼續(xù)給予阿奇霉素治療，屬于監(jiān)護(hù)不當(dāng)，可能出現(xiàn)藥物性肝損傷。如對(duì)于監(jiān)護(hù)的結(jié)果，未能做到正確的評(píng)估，也可造成不合理用藥。如老年男性哮喘患者合并前列腺肥大，哮喘急性發(fā)作期射流霧化吸入異丙托溴銨（ipratropium bromide）溶液，出現(xiàn)排尿困難、尿潴留，而醫(yī)師發(fā)現(xiàn)尿少便給予呋塞米利尿，屬于不合理用藥。

2 哮喘不合理用藥的判斷

用藥是否合理應(yīng)該怎樣去判斷呢？總體來說可以從“是否符合病情的特點(diǎn)、是否符合患者的特點(diǎn)、是否符合藥物的特點(diǎn)”三方面進(jìn)行判斷[4]。只要不符合上述三方面中的任何一點(diǎn)，即為不合理用藥。

2.1 不合病情的特點(diǎn)

不符合病因和誘因、發(fā)病機(jī)制、病理解剖、病理生理、診斷、分型分期分級(jí)、癥狀、伴發(fā)癥、并發(fā)癥等都屬于不符合病情特點(diǎn)用藥。根據(jù)全球哮喘倡議（GINA）[3]和我國《支氣管哮喘防治指南》[5]，哮喘藥物治療應(yīng)長期規(guī)律使用控制藥物，按需使用緩解藥物，并根據(jù)分期和分級(jí)采用階梯治療原則。若不根據(jù)哮喘的病情特點(diǎn)和指南的原則用藥，則為不合理用藥。如哮喘重度急性發(fā)作出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭并發(fā)癥，若不糾正呼吸衰竭，則為不符合并發(fā)癥用藥。

2.2 不合患者的特點(diǎn)

指不符合具體患者的生理病理特點(diǎn)，如年齡、性別、妊娠、哺乳、職業(yè)、過敏史和其他不良反應(yīng)史、人文背景等。如給3歲患兒使用壓力型定量吸入氣霧劑（metered dose inhaler，MDI），因年齡太小不會(huì)使用，屬于不合年齡用藥[6]。又如妊娠患者不用吸入激素，而口服對(duì)胎兒影響較大的復(fù)方甲氧那明（methoxyphenamine）膠囊，屬于不符合妊娠用藥。如職業(yè)性哮喘的治療首先是脫離工作崗位，停止與過敏原的接觸；若患者僅僅藥物治療，沒有脫離誘因，也屬于不合理用藥。

2.3 不合藥物的特點(diǎn)

不符合藥物的適應(yīng)證、禁忌證、藥效學(xué)、藥代學(xué)、藥劑學(xué)、不良反應(yīng)、相互作用、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、使用方法和注意事項(xiàng)等都屬于不合藥物的特點(diǎn)。如哮喘非急性發(fā)作期可以口服白三烯受體拮抗劑預(yù)防發(fā)作，但哮喘急性發(fā)作則沒有指征使用該藥，若使用則屬于不符合適應(yīng)證。無指征用藥為不合理用藥，而有禁忌證的用藥也是不合理的。如對(duì)于有幽門梗阻或?qū)Π⑼衅芳捌溲苌镞^敏的患者選用抗膽堿藥物（如異丙托溴銨氣霧劑），即不合理用藥。臨床上有時(shí)將茶堿控釋片磨碎給藥，結(jié)果使控釋片的特殊結(jié)構(gòu)被破壞，藥物迅速釋放出來，不能達(dá)到控釋的目的，則屬于不符合藥劑學(xué)的特點(diǎn)用藥[7]。

3 哮喘不合理用藥的處理

首先要發(fā)現(xiàn)不合理用藥，然后積極處理不合理用藥；當(dāng)然，在處理中要把握合理和不合理用藥的相對(duì)性，不能絕對(duì)化。

3.1 調(diào)整藥物治療的方向和目標(biāo)

首先，調(diào)整藥物治療的方向和目標(biāo)。如對(duì)于沒有長期預(yù)防用藥、僅作對(duì)癥治療、導(dǎo)致哮喘反復(fù)發(fā)作的患者，應(yīng)調(diào)整治療方向，給予吸入激素等長期預(yù)防用藥，以控制氣道炎癥，預(yù)防哮喘發(fā)作；若為誘因?qū)е碌南刂撇患眩瑧?yīng)調(diào)整治療方向，處理誘因，采取滅螨措施，控制哮喘；又如哮喘重度急性發(fā)作合并肺部感染、酸堿失衡、血電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥，必須調(diào)整治療方案，針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行抗感染、糾正酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂。

3.2 調(diào)整藥物治療的方案

對(duì)于具體治療方案的調(diào)整也是處理不合理用藥的重要措施，如停藥、換藥或增藥，或改變劑量、劑型和給藥途徑，或調(diào)整給藥方法和療程等。哮喘重度急性發(fā)作僅僅給予吸入激素，為給藥途徑不當(dāng)，需改吸入給藥為全身給藥。因?yàn)橄委熃导?jí)太快，導(dǎo)致哮喘復(fù)發(fā)，需調(diào)整藥物治療的療程，即哮喘完全控制至少達(dá)3個(gè)月才能考慮降級(jí)治療[8]。

3.3 調(diào)整藥物治療方案的執(zhí)行

一旦發(fā)現(xiàn)執(zhí)行方案存在不當(dāng)，積極地調(diào)整執(zhí)行方案也是處理不合理用藥的關(guān)鍵之一?；颊咭蚴褂梦胙b置方法不對(duì)導(dǎo)致哮喘不能控制，藥師給予用藥指導(dǎo)，讓其掌握正確的吸入方法，哮喘也相應(yīng)得到控制。哮喘急性發(fā)作期，使用氨茶堿1g/d，但未監(jiān)測茶堿血藥濃度，屬于藥學(xué)監(jiān)護(hù)不當(dāng)。應(yīng)立即測血藥濃度，一旦發(fā)現(xiàn)茶堿濃度過高，應(yīng)及時(shí)停藥，以免發(fā)生藥物不良反應(yīng)，加劇病情。當(dāng)然，若患者僅僅口服茶堿緩釋片（0.2g/d），一般不必監(jiān)測血藥濃度，這種劑量一般不會(huì)引起茶堿中毒。不分青紅皂白一概給予茶堿血藥濃度監(jiān)測，屬于藥學(xué)監(jiān)護(hù)過度。

3.4 處理不合理用藥不能絕對(duì)化

合理用藥的目標(biāo)（安全、有效、經(jīng)濟(jì)）及要求（符合病情、患者和藥學(xué)特點(diǎn)）不一定都能完全達(dá)到，需要辯證地看待合理和不合理用藥，不能絕對(duì)化。

首先，安全、有效、經(jīng)濟(jì)是相對(duì)的，這3項(xiàng)難以完全滿足。如哮喘伴心律失常患者吸入低劑量ICS，未能完全控制，需要升級(jí)治療。升級(jí)方案可選擇低劑量ICS聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑（long-acting β2agonist，LABA），或單獨(dú)中高劑量ICS。ICS/LABA具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，較加倍劑量吸入ICS的療效好[8]。但對(duì)于該患者，吸入ICS/LABA較吸入ICS出現(xiàn)心律失常不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)大，其安全性不如單用吸入ICS。我們需要根據(jù)患者的用藥反應(yīng)來制定適合的方案。又如由于患者職業(yè)特點(diǎn)，不能接受吸入ICS的局部不良反應(yīng)[9]，選擇了一個(gè)非首選的藥物白三烯受體拮抗劑，則對(duì)于該具體患者是比較合理的。

其次，治療方案及其執(zhí)行要符合病情、患者和藥學(xué)的全部特點(diǎn)，往往不能完全實(shí)現(xiàn)。患者哮喘急性發(fā)作，給予射流霧化吸入沙丁胺醇效果不佳，遂聯(lián)合吸入異丙托溴銨，從指南來看，藥物選擇是合理的。但是該患者有青光眼病史，異丙托溴銨是抗膽堿能藥物，可能使青光眼復(fù)發(fā)或加重[10]。結(jié)合該患者的特點(diǎn)，則屬于不合理用藥。當(dāng)然，有些不合理用藥是萬不得已的。我們需要在充分評(píng)估得失、權(quán)衡利弊的前提下，以辯證的態(tài)度處理不合理用藥。如哮喘控制藥物未選擇ICS/LABA，緩解藥物未選擇沙丁胺醇?xì)忪F劑，似乎不合理，其實(shí)是因?yàn)榛颊甙橛泄谛牟。坏貌贿x用其他替代藥物。

第三，合理用藥的結(jié)果不是絕對(duì)的。總體來說，相對(duì)于不合理用藥，合理用藥的有效率高、不良反應(yīng)低。但就某一個(gè)具體患者、某次具體治療而言，則并非絕對(duì)。即使是無懈可擊的治療方案也可能無效，也可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，也可能出現(xiàn)患者死亡。給予哮喘患者長期吸入激素是合理的，但是若對(duì)吸入激素過敏的患者則可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，或者激素抵抗型哮喘就會(huì)出現(xiàn)激素治療無效。

第四，處理不合理用藥的前提是全面評(píng)估得失利弊。臨床過程往往錯(cuò)綜復(fù)雜，存在許多治療風(fēng)險(xiǎn)或治療矛盾。從一個(gè)角度看可能是不合理的，而從另一個(gè)角度看又是相對(duì)合理的。需要我們?cè)u(píng)估得失、權(quán)衡利弊、趨利避害、正確決策。如合并糖尿病的哮喘重度急性發(fā)作患者，需要靜脈注射糖皮質(zhì)激素。而全身用激素會(huì)引起血糖升高，是相對(duì)禁忌的；但是該病例的主要矛盾是哮喘重度急性發(fā)作。表面看來是不合理用藥，但對(duì)于具體病情和患者卻是比較合理的決策。當(dāng)然，在用全身激素的同時(shí)必須密切監(jiān)測血糖，必要時(shí)給予加強(qiáng)胰島素治療以控制血糖，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

第五，有時(shí)候不合理用藥是無奈之舉。哮喘應(yīng)當(dāng)首選吸入用藥，長期口服激素和茶堿類藥物看似是不合理的，但有時(shí)迫于患者的經(jīng)濟(jì)等原因不得不使用。又如哮喘患者經(jīng)反復(fù)指導(dǎo)仍然不能掌握吸藥方法者，我們只得給予口服途徑給藥。

第六，對(duì)存在不合理用藥的治療方案要充分警惕，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)醫(yī)患交流。讓患者知曉治療的矛盾和風(fēng)險(xiǎn)，讓他們體會(huì)醫(yī)務(wù)人員殫精竭慮制定方案的艱辛，讓他們理解醫(yī)務(wù)人員為了減少或避免不良后果所采取的措施和進(jìn)行的監(jiān)護(hù)，讓他們了解醫(yī)務(wù)人員為不良后果所準(zhǔn)備的預(yù)案。使醫(yī)患雙方成為戰(zhàn)勝疾病的戰(zhàn)友而不是對(duì)手，更不是敵人。

總之，不合理用藥是隱患，可能會(huì)降低療效、引起或加重不良反應(yīng)，也可能并不造成不良后果。如果發(fā)現(xiàn)不合理，應(yīng)當(dāng)盡可能避免。如果不能避免，則需要全面評(píng)估、權(quán)衡利弊、科學(xué)決策；并做好充分的醫(yī)患溝通，讓患者及其家屬了解臨床的復(fù)雜性，理解不得已的不合理用藥，可以讓患方從被動(dòng)接受到主動(dòng)配合治療。

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（編輯: 王雪萍）

Common manifestations of irrational medication for asthma and corresponding managements

YE Xiao-Fen1, CAI Ying-Yun2*, LYU Qian-Zhou1

(1Department of Pharmaceutics,2Department of Geriatrics, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Irrational drug therapy may appear during the whole therapeutic process and in every step. The irrational medication for asthma primarily manifests in the improper overall arrangement of medication and inappropriate design and implement of therapeutic schedule. Whether rational medication or not should be judged on the basis of the characteristics of the disease, the patient and the drug itself. We need to do our best to find out the irrational drug therapy, and then manage it actively by adjusting the direction and goal of medication, and/or adjusting the schedule and implement of medication. What’s more, we should be aware of the relativity of rational and irrational drug therapy. In the process of managing the irrationality, we must be flexible, and should assess the pros and cons, balance benefits and harms, avoid disadvantages, and then make appropriate decisions finally.

asthma; irrational drug therapy; manifestation; management

R969.3; R974+.3

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.08.133

2015?04?30;

2015?05?20

蔡映云，E-mail: cai.yingyun@zs-hospital.sh.cn