譯者：徐勝媛，宋哲，王力鋒，石瑩心，許保磊，畢齊

4 尚未充分證實(shí)的危險(xiǎn)因素或潛在的可改變的危險(xiǎn)因素

4.1 偏頭痛

已經(jīng)證明年輕女性中偏頭痛與卒中的相關(guān)性，特別是先兆偏頭痛。一項(xiàng)納入21個(gè)研究的薈萃分析（其中13項(xiàng)病例對(duì)照和

8項(xiàng)隊(duì)列研究）報(bào)道總體匯集相對(duì)危險(xiǎn)度（risk reduction，RR）為2.04[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.72～2.43]。在偏頭痛與缺血性卒中發(fā)生的相關(guān)性比較中，先兆偏頭痛[7項(xiàng)研究的總體校準(zhǔn)比值比（odds

ratio，OR）值為2.51，95%CI 1.52～4.14]比非先兆偏頭痛（6項(xiàng)研究的總體校準(zhǔn)OR值為1.29，95%CI 0.81～2.06）具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究的薈萃分析（其中6項(xiàng)病例對(duì)照和3項(xiàng)隊(duì)列研究）報(bào)道所有類型偏頭痛與缺血性卒中的總體RR為1.73（95%CI 1.31～2.29）。這項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛（RR 2.16，95%CI 1.53～3.03）比非先兆偏頭痛（RR 1.23，95%CI 0.90～1.69；先兆偏頭疼數(shù)據(jù)回歸，P=0.02）的卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。此外，這個(gè)顯著升高風(fēng)險(xiǎn)僅在女性患者中（RR 2.08，95%CI 1.13～3.84），男性則無(wú)顯著差別（RR 1.37，95%CI 0.89～2.11）。年齡＜45歲的患者，尤其是女性（RR 3.65，95%CI 2.21～6.04）、吸煙（RR 9.03，95%CI 4.22～19.34）以及口服避孕藥（RR 7.02，95%CI 1.51～32.68）進(jìn)一步增加了卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這2個(gè)薈萃分析都與之前的研究相一致?？诜茉兴幰酝獾钠渌茉蟹绞剑赡芙档突加衅^痛女性的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但避孕方式的改變必須在保證總體健康的前提下進(jìn)行。

女性健康研究將年齡大于等于45歲且無(wú)心血管疾病的女性一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)納入研究，進(jìn)一步明確卒中與女性偏頭痛之間的關(guān)聯(lián)。平均隨訪11.9年，調(diào)整多變量后分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)作頻率高的偏頭痛（大于每周一次）與缺血性卒中的相關(guān)性增加，而發(fā)作頻率低的并無(wú)這一現(xiàn)象[危險(xiǎn)比（harzard ratio，HR）2.77，95%CI 1.03～7.46]。當(dāng)把先兆偏頭痛狀態(tài)考慮在內(nèi)，只有在先兆偏頭痛組發(fā)作頻率與卒中關(guān)聯(lián)性顯著增加（HR 4.25，95%CI 1.36～13.29）。由此分析，頻繁的先兆偏頭痛發(fā)作增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。然而，謹(jǐn)慎地解讀這些結(jié)果還是必要的，因?yàn)檫@些亞組分析的樣本量很小。在女性健康研究中進(jìn)行的一項(xiàng)單獨(dú)分析，發(fā)現(xiàn)無(wú)惡心/嘔吐癥狀的先兆偏頭痛（HR 3.27，95%CI 1.93～5.51）與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)性比有惡心嘔吐癥狀的（HR 0.91，95%CI 0.43～1.93）更明顯?？偟膩?lái)說(shuō)，女性健康研究發(fā)現(xiàn)，高發(fā)作頻率的先兆偏頭痛患者增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而這一特征在無(wú)惡心嘔吐癥狀的非典型偏頭痛患者群體更加突出。

女性健康研究還研究了偏頭痛和腦出血之間的關(guān)聯(lián)性。雖然與無(wú)偏頭痛病史群體相比曾有偏頭痛病史的患者并未增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.98，95%CI 0.56～1.71），但是頻繁發(fā)作的女性先兆偏頭痛增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)（HR 2.25，95%CI 1.11～4.54），經(jīng)年齡校正后明顯增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)（HR 2.78，95%CI 1.09～7.07）和致命事件發(fā)生（HR 3.56，95%CI 1.23～10.31）。根據(jù)這項(xiàng)研究結(jié)果推算，平均每年每1000例女性先兆偏頭痛患者就會(huì)有4例出現(xiàn)腦出血。頻繁發(fā)作的非先兆偏頭痛女性患者，并不增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。先兆偏頭痛女性患者增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，而非先兆偏頭痛并不增加，這類似于我們發(fā)現(xiàn)的偏頭痛與增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

冰島-雷克雅未克的一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究研究了中年時(shí)期偏頭痛與老年梗死樣損害之間的關(guān)系。經(jīng)過(guò)多變量調(diào)整，有先兆的中年偏頭痛具有更高的老年梗死樣損害風(fēng)險(xiǎn)（OR 1.4，95%CI 1.1～1.8）。這一現(xiàn)象在先兆偏頭痛女性患者（OR 1.9，95%CI 1.4～2.6）小腦損害的關(guān)系中尤其顯著，而在男性患者（OR 1.0，95%CI 0.6～1.8）中無(wú)明顯關(guān)系。無(wú)先兆偏頭痛及無(wú)偏頭痛病史者無(wú)風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，與女性健康研究中發(fā)現(xiàn)的先兆偏頭痛女性缺血性卒中的危險(xiǎn)因素相似，在這項(xiàng)冰島人群研究中，根據(jù)頭磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）所見(jiàn)，先兆偏頭痛女性具有更高的老年缺血性卒中損害風(fēng)險(xiǎn)；然而，這一關(guān)系并未存在于男性、無(wú)先兆偏頭痛患者及無(wú)偏頭痛史者?？偠灾?，這項(xiàng)冰島研究與此前的研究結(jié)果一致，包括一項(xiàng)流行病學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分析研究—偏頭痛腦部異常的磁共振成像研究（MRI-Cerebral Abnormalities in Migraine，MRI-CAMERA），該研究發(fā)現(xiàn)基于MRI檢查，有先兆偏頭痛者后循環(huán)亞臨床腦梗死患病率更高（OR 13.7，95%CI 1.7～112），而女性偏頭痛患者為腦白質(zhì)損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 2.1，95%CI 1.0～4.1）。目前偏頭痛與腦損害之間關(guān)系的機(jī)制尚不清楚。在一項(xiàng)基于磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)Willis環(huán)的解剖變異與無(wú)先兆偏頭痛（OR 2.4，95%CI 1.5～3.9）及有先兆偏頭痛（OR 3.2，95%CI 1.6～4.1）均有顯著關(guān)系。單側(cè)后循環(huán)變異基底動(dòng)脈發(fā)育不全只與先兆偏頭痛顯著相關(guān)（OR 9.2，95%CI 2.3～37.2）。然而，Willis環(huán)變異與MRI所示缺血性損害（OR 1.5，95%CI 0.68～1.94）或幕下腔隙性病變（OR 1.58，95%CI 0.48～5.24）之間無(wú)明顯相關(guān)。偏頭痛患者這些血管解剖變異與缺血性卒中之間的關(guān)系還不明確。

偏頭痛曾被認(rèn)為是一種腦血管相關(guān)的疾病，而最近的試驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明它可能是由于多種致病因素之間復(fù)雜的相互作用所致。這些因素可能包括皮質(zhì)興奮性失衡、皮質(zhì)傳播抑制、腦膜炎癥以及三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活。但是導(dǎo)致偏頭痛患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的因素仍不明了。臨床流行病學(xué)研究已經(jīng)提出了一些機(jī)制。在一項(xiàng)選?。?5歲患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與無(wú)偏頭痛組比較，高凝狀態(tài)在偏頭痛患者中更常見(jiàn)（38.6% vs 16.4%，P＜0.01）。多變量分析顯示無(wú)先兆偏頭痛患者診斷高凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)增加2.88倍，但是在＜50歲的腦梗死組只有先兆偏頭痛與高凝狀態(tài)獨(dú)立相關(guān)（OR 6.81，95%CI 1.01～45.79）。青年女性卒中預(yù)防研究報(bào)告指出，那些可能患有偏頭痛以及有視覺(jué)先兆者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加50%（OR 1.5，95%CI 1.1～2.0）。女性健康研究隊(duì)列中對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化缺失/插入多態(tài)性偏頭痛以及腦血管?。òㄈ毖宰渲校┲g的相互關(guān)系進(jìn)行了研究。有先兆偏頭痛患者中僅有攜帶DD（RR 2.10，95%CI 1.22～3.59）和DI（RR 2.31，95%CI 1.52～3.51）基因患者腦血管病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，這一結(jié)果表明DD/DI基因可能在這些復(fù)雜聯(lián)系中起作用，至少是它的一個(gè)標(biāo)志。但由于樣本量較少，更進(jìn)一步的研究是必要的。

可能關(guān)于偏頭痛和卒中之間潛在聯(lián)系機(jī)制最重點(diǎn)研究的是偏頭痛和卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）之間的關(guān)系。最初的研究發(fā)現(xiàn)PFO在罹患隱源性卒中和偏頭痛的青年患者中更常見(jiàn)，特別是那些有先兆偏頭痛患者。推測(cè)PFO與偏頭痛之間可能的關(guān)系包括：流經(jīng)PFO的微栓子導(dǎo)致腦缺血因此引發(fā)偏頭痛。應(yīng)用STARFlex技術(shù)干預(yù)偏頭痛試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，PFO封堵對(duì)于終止偏頭痛無(wú)益（首要結(jié)論3/74 vs 3/73，P=0.51）。關(guān)于這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果有很多爭(zhēng)議，而這一試驗(yàn)并未設(shè)計(jì)用于評(píng)估先兆偏頭痛患者卒中的一級(jí)預(yù)防。另外，目前一項(xiàng)以大規(guī)模老年人群為基礎(chǔ)、基于醫(yī)院病例-對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛與PFO之間缺乏聯(lián)系。近期的一項(xiàng)薈萃分析對(duì)于PFO是否在偏頭痛中起作用產(chǎn)生了懷疑。

根據(jù)偏頭痛患者卒中的一級(jí)預(yù)防，阿司匹林降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)（RR 0.76，95%CI 0.63～0.93），但在女性健康研究中并不能減少其他臨床動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成終點(diǎn)事件。亞組分析顯示阿司匹林對(duì)缺血性卒中的保護(hù)性作用對(duì)偏頭痛及無(wú)偏頭痛女性作用相同。但是有先兆偏頭痛女性患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是有吸煙史或高血壓史的女性患者。由于樣本量小這一亞組風(fēng)險(xiǎn)增高的臨床意義并不明確。

偏頭痛：總結(jié)及差距

偏頭痛，特別是有先兆偏頭痛，與小于55歲的女性卒中相關(guān)，但是這兩者之間的聯(lián)系機(jī)制尚不清楚，男性偏頭痛與卒中風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯關(guān)系。隨機(jī)試驗(yàn)關(guān)于偏頭痛預(yù)防降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)尚不足。偏頭痛患者M(jìn)RI所示深部白質(zhì)損害以及其他梗死樣損害的意義尚不清楚。目前對(duì)于偏頭痛尚無(wú)已證實(shí)的一級(jí)預(yù)防措施。因?yàn)槿狈刂屏己玫脑囼?yàn)顯示獲益，PFO封堵作為治療偏頭痛以及一級(jí)或二級(jí)預(yù)防卒中的作用仍有爭(zhēng)議。

偏頭痛：建議

（1）強(qiáng)烈建議有先兆頭痛女性患者戒煙（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

（2）活動(dòng)性先兆偏頭痛女性患者可以考慮更換口服避孕藥，尤其是那些包含雌激素的藥物（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

（3）減少偏頭痛發(fā)作頻率的治療對(duì)于減少卒中風(fēng)險(xiǎn)可能是合理的（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

（4）PFO封堵未顯示可以預(yù)防偏頭痛患者發(fā)生卒中的作用（Ⅲ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

4.2 代謝綜合征

國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目首次將代謝綜合征定義為具有以下條件≥3項(xiàng)：（1）腹型肥胖-男性腰圍>102 cm，女性腰圍>88 cm；（2）甘油三酯≥150 mg/dl；（3）男性高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）＜40 mg/dl，女性HDL＜50 mg/dl；（4）血壓≥130/85 mmHg；（5）空腹血糖≥110 mg/dl。2004年公布了改良的空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)。隨后國(guó)際糖尿病組織改良定義包括：男性腰圍>88 cm，女性腰圍>80 cm，同時(shí)具有另一項(xiàng)國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目中的2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。2009年提出了一項(xiàng)統(tǒng)一的定義，除了腰圍其他條件均使用相同的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)閷?duì)于腰圍與CVD的關(guān)系還需要進(jìn)一步的證據(jù)。在這期間，定義工作組建議根據(jù)國(guó)家或地區(qū)降低腰圍標(biāo)準(zhǔn)。因此由于世界不同地區(qū)腰圍與腦血管病和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不同，國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目、國(guó)際糖尿病組織（International Diabetes Foundation，IDF）以及統(tǒng)一定義都制訂了根據(jù)民族/種族/地理改良的腰圍標(biāo)準(zhǔn)。肥胖以及久坐的生活習(xí)慣，另外還有其他遺傳或獲得性因素，似乎相互作用導(dǎo)致了代謝綜合征。綜合征的篩選不需要常規(guī)的物理或血液檢測(cè)。

單獨(dú)討論肥胖，它是代謝綜合征的一項(xiàng)重要成分，與主要的健康風(fēng)險(xiǎn)（例如糖尿病、高血壓以及血脂異常）、較差的健康狀態(tài)、最終降低預(yù)期壽命相關(guān)。代謝綜合征的外周性肥胖特征與胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、糖尿病以及其他代謝和心血管紊亂相關(guān)。外周性肥胖通過(guò)促進(jìn)密集的脂類分解、釋放脂肪酸進(jìn)入內(nèi)臟循環(huán)導(dǎo)致胰島素抵抗。瘦素、纖溶酶原激活物抑制劑-1、腫瘤壞死因子-a以及其他炎癥因子，另外還有脂肪細(xì)胞產(chǎn)生、釋放脂聯(lián)素減少，都參與了這一病理生理過(guò)程。

代謝綜合征在美國(guó)非常常見(jiàn)。使用代謝綜合征的統(tǒng)一定義分析來(lái)源于國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（2003～2006）的數(shù)據(jù)，3461例大于20歲的參與者，男性腰圍均≥102 cm，女性腰圍均≥88 cm，經(jīng)年齡調(diào)整后全部人群代謝綜合征患病率為34.3%，男性為36.1%，女性為32.4%。使用IDF民族或種族特定腰圍標(biāo)準(zhǔn)，年齡調(diào)整后所有參與人群的患病率為38.5%，男性為41.9%，女性為35.0%?；疾÷孰S年齡增長(zhǎng)，60～69歲亞組患病率最高。黑人男性比白人或密歇根美國(guó)男性患病率低，白人女性比黑人或密歇根美國(guó)女性患病率低。主要是由于強(qiáng)制性使用IDF更低的腰圍標(biāo)準(zhǔn)，IDF定義導(dǎo)致對(duì)全組人口患病率有過(guò)高的評(píng)估，特別是密歇根美國(guó)男性。

高胰島素血癥或胰島素抵抗是代謝綜合征的一個(gè)重要標(biāo)志，然而，關(guān)于葡萄糖不耐受和卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系的結(jié)果相互矛盾。來(lái)自于21個(gè)不同國(guó)家的共18 990例男性和女性經(jīng)篩選進(jìn)入評(píng)估雷米普利和羅格列酮減少糖尿病發(fā)病率的試驗(yàn)，其中8000例受試者血糖正常，8247例空腹血糖受損或糖耐量受損，2563例診斷為新發(fā)2型糖尿病。640例空腹血糖增加18 mg/dl或口服糖耐量試驗(yàn)2 h血糖增加45 mg/dl的受試者與心血管事件相關(guān)，包括卒中和死亡（HR 1.17，95%CI 1.13～1.22）。代謝綜合征其他各項(xiàng)成分與卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，包括升高血壓，在本指南其他章節(jié)進(jìn)行回顧討論。

代謝綜合征是腦血管病和血管性死亡的預(yù)測(cè)因素，但是，這一危險(xiǎn)因素似乎并未大于綜合征各項(xiàng)成分的總和。同樣缺乏代謝綜合征和卒中的更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。這一關(guān)系的缺乏可能是由于樣本量小或是卒中事件少。在全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的10 357例對(duì)象中，自我報(bào)告卒中病史者（43.5%）較無(wú)卒中或心肌梗死病史者（22.8%，P≤0.001）代謝綜合征發(fā)病率更高。無(wú)論種族裔群及性別，代謝綜合征與卒中病史獨(dú)立相關(guān)（OR 2.16，95%CI 0.48～3.16）。代謝綜合征和卒中的關(guān)系在其他人群中得到證實(shí)，包括那些包含更多老年受試對(duì)象的人群，同時(shí)代謝綜合征的發(fā)病率在有非出血性卒中病史患者中顯著增高，但在韓國(guó)自發(fā)性腦出血患者中亦顯著增高。在以往的試驗(yàn)中，缺血性卒中與代謝綜合征的關(guān)系調(diào)整后RR值范圍為2.10～2.47，已報(bào)告的HR高達(dá)5.15。這一預(yù)測(cè)能力似乎并未受到所使用的代謝綜合征定義的影響，在性別、年齡或族裔群體上也未顯示明顯變化。然而，在通過(guò)強(qiáng)化降低膽固醇水平預(yù)防卒中試驗(yàn)中，642例患有代謝綜合征以及卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）病史的患者其卒中風(fēng)險(xiǎn)并未增加。雖然很多試驗(yàn)采用1種以上的代謝綜合征定義來(lái)評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是統(tǒng)一定義對(duì)于建立聯(lián)系可能更優(yōu)越。

目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明治療對(duì)于代謝綜合征患者的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的影響。預(yù)防應(yīng)用他汀類藥物的理由：評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀干預(yù)（justification for the use of statins in prevention，JUPITER）研究，選取了17 802例低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平＜130 mg/dl且超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-Reactive Protein，hs-CRP）水平≥2.0 mg/L的健康男性女性，隨機(jī)接受20 mg Qd瑞舒伐他汀或安慰劑，主要隨訪心血管事件發(fā)生率，事件包括心肌梗死、卒中、動(dòng)脈重建術(shù)、不穩(wěn)定心絞痛導(dǎo)致的入院或死亡。其中，主要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率減少0.56（95%CI 0.46～0.69），心肌梗死減少0.46（95%CI 0.30～0.70），卒中減少0.52（95%CI 0.34～0.79）。對(duì)于伴或不伴有代謝綜合征的患者，心血管事件發(fā)生率有類似的減少。

治療新目標(biāo)（Treating to New Targets，TNT）研究入選了10 001例有明顯臨床表現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，通過(guò)高強(qiáng)度他汀或相對(duì)低強(qiáng)度他汀進(jìn)行治療，使LDL-C水平下降到100 mg/dl以下，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于低強(qiáng)度他汀，高強(qiáng)度他汀使患者的卒中和心血管事件發(fā)生率多下降了20%至25%。所有患者中有5584例代謝綜合征患者，他們也被隨機(jī)給予高或低劑量他汀治療，與預(yù)期一致，高劑量他汀獲得了更大的LDL-C下降（治療3個(gè)月，高低劑量組分別下降到73 mg/dl和99 mg/dl）。無(wú)論如何分組，代謝綜合征患者的心血管事件發(fā)生率（11.3%）均高于無(wú)代謝綜合征的患者（8.0%，HR 1.44，95%CI 1.26～1.64，P＜0.0001）。平均隨訪4.9年，低劑量組和高劑量組他汀患者心血管事件發(fā)生率分別為13%和9.5%（HR 0.71，95%CI 0.61～0.84 P＜0.0001），心血管事件發(fā)生率減少26%（HR 0.74，95%CI 0.59～0.93，P=0.011）。

代謝綜合征：總結(jié)與不足

代謝綜合征是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)給予適當(dāng)治療。根據(jù)過(guò)往治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者卒中特定風(fēng)險(xiǎn)似乎更高但仍不確定，同樣治療的作用也不確定。

代謝綜合征：治療建議

推薦控制患者代謝綜合征的各個(gè)成分，包括生活方式干預(yù)（例如，體育鍛煉、減重，合理膳食）以及藥物干預(yù)（例如：降壓、降脂、控糖及抗血小板治療）在本指南的其他章節(jié)（請(qǐng)參閱相關(guān)部分）。

（摘譯自：http：//stroke.ahajournals.org/content/early/2014/10/28/STR.0000000000000046）

（未完待續(xù)）