陶珍，曹秉振

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指腦內(nèi)微小血管（包括腦小動脈、微動脈、毛細血管及小靜脈等）病變所致的以微小出血為主要特征的腦實質(zhì)亞臨床表現(xiàn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，CMBs是血管性認知功能障礙（vascular cognitiveimpairment，VCI）的獨立危險因素之一[1]。CMBs的數(shù)目增多與認知功能下降明顯相關，在VCI形成過程中扮演著重要角色，因此，兩者之間的相關性成為目前的研究熱點之一。

1 腦微出血相關危險因素

CMBs的發(fā)生原因尚不明確。許多研究[2-7]提示高齡、高血壓、腦白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死、腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）、既往應用抗凝藥等可能與CMBs相關。目前較為肯定的觀點認為，高血壓、CAA是CMBs的常見危險因素，它們在老年人群中發(fā)病率高，并且對認知障礙及癡呆形成產(chǎn)生重要的影響[8-9]。存在于深部大腦區(qū)域比如基底節(jié)區(qū)域的CMBs可能反映高血壓性血管病變，而位于腦葉的CMBs可能與血管淀粉樣變性有關[10]。Igase M等[11]研究發(fā)現(xiàn)性別、體重指數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、胰島素抵抗等與CMBs的存在無明顯相關性。Orken DN等[12]認為，微出血組患者中合并糖尿病比例并不高于非微出血組。但亦有研究顯示，糖尿病是CMBs的顯著危險因素[13]。因此，糖尿病是否為CMBs的危險因素仍存在爭議。

2 腦微出血病理基礎

CMBs屬于腦小血管病[14]，多發(fā)生于小血管分布豐富區(qū)域，其好發(fā)部位依次為皮質(zhì)-皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及丘腦、腦干、小腦。CMBs可同時出現(xiàn)在腦內(nèi)的多個部位，其數(shù)目越多，說明受累小血管越多、血管病變越嚴重，越易導致病變周圍腦組織血液循環(huán)障礙、代謝紊亂、血腦屏障損傷等，最終造成相應部位腦組織的損害，出現(xiàn)認知功能障礙[15]。有研究證實，CMBs數(shù)量與VCI具有相關性，可作為臨床早期診斷VCI的生物學標志[16]。

不同部位CMBs的病理機制不同。位于腦葉、皮層-皮層下交界的CMBs被認為與CAA相關，淀粉樣物質(zhì)的沉積導致血管壁結(jié)構改變，最終造成小血管破裂引起CMBs[17]。目前研究所發(fā)現(xiàn)的淀粉樣物質(zhì)的易沉積部位（皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域血管）也間接提示CAA是引起腦葉CMBs的重要病因[18]。腦葉CMBs多發(fā)于顳葉及頂葉，呈不均勻分布，主要分布于顳葉及頂葉的后部[19]；而位于基底節(jié)、丘腦、腦干、小腦等大腦深部及幕下的CMBs則與高血壓性微血管病變有關。有研究[20]對非臥床高血壓患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，夜間高血壓和24 h內(nèi)血壓升高的水平與CMBs的出現(xiàn)有密切的聯(lián)系。這可能是由于高血壓引起腦內(nèi)微小動脈透明變性、動脈中層退行性變，從而使血管壁破壞，造成彈力纖維層和平滑肌層的缺乏，導致小血管易破裂、出血。Poles等[3]和Vernooij等[10]研究發(fā)現(xiàn)大腦深部及幕下的CMBs也與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變有關。

血腦屏障（blood brain barrier，BBB）近年來也成為CMBs發(fā)病機制的研究熱點。有研究[21]認為，CMBs與BBB破壞有關。BBB在CMBs的形成中起關鍵作用[22]，BBB作為一個動態(tài)結(jié)構，是由無孔或少孔的內(nèi)皮細胞、連續(xù)的基底膜和有疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細胞、血管周足組成的斷續(xù)膜，這些細胞元素形成復雜的機制，任何干擾均可破壞BBB，導致微出血。

3 腦微出血與認知功能障礙

隨著臨床研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)CMBs與患者的認知功能障礙有關。有研究跟蹤隨訪26例磁敏感加權成像上存在CMBs的患者，其中有9例進展為癡呆，顯著高于無CMBs組，研究者認為CMBs可以預測患者認知功能下降[23]。香港Tang等[24]對328例缺血性卒中患者發(fā)病3個月后進行認知評估，180例存在非癡呆性認知功能障礙，其中143例患者于卒中后15個月再次進行評估，分析顯示無CMBs是認知功能恢復的獨立預測因素。Ayaz等[25]進行了為期4年的一項隨訪研究，該研究分為認知功能障礙組及健康對照組，結(jié)果顯示：在輕度認知功能障礙組患者中，CMBs的發(fā)生率較高且數(shù)目有增加的趨勢，在隨訪期末，CMBs發(fā)生者及數(shù)目增加者出現(xiàn)進行性認知功能損害的可能性增加。

CMBs導致認知功能障礙的病理生理機制尚不十分清楚，可能是通過直接破壞皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深部腦組織，導致其聯(lián)系纖維、神經(jīng)傳導通路受損；或可能是微出血的血管本身的病理學變化、血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)以及局部長期慢性缺血、低灌注，誘導鄰近腦組織功能紊亂，干擾神經(jīng)元的生物電活動，從而引起特定的或更為廣泛的損害而影響單個或多個認知領域[9，15，22]。

通常認為，額葉病變造成的認知損害最重，以視空間與執(zhí)行功能、定向能力、注意力等損害尤為明顯，可能與額葉皮質(zhì)、皮質(zhì)下環(huán)路受損有關[26]?；坠?jié)以及頂枕和顳葉CMBs的患者存在有嚴重注意缺陷，可能與CMBs損傷了這些部位與額葉皮質(zhì)之間的膽堿能通路而導致功能障礙有關。Van Es等[27]的研究顯示，在矯正了性別、年齡、白質(zhì)病變體積及腦梗死后，幕下的CMBs與圖片詞語測試和日常活動測試分數(shù)的下降有關。Yakushiji等[28]發(fā)現(xiàn)，存在于腦深部區(qū)域的CMBs同總體認知功能下降顯著相關，其中注意和計算功能受損最明顯。再者CMBs發(fā)生數(shù)目的多少不同，導致認知功能損害的嚴重程度也有所不同。荷蘭鹿特丹研究[2]的最新報道顯示，腦內(nèi)CMBs數(shù)量的增加與簡易智能精神狀態(tài)檢查量表評分的降低及信息加工速度和運動速度測試分數(shù)的下降有關，而皮層的CMBs更是與認知功能的受損緊密相關。Qiu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)CMBs的患者在處理速度、執(zhí)行功能方面的神經(jīng)認知功能測試評分較低，尤其是存在大腦半球深部及天幕下區(qū)域多發(fā)CMBs的患者，其評分結(jié)果降低更明顯，原因可能為皮質(zhì)下結(jié)構損害及與認知功能相聯(lián)系的纖維受損。

4 腦微出血相關性認知功能障礙的治療

目前研究已證實CMBs與VCI關系密切，但其確切的危險因素、發(fā)病機制尚在探討之中，故相關治療無特異性，臨床實踐中還是遵循腦血管病指南的基本治療原則進行干預，如控制血壓、他汀類及抗血小板藥物的應用等。有研究發(fā)現(xiàn)降壓治療及他汀類藥物的應用能有效地阻止腦小血管病的發(fā)生及發(fā)展[30-31]，但是否可以改善CMBs的影響尚無證據(jù)?？寡“寰奂委煂MBs的影響尚存爭議。有研究[32]顯示，服用阿司匹林者與未服用者相比，發(fā)現(xiàn)CMBs病灶的例數(shù)無明顯差別，且發(fā)生微出血的風險沒有增加；服藥超過5年的受試者同短期服用以及未服用者相比，其CMBs的發(fā)生率并沒有增加。但亦有報道認為使用阿司匹林會導致CMBs增加的風險[33]。因此，上述治療的有效性尚需進一步深入研究。目前常用的膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸拮抗劑及鈣離子拮抗劑等藥物在對癥治療其相關性認知功能障礙中的療效也尚未肯定，有待于進一步臨床試驗來證實。

1 任海燕, 陳旭. 腦微出血與認知功能障礙的相關性研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2014, 16:280-283.

2 Poels MM, IkramMA, van der Lugt A, et al. Incidence of cerebral microbleeds in the general population:the Rotterdam Scan Study[J]. Stroke, 2011, 42:656-661.

3 Poels MM, Vernnoij MW, Ikram MA, et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:an update of the Rotterdam scan study[J]. Stroke, 2010,41:S103-S106.

4 Jia Z, Mohammed W, Qiu Y, et al. Hypertension increases the risk of cerebral microbleed in the territory of posterior cerebral artery:a study of the association of microbleeds categorized on a basis of vascular territories and cardiovascular risk factors[J].J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23:e5-e11.

5 Thanprasertsuk S, Martinez-Ramirez S, Pontes-Neto OM, et al. Posterior white matter disease distribution as a predictor of amyloid angiopathy[J]. Neurology,2014, 83:794-800.

6 Brundel M, Kwa VI, Bouvy WH, et a1. Cerebral microbleeds are not associated with long-term cognitive outcome inpatients with transient ischemic attack or minor stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2014,37:195-202.

7 Song JT, Kima J, Kima YD, et a1. The distribution of cerebral microbleeds determines their association with arterial stiffness in noncardioembolic acute stroke patients[J]. Eur J Neurol, 2014, 21:463-469.8 Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2011, 42:2672-2713.

9 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

10 Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:the Rotterdam Scan Study[J]. Neurology, 2008, 70:1208-1214.

11 Igase M, Tabara Y, Igase K, et al. Asymptomatic cerebral microbleeds seen in healthy subjects have a strong association with asymptomatic lacunar infarction[J]. Circ J, 2009, 73:530-533.

12 Orken DN, Kenangil G, Uysal E, et al. Lack of association between cerebral microbleeds and low serum cholesterol in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. ClinNeurol Neurosurg, 2010, 112:668-671.

13 方依卡, 潘速躍. 腦微出血相關危險因素分析[J]. 南方醫(yī)科大學學報, 2010, 30:1425-1427.

14 Huijts M, Duits A, van Oostenbrugge RJ, et al.Accumulation of MRI markers of cerebral small vessel disease is associated with decreased cognitive function. A study in first-ever lacunar stroke and hypertensive patients[J]. Front Aging Neurosci, 2013,5:72.

15 CordonnierC. Brainmicrobleeds[J]. Pract Neurol,2010, 10:94-100.

16 邢立紅, 翟飛, 張敬, 等. 腦微出血灶與認知功能相關性的磁共振研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2014,16:287-290.

17 Charidimou A, Gang Q, Werring DJ. Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited:recent insights into pathophysiology and clinical spectrum[J]. J Neurol Neurosury Psychiatry, 2012, 83:124-137.

18 Attems J, Jellinger K, Thal DR, et al. Review:sporadic cerebral amyloid angiopathy[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2011, 73:75-93.

19 Mesker DJ, Poles MM, Ikram MA, et al. Lobar distribution of cerebral microbleeds:the Rotterdam Scan Study[J]. Arch Neurol, 2011, 68:656-659.

20 Staals J, vanOostenbrugge RJ, Knottnerus IL, et al.Brainmicrobleeds relate to higher ambulatory blood pressure levels in first-ever lacunar stroke patients[J].Stroke, 2009, 40:3264-3268.

21 CharidimouA, Werring DJ. Cerebral microbleeds:detection, mechanisms and clinical challenges[J].Future Neurology, 2011, 6:587-611.

22 Wardlaw JM. Blood-brain barrier and cerebral small vessel disease[J]. J Neurol Sci, 2010, 299:66-71.

23 Kirsch W, Mcauley G, Holshouser B, et al. Serial susceptibility weighted MRI measures brain iron and microbleeds in dementia[J]. J Alzheimers Dis, 2009,17:599-609.

24 Tang WK, Chen YK, Lu JY, et al. Absence of cerebral microbleeds predicts reversion of vascular 'cognitive impairment no dementia' in stroke[J]. Int J Stroke,2011, 6:498-505.

25 Ayaz M, Boikov AS, Haacke EM, et al. Imaging cerebral microbleeds using susceptibility weighted imaging:one step toward detecting vascular dementia[J]. J MagnReson Imaging, 2010, 31:142-148.

26 van Norden AG, de Laat KF, van Dijk EJ, et al.Diffusion tensor imaging and cognition in cerebral small vessel disease:the RUN DMC study[J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1822:401-407.

27 van Es AC, van der Grond J, de Craen AJ, et al.Cerebral microbleeds and cognitive functioning in the PROSPER study[J]. Neurology, 2011, 77:1446-1452.

28 Yakushiji Y, Noguchi T, Hara M, et al. Distributional impact of brain microbleeds on global cognitive function in adults without neurological disorder[J].Stroke, 2012, 43:1800-1805.

29 Qiu C, Cotch MF, Sigurdsson S, et al. Cerebral microbleeds, retinopathy, and dementia:the AGESReykjavik Study[J]. Neurology, 2010, 75:2221-2228.

30 Gorelick PB, Scutefi A, Black SE, et al. Vascular contributionsto cognitive impairment and dementia:a statement forhealthcare professionals from the american heart association/american Stroke association[J]. Stroke, 2011, 42:2672-2713.

31 Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M, et al.Hemorrhagicstroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study[J].Neurology, 2008, 70:2364-2370.

32 Kim CK, Kwon HT, Kwon HM. No significant association of aspirin use with cerebral microbleeds in the asymptomatic elderly[J]. J NeurolSci, 2012,319:56-58.

33 Ge L, Niu G, Han X, et al. Aspirin treatment increases the risk of cerebral microbleeds[J]. Can J Neurol Sci,2011, 38:863-868.

【點睛】

本文對腦微出血以及其與血管性認知功能障礙的相關性進展做了詳細闡述。