呂凌云 綜述佘萬(wàn)東 審校

·綜述·

鼓室給藥治療難治性梅尼埃病的研究進(jìn)展

呂凌云1綜述佘萬(wàn)東2審校

梅尼埃病(Ménière's disease,MD)是以反復(fù)發(fā)作的眩暈、聽(tīng)覺(jué)障礙、耳鳴和耳脹滿感為典型特征的突發(fā)性內(nèi)耳疾病，膜迷路積水為基本的病理基礎(chǔ)。膜迷路積水考慮與耳蝸微循環(huán)障礙、內(nèi)淋巴液生成及吸收平衡失調(diào)等有關(guān)。雖然目前內(nèi)耳藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果差異較大，經(jīng)鼓室局部給藥，使藥物通過(guò)圓窗膜選擇性的通透作用進(jìn)入內(nèi)耳，優(yōu)于口服或其他胃腸外給藥的效果，用藥量較少，能在內(nèi)耳局部達(dá)到較高的藥物濃度，可避免全身用藥可能引起的不良反應(yīng)。

難治性；梅尼埃?。还氖医o藥；慶大霉素；糖皮質(zhì)激素

梅尼埃病(Ménière's disease,MD)病因復(fù)雜，可能是一種多因子的遺傳疾病[1]。以膜迷路積水為基本的病理基礎(chǔ)，以反復(fù)發(fā)作的眩暈、聽(tīng)覺(jué)障礙、耳鳴和耳脹滿感為典型特征的一種內(nèi)耳疾病。MD的基本病理改變?yōu)槟っ月贩e水，但發(fā)病機(jī)理目前尚未完全明了。在諸多癥狀之中，眩暈對(duì)患者的生活影響最大，嚴(yán)重者可喪失日常的工作能力和生活能力。因此，其治療主要以控制眩暈為目的。由于MD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前治療尚無(wú)統(tǒng)一的方法，且多為經(jīng)驗(yàn)性治療。急性發(fā)作期多用脫水劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜劑或自主神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療，間歇期治療包括一般治療，心理治療，常規(guī)藥物治療：如利尿劑、血管擴(kuò)張劑、鈣離子拮抗劑、抗組胺藥、維生素類(lèi)及中成藥制劑等。但是部分患者經(jīng)這些治療仍無(wú)法有效控制眩暈。手術(shù)治療絕大多數(shù)具有破壞性，故其適應(yīng)證應(yīng)從嚴(yán)掌握，且手術(shù)費(fèi)用高、風(fēng)險(xiǎn)大，多數(shù)患者不愿接受。目前，通過(guò)鼓室給藥治療內(nèi)耳疾病正受到廣泛的關(guān)注和應(yīng)用[2,3]。筆者現(xiàn)對(duì)鼓室給藥治療難治性MD的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MD、難治性MD的定義

1.1 MD的定義

MD以膜迷路積水為基本病理基礎(chǔ)，反復(fù)發(fā)作的眩暈、聽(tīng)覺(jué)障礙、耳鳴和耳脹滿感為典型特征的突發(fā)性內(nèi)耳疾病。排除如下疾?。毫夹躁嚢l(fā)性位置性眩暈、突發(fā)性聾、前庭神經(jīng)元炎、免疫介導(dǎo)的脈管炎、藥物性前庭耳蝸損傷、自身免疫性感音神經(jīng)性聾或變態(tài)反應(yīng)性疾病、Hunt綜合征、聽(tīng)神經(jīng)瘤及各種繼發(fā)性膜迷路積水(如感染性、外傷性、耳蝸型耳硬化癥、耳梅毒、變異型Cogan綜合征等)[4]。

1.2 難治性MD的定義

經(jīng)一般治療、心理治療、藥物治療6個(gè)月以上仍不能有效控制癥狀，眩暈反復(fù)發(fā)作，伴有間歇或持續(xù)性耳鳴、耳脹滿感，同時(shí)伴有波動(dòng)性感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的，我們定之為難治性MD。

2 鼓室給藥的藥理機(jī)制

2.1 鼓室給藥治療難治性MD的藥物代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

2.1.1 注入鼓室內(nèi)的藥物經(jīng)圓窗膜進(jìn)入鼓階。圓窗膜為一半透性膜，具有滲透選擇性，如果圓窗膜發(fā)生了纖維化或骨化，其通透性將下降。影響圓窗膜滲透性的因素還包括：圓窗膜的厚度和易化劑，滲透分子的大小、電荷、濃度[5,6]。

2.1.2 藥物在內(nèi)耳內(nèi)的擴(kuò)散和清除。擴(kuò)散可分為“輻射”和“縱向”兩種。“輻射”指同回各階間的交通、各階與血管間的交通?！翱v向”指各階內(nèi)的擴(kuò)散。清除是藥物通過(guò)蝸軸和外側(cè)壁的毛細(xì)血管清除出去的能力。如果藥物在內(nèi)耳中的擴(kuò)散能力弱、清除能力強(qiáng)，則藥物會(huì)很快達(dá)到擴(kuò)散和清除的平衡狀態(tài)，外淋巴中的藥物濃度會(huì)較低；相反，如果藥物在耳蝸中的擴(kuò)散能力強(qiáng)、清除能力弱，則藥物達(dá)到擴(kuò)散和清除平衡狀態(tài)的時(shí)間較長(zhǎng)，外淋巴中的藥物濃度會(huì)較高。

2.2 鼓室局部給藥對(duì)內(nèi)耳藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響

雖然目前內(nèi)耳藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果差異較大，經(jīng)鼓室局部給藥，使藥物通過(guò)圓窗膜的選擇性通透作用進(jìn)入內(nèi)耳，在內(nèi)耳達(dá)到較高的藥物濃度[5,7,8]，相反血漿中的藥物濃度很低。感受聲音的Corti器、感受位置的前庭終器以及與免疫反應(yīng)密切相關(guān)的內(nèi)淋巴囊等均浸潤(rùn)在內(nèi)淋巴中，因此與外淋巴相比，內(nèi)淋巴中的藥物濃度更為重要。早在1999年P(guān)arnes等[9]的實(shí)驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)，鼓室局部給藥后前庭階和鼓階內(nèi)外淋巴的藥物濃度相似，而中階內(nèi)內(nèi)淋巴中的藥物濃度則遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前庭階和鼓階，并認(rèn)為藥物在這三者間可自由交通，且存在某種主動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制使藥物在內(nèi)淋巴中進(jìn)一步聚集，這更有利于藥物在內(nèi)耳中發(fā)揮作用。

3 鼓室給藥治療難治性MD的臨床研究

治療難治性MD，鼓室內(nèi)給藥途徑有較全身給藥無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)：目的性強(qiáng)，藥物－靶定位性好；可避開(kāi)血－迷路屏障，直接進(jìn)入內(nèi)耳；內(nèi)淋巴中藥物濃度較高；無(wú)全身不良反應(yīng)。給藥方法有鼓膜穿刺、鼓膜置管、咽鼓管及直接經(jīng)圓窗膜幾種[10,11]。

3.1 慶大霉素鼓室給藥治療難治性MD

鼓室注射氨基糖苷類(lèi)抗生素治療MD頑固發(fā)作的眩暈由Schuknecht1957年首先提出，并逐步應(yīng)用于臨床，其對(duì)眩暈的控制效果已得到肯定。

3.1.1 慶大霉素鼓室給藥治療難治性MD的作用機(jī)制

慶大霉素進(jìn)入鼓室后經(jīng)圓窗膜進(jìn)入外淋巴，再經(jīng)Corti淋巴到達(dá)內(nèi)耳毛細(xì)胞，通過(guò)影響其能量傳遞而達(dá)到破壞作用，它對(duì)內(nèi)耳的前庭和耳蝸都有損害作用，但對(duì)前庭毛細(xì)胞和耳蝸毛細(xì)胞的敏感程度并不相同[10,12]。Hayashida等[13]1985年報(bào)道前庭I型毛細(xì)胞和耳蝸的外毛細(xì)胞是慶大霉素的靶細(xì)胞，慶大霉素對(duì)前庭的損傷有傾向性，對(duì)耳蝸的損傷存在時(shí)間上的差異，慶大霉素可選擇性破壞壺腹嵴和橢圓囊斑的毛細(xì)胞，最終消除前庭的病理性興奮；同時(shí)可損傷前庭系統(tǒng)暗細(xì)胞的功能，減少內(nèi)淋巴分泌，使膜迷路積水減輕。由于慶大霉素對(duì)暗細(xì)胞的損害早于感覺(jué)上皮[14]，故部分患者僅有前庭功能的減退，前庭功能并不消失，眩暈控制效果較好。慶大霉素對(duì)內(nèi)耳的毒性作用有劑量依賴(lài)性，只有劑量積累到一定程度才會(huì)出現(xiàn)耳蝸的損傷。鼓室注射慶大霉素對(duì)聽(tīng)力有較明顯的損害，停止注射后隨時(shí)間的延長(zhǎng)，損害還有進(jìn)一步加重的可能，且損害的程度有個(gè)體差異。

3.1.2 慶大霉素治療難治性MD的應(yīng)用和主要并發(fā)癥

目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者大多采用鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療MD，療效顯著[15,16]，而聽(tīng)力下降是鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療MD的主要并發(fā)癥。

Blakley[10]研究發(fā)現(xiàn)：鼓室注射慶大霉素對(duì)MD眩暈治療的有效率為77%～100%，聽(tīng)力的損害率為0%～75%[10]。Toth等[17]1995年將MD患者分為2組，分別進(jìn)行鼓室內(nèi)每日大劑量持續(xù)給藥和每周1次小劑量給藥，發(fā)現(xiàn)2組眩暈的治療效果接近，但后一種方案對(duì)聽(tīng)力的損害明顯減小，提示采用低劑量給藥和延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間是一種較好的治療方案。鼓室注射慶大霉素治療時(shí)，選擇的病例患耳多無(wú)實(shí)用聽(tīng)力，故治療后即使患耳聽(tīng)力下降，患者亦能接受。且治療一般選在MD的間歇期，此時(shí)患者無(wú)眩暈發(fā)作、無(wú)聽(tīng)力下降、耳鳴較輕,便于觀察是否產(chǎn)生了前庭和耳蝸的毒性，以便及時(shí)停藥。Blakley[10]分析了各國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道的經(jīng)驗(yàn),提出以下停藥指針：①眩暈不再發(fā)作；②出現(xiàn)前庭中毒癥狀；③8kHz以上純音聽(tīng)閾比治療前下降；④已達(dá)到計(jì)劃注射總計(jì)量。

3.1.3 慶大霉素治療難治性MD的適應(yīng)證

①經(jīng)嚴(yán)格保守治療6個(gè)月以上無(wú)效、仍有眩暈反復(fù)發(fā)作的MD患者；②單側(cè)中、重度感音神經(jīng)性聾，聽(tīng)力下降＞60dB者；③有多種全身疾病，如嚴(yán)重的心、腦血管病，糠尿病等，不適合或不愿意手術(shù)者；④手術(shù)治療后仍有眩暈發(fā)作者。

3.1.4 慶大霉素治療難治性MD的禁忌癥

①雙側(cè)MD；②家族中有對(duì)氨基糖甙類(lèi)抗生素過(guò)敏者；③年齡＞70歲患者。

鼓室內(nèi)注射慶大霉素是控制MD眩暈頻繁發(fā)作的有效治療方法，其主要副作用為聽(tīng)力下降。小劑量、延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間是一種值得提倡的治療方案，應(yīng)作為患耳無(wú)實(shí)用聽(tīng)力的MD患者保守治療失敗后的首選方案。

3.2 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療難治性MD

3.2.1 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療難治性MD的作用機(jī)制

在MD的病因研究中，免疫介導(dǎo)參與了部分MD的發(fā)病機(jī)制，通過(guò)創(chuàng)建自身免疫性MD的動(dòng)物模型，主要發(fā)現(xiàn)分子量為68、58、42、28K的蛋白質(zhì)可能是致內(nèi)耳自身免疫性病理?yè)p傷的抗原成分[18]。減少過(guò)敏食物的攝入和脫敏治療可以控制MD，進(jìn)一步證實(shí)了免疫介導(dǎo)在該病發(fā)生中的作用[19]。臨床研究已證實(shí)，糖皮質(zhì)激素是治療MD、突發(fā)性聾、自身免疫性內(nèi)耳疾病等免疫介導(dǎo)的內(nèi)耳疾病的主要方法[20,21]。糖皮質(zhì)激素受體廣泛分布于內(nèi)耳，有學(xué)者全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療MD，療效顯著，但全身使用激素的副作用較大，很多學(xué)者應(yīng)用鼓室內(nèi)灌注激素的方法。經(jīng)鼓室灌注的糖皮質(zhì)激素可通過(guò)圓窗膜的滲透作用進(jìn)入內(nèi)耳，與前庭、耳蝸中的受體結(jié)合，形成激素－受體復(fù)合物，發(fā)揮免疫抑制、抗炎功能，使耳蝸的血供增加，防止局部缺血，激素－受體復(fù)合物還可調(diào)節(jié)血管紋的鈉鉀等離子交換，維持電解質(zhì)平衡和內(nèi)淋巴穩(wěn)定[22,23]。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素治療難治性MD的藥物選擇及治療效果

目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道使用的糖皮質(zhì)激素多為地塞米松[24]，也有使用甲潑尼龍、強(qiáng)的松、氫化可的松等藥物的。內(nèi)耳藥物動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與地塞米松、氫化可的松相比，甲潑尼龍?jiān)谕饬馨椭蝎@得的藥物濃度更高，藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)：鼓室局部注射甲潑尼龍后2h外淋巴中藥物濃度達(dá)到峰值，較高的濃度維持長(zhǎng)達(dá)6h，24h內(nèi)緩慢下降到零。而地塞米松、氫化可的松在外淋巴中6h后即消失[10,25]。

Barrs等[26]研究發(fā)現(xiàn)，鼓室注射地塞米松4mg/d，4周為1個(gè)療程，43%～50%的患者眩暈可以完全控制。經(jīng)常規(guī)治療6個(gè)月無(wú)效的頑固性難治性MD患者，比較鼓室注射地塞米松、注射慶大霉素和內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)的療效。結(jié)果顯示，眩暈：地塞米松組控制率為72%，慶大霉素組為75%，內(nèi)淋巴囊減壓組為52%，三組控制率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聽(tīng)力：地塞米松組聽(tīng)力改善16%，惡化38%，46%無(wú)改變；慶大霉素組13%治療后聽(tīng)力完全喪失，38%無(wú)變化；內(nèi)淋巴囊減壓組72%聽(tīng)力無(wú)改變。耳脹滿感：均無(wú)加重，減輕者地塞米松組為72%，慶大霉素組為50%，內(nèi)淋巴囊減壓組為40%。耳鳴：地塞米松組81%無(wú)變化，慶大霉素組80%無(wú)變化，內(nèi)淋巴囊減壓組42%減輕。陸玲等[27]回顧性地分析了10例難治性MD患者鼓室置管灌注甲潑尼龍的療效：7例患者眩暈完全控制，2例眩暈好轉(zhuǎn)，1例眩暈無(wú)明顯改善；2例患者純音聽(tīng)閾明顯提高，4例聽(tīng)力有所提高，4例較前無(wú)明顯變化；灌注前患者耳鳴致殘量表(tinnitus handicap inventory,THI)得分為49±7，灌注后THI得分為42± 8，比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。得出結(jié)論：鼓室置管灌注甲潑尼龍能有效控制MD患者的眩暈，改善耳鳴，提高部分患者的聽(tīng)力。

Dodson等[28]對(duì)接受了甲潑尼龍和/或地塞米松鼓室灌注的22例MD患者的資料進(jìn)行了回顧性的分析，療效判定依據(jù)眩暈的控制程度、純音聽(tīng)閾均值（pure tone average,PTA）和言語(yǔ)辨別率(speech discrimination score,SDS)，灌注后第一次隨訪(短期)和12個(gè)月后隨訪(長(zhǎng)期)各進(jìn)行一次評(píng)估。短期評(píng)估顯示：12例(55%)患者的眩暈得到了控制，4例(18%) PTA改善了10dB以上，而1例(5%)SDS至少增加了15%；長(zhǎng)期評(píng)估顯示相應(yīng)的病例數(shù)分別為4例(18%)、2例(9%)和1例(5%)，9例(41%)患者聽(tīng)力最終出現(xiàn)了下降。在一項(xiàng)2年的對(duì)照研究中，Garduno-Anaya等[29]對(duì)單側(cè)MD患者鼓室灌注地塞米松，他們發(fā)現(xiàn)82%的患者眩暈得到控制，48%的患者耳鳴改善，35%的患者聽(tīng)力提高，48%的患者耳脹感改善，治療效果均明顯優(yōu)于對(duì)照組。Boheas-Aguirre等[30]對(duì)鼓室內(nèi)注射地塞米松治療MD的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察，在129例患者中，96例經(jīng)過(guò)了2年以上的隨訪，其中87例(91%)眩暈得到控制。87例中，61例(70%) 2年后不再需要地塞米松治療，23例(26%)仍需地塞米松治療，3例(3%)最終選擇了鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療。Herraiz C等[31]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼓室途徑應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療MD患者能很好的保留聽(tīng)力，在2年的隨訪中，超過(guò)90%的患者眩暈癥狀明顯改善，超過(guò)70%的患者耳鳴得到了很好控制。以上資料均支持該法為僅有單耳聽(tīng)力的MD患者的首選[32]。

3.2.3 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療MD的優(yōu)點(diǎn)

①有效地控制眩暈、耳鳴，改善聽(tīng)力及活動(dòng)能力；②目的性強(qiáng)，藥物-靶定向性好；③可避開(kāi)血-迷路屏障，直接作用于內(nèi)耳；④內(nèi)、外淋巴中藥物濃度較高；⑤用藥量較少；⑥操作簡(jiǎn)單，創(chuàng)傷較??；⑦醫(yī)療費(fèi)用低廉，可推廣應(yīng)用；⑧能避免全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)人體其他器官的影響，無(wú)全身副作用；⑨眩暈復(fù)發(fā)者，可重復(fù)給藥。

3.2.4 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療MD的適應(yīng)證

①經(jīng)保守治療效果欠佳的難治性MD患者；②僅有單耳聽(tīng)力，不適合注射氨基苷類(lèi)抗生素治療者；③雙側(cè)MD，尤其對(duì)MD急性眩暈發(fā)作者效果顯著；④不愿接受保守性手術(shù)或破壞性手術(shù)者，或全身情況不允許手術(shù)者。

3.2.5 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療MD的禁忌癥

①罹患其他鼓室內(nèi)禁用糖皮質(zhì)激素的疾?。虎诩毙匝装Y期；③外耳道及中耳的膽脂瘤；④耳蝸病變或先天性耳蝸畸形；⑤嚴(yán)重的全身性疾病或全身衰竭狀態(tài)；⑥腫瘤患者或近期接受放療、化療的患者；⑦肝腎功能明顯異常者；⑧懷孕婦女；⑨精神病患者及其他不能配合治療者。

糖皮質(zhì)激素可較好地改善MD患者的眩暈、耳鳴癥狀，提高聽(tīng)力。但局部給藥的徑路選擇、藥物選擇、藥物劑量、給藥時(shí)間等問(wèn)題仍需要進(jìn)一步的探索和研究來(lái)解決。

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（收稿:2014-03-24）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.03.027

1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院耳鼻咽喉科（223300）

2 南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院耳鼻咽喉科

佘萬(wàn)東，主任醫(yī)師.Email:shewandong@126.com