張 蕾，趙紅如

卒中后中樞痛（central post-stroke pain，CPSP）是指出血或缺血性卒中后，出現(xiàn)與病灶有關(guān)、持續(xù)或間斷性、同時(shí)伴有感覺(jué)異常的疼痛[1]，屬于慢性痛的一種，老年人中較常見(jiàn)，是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)遞質(zhì)變化、中毒、炎癥改變等導(dǎo)致的神經(jīng)興奮性增加而引起[1]的卒中受累部分出現(xiàn)溫度覺(jué)異常及疼痛敏感[2]，CPSP的存在可能還與情緒障礙有關(guān)，如抑郁、焦慮、睡眠障礙等[3]。目前臨床上對(duì)CPSP缺乏重視，為更全面了解CPSP，本文對(duì)其流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、病理生理及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

出血性和缺血性卒中都能導(dǎo)致CPSP，但卒中和疼痛之間的時(shí)間窗差異很大，一些患者可在卒中后立刻出現(xiàn)疼痛，而一些患者在卒中后數(shù)年才有，大多數(shù)發(fā)生在卒中后的數(shù)月。一項(xiàng)前瞻性調(diào)查研究顯示，63%的卒中患者在卒中后1個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生癥狀，而18%的患者在卒中后1～6個(gè)月出現(xiàn)癥狀，其余18%的患者在6個(gè)月后發(fā)展成CPSP[4]。

卒中患者中CPSP的發(fā)生率為1%～12%[5-6]。CPSP的發(fā)展與感覺(jué)損害有關(guān)，研究報(bào)道伴感覺(jué)缺失的卒中患者CPSP發(fā)生率高達(dá)18%[6]，且CPSP的發(fā)生與受損部位有關(guān)，在延髓外側(cè)梗死和丘腦腹后外側(cè)核損傷的病例中CPSP的發(fā)生率比較高[7]。Hansson認(rèn)為在卒中后軀體感覺(jué)障礙基礎(chǔ)上18%的軀體感覺(jué)障礙可發(fā)展成CPSP[8]，低于卒中后其他形式疼痛如卒中后偏癱肩痛、關(guān)節(jié)炎、肌筋膜疾病和肌腱炎的發(fā)生率[9]。

2 病理生理機(jī)制

CPSP的臨床特征和其他的中樞或周?chē)窠?jīng)痛相似，發(fā)病機(jī)制可能存在重疊。目前能證實(shí)疼痛機(jī)制、病理?yè)p傷、臨床表現(xiàn)和治療應(yīng)答之間聯(lián)系的證據(jù)少之又少。Dejerine和Roussy將CPSP的觸發(fā)部位局限在丘腦，然而隨著影像診斷技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)中樞許多其他部位與CPSP關(guān)系密切[10]。盡管如此，約50%的CPSP病例還是定位于丘腦，其他定位包括延髓外側(cè)、內(nèi)囊、中央后回[8]、基底神經(jīng)節(jié)、腦干[10]、頂葉相關(guān)的深部白質(zhì)[11]?，F(xiàn)有的研究表明CPSP的發(fā)生可能與丘腦改變、中樞敏化、脊髓丘腦通路功能改變、去抑制理論有關(guān)。

2.1 丘腦改變 丘腦是中樞痛機(jī)制中的重要部位，丘腦痛形成的重要解剖學(xué)位置在于丘腦腹側(cè)和外側(cè)，但其精確的位置仍有爭(zhēng)議[12]。一篇病例報(bào)道了21例純感覺(jué)卒中患者，11例發(fā)生在丘腦，其中9例病變都局限于丘腦的后外側(cè)部位[13]。另一項(xiàng)關(guān)于中樞痛的冷感覺(jué)異常與丘腦核團(tuán)損害的研究顯示[14]，有丘腦腹側(cè)核損傷但未影響丘腦腹后內(nèi)側(cè)核的患者，出現(xiàn)更大的傷害性冷敏感。另外，PET研究結(jié)果顯示，休息時(shí)產(chǎn)生自發(fā)性痛的患者丘腦局部腦血流量減少，該現(xiàn)象可能是引起CPSP的原因之一[15]。神經(jīng)外科手術(shù)時(shí)，通過(guò)微電極也能記錄到中樞痛患者丘腦腹側(cè)核團(tuán)增多的爆發(fā)性活動(dòng)[16]。

2.2 中樞敏化 由解剖、神經(jīng)化學(xué)、興奮性毒性和炎癥變化所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，都會(huì)激發(fā)神經(jīng)元興奮性增高[17]。興奮性增高的神經(jīng)元會(huì)引起中樞敏化，可能導(dǎo)致慢性疼痛。許多藥物（如加巴噴丁、普瑞巴林[18]等）能通過(guò)降低神經(jīng)元的過(guò)度興奮來(lái)治療CPSP。自發(fā)性疼痛可能和丘腦或皮層神經(jīng)元的過(guò)度興奮和自發(fā)放電有關(guān)。

2.3 脊髓丘腦通路功能改變 脊髓丘腦束是傳導(dǎo)四肢和軀干痛、溫、觸、壓感覺(jué)的上行纖維束，CPSP患者痛覺(jué)和溫度覺(jué)紊亂很常見(jiàn)，脊髓丘腦束損傷是導(dǎo)致CPSP的必要條件。Andersen等[19]發(fā)現(xiàn)，有中樞痛的患者與沒(méi)有中樞痛的卒中患者比較，針刺覺(jué)過(guò)敏、溫度覺(jué)（特別是對(duì)冷刺激）過(guò)敏更為顯著，表明脊髓丘腦束的異常興奮與持續(xù)活動(dòng)可能是CPSP的潛在機(jī)制。Hong等通過(guò)彌散張量纖維束成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，伴CPSP的腦出血組脊髓丘腦束的偏側(cè)化指數(shù)低于無(wú)CPSP的腦出血組，表明CPSP患者存在一定的脊髓丘腦通路的改變[20]。因此，脊髓丘腦束功能改變與CPSP的發(fā)生密切相關(guān)。

2.4 去抑制學(xué)說(shuō) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)有易化和抑制兩種平衡，打破該平衡可能是中樞痛潛在機(jī)制之一。Head和Holmes提出，中樞痛是因?yàn)橥鈧?cè)丘腦損傷而終止了抑制通路，導(dǎo)致丘腦內(nèi)側(cè)去抑制。這一假說(shuō)被改進(jìn)后提出了熱失控理論即CPSP的燒灼痛和冷覺(jué)過(guò)敏是由于對(duì)傷害性神經(jīng)元的抑制[21]，這能解釋CPSP患者溫度覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象。另外，Bowsher通過(guò)伴中樞痛的卒中患者與無(wú)中樞痛的卒中患者的比較，發(fā)現(xiàn)中樞痛患者的冷感覺(jué)缺失更為顯著，間接證明了熱失控理論[22]。

3 診斷

CPSP的診斷主要基于臨床癥狀，疼痛分為燒灼痛、酸痛、刺痛、撕裂痛，存在自發(fā)性、持續(xù)性、多樣性的特點(diǎn)[1]。疼痛可自發(fā)，也可由不同刺激因素（如運(yùn)動(dòng)、接觸、溫度變化和壓力）誘發(fā)或加劇[23]。CPSP患者常表現(xiàn)為感覺(jué)異常，如觸誘發(fā)痛、痛覺(jué)過(guò)敏、自發(fā)性疼痛[8]。疼痛的部位可發(fā)生在卒中相關(guān)的小范圍區(qū)域如手部，大范圍區(qū)域如超過(guò)偏側(cè)身體，有時(shí)是軀干或面部[24]。疼痛部位可以根據(jù)影像學(xué)確定的病變部位及病灶大小確定，如延髓外側(cè)梗死的患者經(jīng)常發(fā)生同側(cè)面部、對(duì)側(cè)軀干和肢體、眶周疼痛；丘腦損傷患者常見(jiàn)半身疼痛。

Klit等提出了CPSP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：必要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害引起的身體某部位疼痛；病史提示疼痛在卒中時(shí)或卒中后發(fā)生；通過(guò)成像技術(shù)確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷定位與身體疼痛部位有明確關(guān)系；排除其他原因引起的疼痛。支持性診斷標(biāo)準(zhǔn)包括與運(yùn)動(dòng)、炎癥以及其他局部組織損傷無(wú)原發(fā)關(guān)聯(lián)，燒灼痛、冷痛、電擊痛、酸痛、壓痛、刺痛等，有感覺(jué)過(guò)敏或減退。

4 治療

CPSP的治療目的在于緩解而非完全終止疼痛。臨床數(shù)據(jù)表明，中樞性神經(jīng)痛的治療效果有限，且效果低于周?chē)陨窠?jīng)痛。由于不完全了解CPSP的機(jī)制，導(dǎo)致靶向治療發(fā)展舉步維艱，缺乏大樣本、設(shè)計(jì)完善的臨床試驗(yàn)，使其治療指南停留在“臨床經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)家意見(jiàn)”水平。治療藥物包括膜穩(wěn)定劑、胺類(lèi)藥物、谷氨酸受體拮抗劑、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體激動(dòng)劑和N型鈣通道阻滯劑[25]。

4.1 藥物治療 目前三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、拉莫三嗪、普瑞巴林可考慮為一線(xiàn)藥物，加巴噴丁為二線(xiàn)藥物[24]。當(dāng)一線(xiàn)藥物治療失敗，可選擇阿片類(lèi)及多種藥物聯(lián)合應(yīng)用作為治療方案。①抗驚厥藥：抗驚厥藥通過(guò)降低神經(jīng)興奮性達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，加巴噴丁和普瑞巴林的外周及中樞性神經(jīng)痛的治療機(jī)制已經(jīng)被很好地闡明，兩者都是作用于突觸前膜的電壓門(mén)控型鈣離子通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[26]。近年，一項(xiàng)關(guān)于加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，加巴噴丁起始劑量前3天為每次300 mg，每日3次，隨后8周內(nèi)逐漸增加到1800 mg/d或2400 mg/d，結(jié)果顯示患者的疼痛評(píng)分得到改善[27]。加巴噴丁耐受性好、相對(duì)安全、藥物間的相互作用小。Kim等[18]展開(kāi)的關(guān)于普瑞巴林（n=110）和安慰劑（n=109）治療CPSP的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林能很好地改善患者的疼痛、焦慮、睡眠評(píng)分。②抗抑郁藥：三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥對(duì)于多種神經(jīng)痛效果明顯[26]，是治療神經(jīng)痛的一線(xiàn)藥物。其中阿米替林抑制去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）再攝取，一個(gè)主要的機(jī)制是5-HT和NE介導(dǎo)的起源于腦干的下行抑制系統(tǒng)影響了脊髓背角的痛覺(jué)傳入系統(tǒng)。一項(xiàng)納入15例CPSP進(jìn)行阿米替林（75 mg/d）治療的研究，發(fā)現(xiàn)阿米替林能顯著緩解CPSP的疼痛癥狀，且其治療作用與血藥濃度有關(guān)，許多有治療反應(yīng)患者的血藥濃度＞300 nmol/L；常見(jiàn)不良反應(yīng)有疲乏、口干等。阿米替林雖然不能完全制止CPSP，但能緩解其發(fā)作[28]。③抗癲癇藥：雖然尚未完全了解抗癲癇藥物治療的機(jī)制，但抗癲癇藥物在CPSP治療中占有重要地位。治療CPSP的抗癲癇藥物可分為：傳統(tǒng)藥物（苯二氮 類(lèi)、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和丙戊酸）和新型藥物（非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、噻加賓、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺）[29]?？R西平療效與血藥濃度呈正相關(guān)，但由于不良反應(yīng)和藥物相互作用，卡馬西平的使用受到限制。初步研究表明新型抗癲癇藥物與傳統(tǒng)藥物相比，療效相當(dāng)?shù)褪苄愿肹30]。此外，大多數(shù)新型藥物能更好地經(jīng)肝代謝，且藥物相互作用和不良反應(yīng)較少[31]。④抗痙攣藥：雖然缺乏直接研究，但有報(bào)道應(yīng)用巴氯芬治療中樞性神經(jīng)痛或復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征[32]。⑤阿片類(lèi)：阿片類(lèi)藥物對(duì)緩解神經(jīng)痛很有效果，但由于耐藥性和成癮性等問(wèn)題，不作為CPSP的一線(xiàn)治療藥物。

4.2 物理治療 神經(jīng)刺激療法，例如運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激、深部腦刺激、透顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激等，可治療頑固的CPSP。①運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激（motor cortex stimulation，MCS）：Kishima等研究提示，在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激治療成功后，包括丘腦在內(nèi)的若干區(qū)域大腦血流發(fā)生改變[33]。據(jù)報(bào)道，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激治療CPSP，1年內(nèi)成功率為45%～50%[34-35]。但運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激對(duì)CPSP的治療率低于脊髓損傷和外周神經(jīng)痛。②透顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）：透顱磁刺激是一種無(wú)創(chuàng)性治療，鎮(zhèn)痛效果緩和、短暫，不良反應(yīng)少。定期重復(fù)的刺激能延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間[36]，表明刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的有效性。③深部腦電刺激（deep brain stimulation，DBS）：深部腦電刺激是一種神經(jīng)外科治療手段，鉆顱后在指定部位刺入電極進(jìn)行刺激。對(duì)于CPSP患者，深部腦刺激治療靶點(diǎn)是丘腦腹后核團(tuán)和腦室周?chē)屹|(zhì)，治療有效率為25%～67%[37]。療效尚不確定，需要更多的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)[34]。④經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）：經(jīng)顱直流電刺激是一種非侵入性刺激療法。在卒中患者中，tDCS能加強(qiáng)語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能，并且提高痛覺(jué)的感知，改善與慢性痛有關(guān)的各種癥狀[10]。Sea-Hyun Bae等[10]用tDCS治療CPSP，發(fā)現(xiàn)它能提高疼痛閾值，有一定鎮(zhèn)痛效果。⑤前庭冷熱刺激（vestibular caloric stimulation，VCS）：前庭冷熱刺激激活后島葉，反過(guò)來(lái)抑制產(chǎn)生疼痛的前扣帶回。一項(xiàng)納入9例CPSP患者的單盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在前庭冷熱刺激后，治療組與安慰劑組相比能減輕疼痛[38]。

慢性卒中后疼痛十分常見(jiàn)，但并非都由CPSP發(fā)展而來(lái)，同一患者可能并存多種類(lèi)型的疼痛。由于不同的藥物對(duì)不同類(lèi)型疼痛的治療效果有差異，因此區(qū)分原發(fā)疼痛及疼痛類(lèi)型從而找到相關(guān)治療手段至關(guān)重要。在未來(lái)，需要制訂出CPSP更明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而為臨床研究及治療提供新的視角。

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【點(diǎn)睛】本文介紹了卒中后中樞痛的臨床表現(xiàn)、機(jī)制及治療進(jìn)展，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師更好地識(shí)別及處理。