師樹田 聶紹平

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

師樹田 聶紹平

心力衰竭（簡稱心衰）是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和液體潴留。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，也是心臟病患者的主要死亡因素之一[1，2]。依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），心衰可分為LVEF降低的心衰（HFrEF）和LVEF保留的心衰（HFpEF）。近年來HFpEF患病率相對于HFrEF明顯增加，本文就HFpEF的現(xiàn)狀及面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行闡述。

1 流行病學(xué)

HFpEF多發(fā)于老年群體，平均年齡為80歲左右，90%在60歲以上，并以女性患者多見，往往伴隨多種合并癥，如高血壓、肥胖、代謝綜合征、腎功能不全和房顫等[3,4]。流行病學(xué)研究表明，歐美國家每10萬人中有1500人罹患HFpEF，占具有心衰癥狀患者總?cè)藬?shù)的50%～55%，并且其患病率相對于HFrEF每10年增加10%[5]。我們有理由相信，隨著人類預(yù)期壽命的增加、人口老齡化問題越來越突出，HFpEF將成為越來越嚴(yán)重的公共健康問題。

2 病理生理機(jī)制

HFpEF的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，目前也沒有理想的動物模型進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為HFpEF主要是由左心室舒張功能紊亂引起的。但新近研究表明，左心室重構(gòu)、全身或肺血管異常、一氧化氮生物利用率變異、變時性儲備異常、右心功能異常、自主神經(jīng)張力改變、左房功能受損及腎臟疾病導(dǎo)致容量負(fù)荷增加等都參與了HFpEF的病理生理過程[6]。HFpEF是多種因素綜合作用的結(jié)果，癥狀程度相似的患者發(fā)病機(jī)制往往并不相同，這就給臨床診斷與治療帶來了挑戰(zhàn)。

3 診斷

HFpEF主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、水腫，偶伴心絞痛，以勞力性呼吸困難為多見。但是這些臨床癥狀并不特異，很難區(qū)分癥狀是否是由于肥胖、去適應(yīng)作用（deconditioning）或者是由合并肺血管病變等原因引起的。這就造成了HFpEF的診斷困難，經(jīng)常漏診或誤診。2013版美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）和美國心臟協(xié)會（AHA）心力衰竭治療指南強(qiáng)調(diào)，HFpEF的診斷需滿足3個關(guān)鍵條件：①具有心衰的癥狀或體征，包括呼吸困難、疲乏或活動耐力下降；②正常或輕度異常的左室收縮功能，LVEF保留（≥50%）；③具有心功能不全客觀證據(jù)（如左室充盈壓升高、靜息或活動時心輸出量降低）[7]。2012年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）急慢性心力衰竭的診斷與治療指南要求：典型的心衰癥狀與體征、LVEF正?；騼H輕度降低、左心室未擴(kuò)大，以及存在相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟?。ㄈ缱笫曳屎瘛⒆蠓吭龃螅┖停ɑ颍┦鎻埿孕墓δ苷系K。奔馬律、頸靜脈怒張或水腫等淤血癥狀，胸片示心臟增大或間質(zhì)性水腫，超聲心動圖示舒張功能障礙或肺動脈高壓及血漿B型腦鈉肽（BNP）水平升高等可為HFpEF提供輔助證據(jù)[8]。組織多普勒超聲心動圖二尖瓣舒張?jiān)缙谘髋c二尖瓣舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度之比（E/e′）和有創(chuàng)檢查獲得的左室充盈壓力具有一定的相關(guān)性。ESC心衰和心臟超聲組專家共識指出，如果E/e′>15則有充足的證據(jù)表明該患者為HFpEF。如果E/e′在8～15，則需要進(jìn)一步進(jìn)行心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)檢查才能作出HFpEF的診斷，包括左房擴(kuò)大、左室肥厚、嚴(yán)重的舒張期功能障礙、房顫或BNP升高等[9]。然而一些研究認(rèn)為這些診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感度及特異度并不高，有時完善病史、體格檢查、影像學(xué)、BNP水平測定等一系列臨床技術(shù)手段，診斷仍不清楚，這時就需要進(jìn)行肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）或左室舒張末壓（LVEDP）等有創(chuàng)評價左室舒張功能不全的指標(biāo)[8]。如果靜息時PCWP或LVEDP正常，則需要運(yùn)動時PCWP或LVEDP≥25mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）才可診斷HFpEF。如果患者無條件運(yùn)動，可應(yīng)用生理鹽水急性擴(kuò)容，若發(fā)現(xiàn)PCWP顯著升高也能診斷HFpEF。

4 治療

劑目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[12，13]。鈣通道阻滯劑（CCB）在一些小規(guī)模的研究中表明能提高HFpEF患者運(yùn)動耐量和左室舒張功能，有利于控制心室率。地高辛在一項(xiàng)入選988例HFpEF患者的研究中顯示降低了2年負(fù)荷終點(diǎn)事件或由心衰所致的死亡，但在隨訪至37個月時這種效應(yīng)不復(fù)存在[14]。盡管β受體阻滯劑在HFpEF患者的治療中取得了巨大的成功，但OPTIMIZE-HF注冊研究表明，β受體阻滯劑對1年死亡率及再住院率無任何作用[15]，說明β受體阻滯劑并不適用于HFpEF患者。

研究表明，HFpEF患者環(huán)磷酸鳥苷活性（cGMP）水平特異性降低，有學(xué)者提出是否能夠應(yīng)用提高cGMP的策略治療HFpEF。磷酸二酯酶5抑制劑（PDE5-I）可減少cGMP的分解，提高cGMP水平。一項(xiàng)單中心的研究證實(shí)，對合并左室肥大、右心功能不全和肺血管疾病的HFpEF患者，其具有改善血流動力學(xué)和肺換氣功能的作用。但RELAX研究結(jié)果表明，應(yīng)用西地那非治療HFpEF并未取得運(yùn)動能力或臨床結(jié)局的改變[16]。

雖然一些個案報道及回顧性研究認(rèn)為，左室再同步治療對QRS間期延長的HFpEF具有一定效果，但是目前并沒有隨機(jī)對照研究的證據(jù)。同樣目前沒有證據(jù)證明植入心率轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）能夠改善HFpEF的臨床結(jié)局。體內(nèi)植入遠(yuǎn)程監(jiān)控裝置指導(dǎo)HFpEF的治療，是管理的一大創(chuàng)新，但是其臨床效果目前尚不清楚[17]。以改善生活方式為主的非藥物性干預(yù)治療策略取得了一些進(jìn)展，兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明，運(yùn)動訓(xùn)練能提高HFpEF患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動能力[18,19]。在一項(xiàng)非對照研究中，老年HFpEF患者3周限鹽飲食即可提高左室舒張功能和心室動脈耦合[20]。

5 焦點(diǎn)爭論

房顫、冠心病、睡眠呼吸暫停和貧血等往往與HFpEF同時存在，這些疾病既可以直接導(dǎo)致HFpEF，又可以使HFpEF的癥狀加重。然而，由于相關(guān)臨床證據(jù)較少，如何有效管理這些并存疾病目前仍有爭議[21]。大約2/3的HFpEF患者合并房顫，合并房顫的HFpEF患者與HFrEF患者相比運(yùn)動耐量更低，預(yù)后更差；但是這一群體節(jié)律控制是否優(yōu)于速率控制目前并沒有相關(guān)研究。40%～70%的HFpEF患者合并冠心病，冠心病與HFpEF死亡率獨(dú)立相關(guān)。有研究表明，冠心病合并HFpEF接受再血管化治療比未接受再血管化者生存率更高，左室功能損壞程度減小，但是這一結(jié)果僅僅來自于一項(xiàng)單中心回顧性研究[22]。所以，目前針對合并冠心病的HFpEF最佳治療方案仍需要前瞻性的隨機(jī)對照研究結(jié)果支持。貧血是HFpEF全因死亡的獨(dú)立危險因素。但是研究表明，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素治療并不能提高HFpEF的運(yùn)動耐量、生活質(zhì)量及左室舒張末內(nèi)徑，甚至未能提高血紅蛋白濃度[23]。有關(guān)治療睡眠呼吸障礙對HFpEF的影響目前并未見系統(tǒng)研究。

6 未來研究方向

因?yàn)镠FpEF發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性和多樣性，目前根據(jù)血流動力學(xué)、臨床、結(jié)構(gòu)或生物標(biāo)志物水平進(jìn)行的分型并不能滿足臨床需要，亟需對HFpEF按照病理生理機(jī)制進(jìn)行更詳細(xì)的分型?；蚍中碗m然已經(jīng)在很多臨床疾病個體化診療中證明有效，但是否適用于HFpEF患者，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

HFrEF存在神經(jīng)內(nèi)分泌激活，所以無論是由冠心病、心肌炎還是由遺傳性疾病引起的HFrEF，神經(jīng)激素拮抗劑（ACEI或ARB、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑）均具有確切療效。如果能尋找到HFpEF的某種共同的“通路”，HFpEF的治療也就事半功倍。研究表明，在HFpEF中肺動脈高壓比例占到80%，右心功能與HFpEF死亡風(fēng)險高度相關(guān)[24]。右心與肺動脈高壓交互作用的研究或許能為這種共同“通路”的尋找提供方向。

7 結(jié)論

目前的研究已經(jīng)改變了我們對HFpEF的傳統(tǒng)認(rèn)識，HFpEF不僅僅是舒張功能損害引起的，而是由多種原因?qū)е氯墓δ軆鋼p害的結(jié)果。導(dǎo)致這種心功能儲備下降的具體原因目前仍不十分清楚，但是高齡、高血壓、肥胖、代謝應(yīng)激和女性是罹患HFpEF的高危因素。心室舒張功能受損并不是HFpEF診斷的必要條件，目前的治療方案仍以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，亟需更加精確合理的分型和有效的干預(yù)措施才能提高HFpEF生存的數(shù)量與質(zhì)量。

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Heart failure with preserved ejection fraction:current status and challenges

心力衰竭； 保留射血分?jǐn)?shù)； 舒張功能障礙

Heart failure； Preserved ejection fraction； Diastolic dysfunction

首都臨床特色應(yīng)用研究重點(diǎn)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：Z141107002514014）；北京市自然科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：7141003）

作者單位：100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急診中心

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.05.003

R541.6

A

1672-5301（2015）05-0394－04

2015-03-18）