孫麗雙 肖青 趙慶高 楊惠民

高血壓早期腎損害相關(guān)檢測指標(biāo)

孫麗雙 肖青 趙慶高 楊惠民

高血壓腎損害的較早期，因腎臟具備較強的儲備和代償能力，一般沒有明顯的結(jié)構(gòu)和功能改變，在腎小球受損早期，血中尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）仍可維持在正常水平，一般只有在腎小球嚴(yán)重?fù)p害，腎小球濾過率（GFR）降低50%以下時，血BUN、Cr濃度才明顯升高[1]。一旦出現(xiàn)臨床表現(xiàn)或常規(guī)檢測發(fā)現(xiàn)異常，很難逆轉(zhuǎn)，但高血壓在早期腎損害時存在可逆性。因此，血清BUN和Cr不能在早期反映腎臟損害情況，通過檢測某些敏感指標(biāo)早期發(fā)現(xiàn)腎損害對高血壓腎損害的治療和預(yù)后的判斷有重要的意義。以下將高血壓早期腎損害的相關(guān)檢測指標(biāo)作簡要概述。

1 尿微量白蛋白（m icroalbum in，MALB）

MALB的相對分子質(zhì)量為66.46 KD，分子直徑3.6 nm，等電點（PI）=4.8～4.9，是一種帶負(fù)電荷的大分子。正常情況下，腎小球基底膜的平均濾過孔徑在5.5 nm左右，表面帶負(fù)電荷，由于腎小球濾過膜負(fù)電荷與MALB的靜電同性排斥及機械屏障的雙重作用，僅有少量的MALB能透過濾過膜，而少量透過濾過膜的MALB又有95%被近曲小管主動重吸收，因此在健康成人尿中含量極少[2]。高血壓時基底膜功能受損、內(nèi)皮功能異常使腎小球濾過膜上的負(fù)電荷減少，高壓腎小球超過率作用使濾過孔徑變大，導(dǎo)致腎小球濾過膜通透性增高，使尿MALB的排泄量增加，隨著病程遷延腎小球損傷進一步加重，成為腎小球早期受損的一項敏感指標(biāo)[3]。采用膠乳免疫散射比濁法測定人尿MALB排出量，正常范圍＜30mg/L或者＜300mg/24 h，尤其是24小時尿MALB臨床意義更大，可將24小時尿MALB檢測作為腎損害高危因素患者的預(yù)防和治療指標(biāo)[4]。另外，國外有研究[5]已經(jīng)證實，尿MALB不僅是腎臟早期損害的敏感標(biāo)志物，還是評價心血管事件危險程度的強力相關(guān)指標(biāo)[6]。隨著檢測方法的改進、完善，尿MALB的檢測過程更加快捷、簡便，結(jié)果準(zhǔn)確可靠、靈敏度高，中國高血壓防治指南（2010年修訂版）[7]已將尿MALB作為高血壓靶器官損害的表現(xiàn)之一。定期檢測高血壓患者尿MALB含量水平，可對高血壓早期腎損害提供臨床診斷依據(jù)，以便早期采取綜合治療措施，對制止或延緩高血壓腎損害有重要的臨床意義，并可復(fù)查以檢驗療效[8]。

檢測尿MALB的不足之處是其濃度隨機體對尿液的濃縮與稀釋作用變動而變化，人的體位、運動、發(fā)熱、蛋白攝入量等因素對尿MALB的排泄量均有影響。再者，高血壓早期腎損害的初始階段腎小管最先受累，此時尿MALB并無明顯升高，因此還需檢測腎小管早期損傷的敏感指標(biāo)[9]。

2 尿β2-微球蛋白（β2-m icroglobulin，β2-MG）

β2-MG是肝臟合成的一種由100個氨基酸堿基組成的非糖基化小分子單鏈多肽，由人體有核細(xì)胞特別是淋巴細(xì)胞核腫瘤細(xì)胞分泌，健康人體合成、釋放速度穩(wěn)定，不受性別影響，含量相對恒定。β2-MG相對分子質(zhì)量僅有11.8 KD，可以自由通過腎小球濾過膜，約99.9%被近端腎小管上皮細(xì)胞重吸收并分解破壞，而不被腎小管分泌，腎臟是其唯一的代謝通道。正常情況下尿中排出的β2-MG量極低，采用散射比濁法測定的成人正常參考值小于0.2 mg/L，近曲小管輕微受損尿β2-MG就增加。近端腎小管功能損害是腎實質(zhì)損傷最早、最重要的表現(xiàn)，因此，尿β2-MG的測定也被認(rèn)為是診斷腎小管受損非常靈敏和特異的指標(biāo)，是反映早期高血壓腎損害的敏感指標(biāo)之一[10,11]。有研究[12]結(jié)果顯示，近端腎小管功能降低1%，尿β2-MG可升高30倍，在腎損傷的早期診斷相當(dāng)靈敏。沈丹等[13]通過研究認(rèn)為，血、尿β2-MG是較早期反映老年高血壓患者腎功能損害的最敏感指標(biāo)。國內(nèi)有多項研究[14-16]已證實，尿β2-MG較尿MALB對原發(fā)性高血壓早期腎損害更具有敏感性。因此，測定尿β2-MG濃度可以用于評價高血壓早期腎損害患者的病情、預(yù)后并指導(dǎo)臨床用藥。

3 尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrinuria，TRF/TRU）

TRF是主要在肝臟內(nèi)合成的由679個氨基酸構(gòu)成的糖蛋白，因轉(zhuǎn)運Fe3+而命名，相對分子質(zhì)量為76.5 KD，PI=5.2，分子直徑為3.91 nm，分子量接近白蛋白，屬于中分子蛋白，均為帶負(fù)電荷的小分子循環(huán)蛋白。采用散射比濁法測定的成人正常參考值小于2.21 mg/L。當(dāng)腎小球濾過膜上電荷屏障發(fā)生輕微損傷時，由于轉(zhuǎn)鐵蛋白所帶的負(fù)電荷比白蛋白少，而腎小球濾過膜富含的硫酸肝素糖蛋白、唾液酸糖蛋白帶有大量負(fù)電荷，根據(jù)靜電異性相斥，TRF通過濾過膜時受到的電荷排斥力較MALB小，轉(zhuǎn)鐵蛋白比MALB更容易漏出，因而也更能敏感地反映腎小球電荷屏障受損[17]。萬軍等[18]、梁靜等[19]在各自的研究中均已證實，尿TRF與尿MALB和β2-MG均呈顯著的正相關(guān)，尿TRF升高的高血壓病患者，尿MALB、β2-MG均增加，三者聯(lián)合檢測對高血壓早期腎損害比較敏感，尤其尿TRF是一個更敏感的指標(biāo)，是高血壓早期腎損害的一個理想的反映腎小球濾過功能的敏感指標(biāo)。

4 尿α1-微球蛋白（α1-m icroglobulin，α1-MG）

α1-MG是一種主要由肝臟和淋巴組織合成的小分子糖蛋白，由167個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為26 KD。由于其分子量較小，游離的α1-MG能自由地通過腎小球濾過膜，大約99.9%被近曲小管上皮細(xì)胞重吸收，并分解為氨基酸，因此尿液中含量極微。采用散射比濁法測定的成人正常參考值小于12 mg/L。當(dāng)高血壓引起早期腎小管功能損害時，尿中α1-MG即升高，故可作為高血壓早期腎損害的近曲小管損傷的敏感指標(biāo)。因尿呈酸性時β2-MG易分解，而尿pH在4.0～6.0范圍內(nèi)α1-MG比較穩(wěn)定，不易受尿液pH及尿路感染的影響,故在反映腎小管早期損害時，尿α1-MG比尿β2-MG更具特異性[20]。多項研究[11，18,21，22]已證實，原發(fā)性高血壓患者尿MALB、β2-MG、TRF、α1-MG的檢出率均高于尿免疫球蛋白IgG，故這四項尿液檢測可作為高血壓早期腎損害的敏感指標(biāo)，針對腎小管及腎小球不同損傷部位，聯(lián)合檢測可以提高其陽性檢出率。

5 視黃醇結(jié)合蛋白（retinal-binding protein，RBP）

RBP主要由肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，是一種低分子量的親脂載體蛋白，分子由一條多肽鏈及小部分碳水化合物組成，不含中性糖和氨基已糖，相對分子質(zhì)量約為22 KD，PI=4.4～4.8。其功能是從肝臟轉(zhuǎn)運維生素A至上皮組織，并能特異性地與視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞結(jié)合，為視網(wǎng)膜提供維生素A。RBP廣泛分布于人體血液、腦脊液、尿液及其他體液中。RBP與視黃醇及前清蛋白以1∶1∶1摩爾的復(fù)合物形式存在，轉(zhuǎn)運體內(nèi)90%的視黃醇至機體組織。當(dāng)視黃醇被轉(zhuǎn)運到靶細(xì)胞后，RBP便游離到血漿中，迅速被腎小球濾過，幾乎全部被腎近曲小管重吸收，并被分解成氨基酸供體內(nèi)合成利用，正常情況下僅有少量從尿中排出，并且在尿中穩(wěn)定性強，跟β2-MG相比，受pH、溫度的影響小，無論在尿液pH值還是溫度變化上，RBP均比β2-MG穩(wěn)定性好，即便尿液pH在4.5時仍很穩(wěn)定。RBP操作方便、價格低廉，適合常規(guī)檢測。國內(nèi)諸多研究[23-27]已證實，尿RBP是一項檢測高血壓早期腎損害腎小管損傷的敏感指標(biāo)。健康成人血清中RBP維持在一相對穩(wěn)定的范圍內(nèi)，當(dāng)高血壓引起腎小球的濾過率降低時，透過腎小球濾過膜的RBP也相應(yīng)減少，血液中的RBP因不能排出而蓄積濃度升高，因此，血清中RBP濃度的測定可作為高血壓腎小球功能損害的早期檢測指標(biāo)。

6 血清胱抑素C（cystatin C，Cyst-c）

半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C簡稱胱抑素 C（Cyst-c），是一種非糖基化的堿性蛋白，由120個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量僅為13 KD，PI=9.3。人體各種有核細(xì)胞幾乎均能表達(dá)、分泌，不受飲食、年齡、身高、體重、感染、腫瘤及肝功變化的影響，且不受膽紅素、血脂、溶血等因素的干擾；Cyst-c可自由透過腎小球濾過膜，腎臟是其唯一的濾過和代謝途徑，并且被近曲小管上皮細(xì)胞完全吸收、降解，不再重新回到血液循環(huán)中，腎小管也不分泌Cyst-c，血中Cyst-c的濃度主要由GFR決定,由于Cyst-c特定的生物特性及功能，血清Cyst-c成為非常理想的GFR檢測的指標(biāo)[28]。

近些年，國內(nèi)諸多研究[29-32]已證實，腎功能輕度受損時血清Cyst-c升高早于Scr和BUN，且與GFR的相關(guān)性優(yōu)于Scr和BUN，說明血清Cyst-c是反映腎小球濾過功能比較敏感的指標(biāo)，并且聯(lián)合其他早期腎損害尿蛋白檢測可提高早期腎損害敏感性，在評價早期腎功能損害時意義重大。

7 N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosam inidase，NAG）

NAG是一種廣泛分布于哺乳動物身體各組織細(xì)胞中的溶酶體酸性水解酶，為大分子量糖蛋白，相對分子質(zhì)量為140 KD。腎臟是合成和貯存NAG的主要器官，近曲小管上皮細(xì)胞中含有豐富的NAG，健康人尿液含量很低[33]。高血壓時腎臟血流動力學(xué)改變引起腎小管缺血，溶酶體膜通透性增加，釋放入尿液中的NAG含量升高，其出現(xiàn)時間要早于其他酶類，因此尿NAG是腎小管早期損害的靈敏且特異的指標(biāo)[34,35]。萬莉莉等[20]研究發(fā)現(xiàn)，尿NAG活性隨腎損害程度而變化，病情嚴(yán)重時NAG活性升高，緩解時NAG活性降低，因此尿NAG還可作為估計病情和觀察療效的一個指標(biāo)。另外，李寶亮等[36]經(jīng)研究認(rèn)為，聯(lián)合檢測尿MALB、β2-MG及NAG是高血壓腎損害早期診斷靈敏、可靠的實驗室指標(biāo)。

以上所述幾項均為檢測高血壓早期腎損害的良好指標(biāo)，根據(jù)實驗室條件進行聯(lián)合檢測，可以提高其敏感性，但亦應(yīng)考慮經(jīng)濟因素，不能因為過度檢查而造成醫(yī)療資源的浪費。

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論著需附中英文摘要，內(nèi)容包括“目的（Objective）”、“方法（Methods）”、“結(jié)果（Results）”和“結(jié)論（Conclusion）”，結(jié)果中需列出主要數(shù)據(jù)。用第三人稱撰寫，不列圖表，不引用文獻，不加評論。中文摘要一般不超過400個漢字，英文摘要為350～500個實詞。

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醫(yī)學(xué)名詞和藥物名稱 醫(yī)學(xué)名詞應(yīng)使用全國自然科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會公布的《醫(yī)學(xué)名詞》和人民衛(wèi)生出版社出版的《英漢醫(yī)學(xué)詞匯》為準(zhǔn)。尚未通過審定的，可選用最近版《醫(yī)學(xué)主題詞表》、《醫(yī)學(xué)主題詞注釋字順表》、《中醫(yī)藥主題詞表》中的主題詞。中西藥名以最近版本《中華人民共和國藥典》和《中國藥品通用名稱》（均由中國藥典委員會編寫）為準(zhǔn)。英文藥物名稱采用國際非專利藥名。題名及正文中藥名一般不得使用商品名。藥品和化學(xué)試劑必須使用通用名稱，并注明劑量、單位、純度、批號、生產(chǎn)單位和生產(chǎn)時間。確需使用商品名時，應(yīng)在其通用名稱后的括號內(nèi)注明商品名及生產(chǎn)廠家。

The indexes of early renal damage caused by hypertension

作者單位：266011 山東省青島市，青島市市立醫(yī)院中醫(yī)科（孫麗雙、肖青、趙慶高）；北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病三區(qū)（楊惠民）

高血壓； 早期腎損害； 尿微量白蛋白； 尿β2-微球蛋白； N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶； 視黃醇結(jié)合蛋白；尿α1-微球蛋白； 尿轉(zhuǎn)鐵蛋白； 血清胱抑素C

Hypertension； Early renal damage； Urine microalbumin； Urineβ2-microglobulin； N-acetyl-β-glucosaminidas； Retinal-binding protein； Urineα1-microglobulin； Urine transferrinuria； Serum cystatin C

趙慶高，E-mail：zhaoqinggao@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.05.004

R544.1

A

1672-5301（2015）05-0398－04

2015-01-07）

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