張 悅劉克堅(jiān)

1 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子市 832000； 2 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

男性冠心病患者不同類型藥物洗脫支架植入對(duì)血漿apelin－12及hs－CRP水平的影響＊

張 悅1劉克堅(jiān)2

1 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子市 832000； 2 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

目的：探討不同類型藥物洗脫支架：普通藥物洗脫支架（Firebird 2代，上海微創(chuàng)）、可降解藥物涂層支架（Excel，山東吉威）及無載體藥物涂層支架（Nano，北京樂普二代），介入治療對(duì)血漿apelin－12及hs－CRP水平的影響。方法：收集不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者184例，根據(jù)植入支架不同分為Firebird 2代支架組（57例）、Excel支架組（58例）及Nano支架組（69例），另選取同期經(jīng)冠脈造影證實(shí)為非冠心病患者60例為對(duì)照組；分別于術(shù)前、術(shù)后24h抽血測(cè)定血漿apelin－12及hs－CRP。結(jié)果：4組患者術(shù)前一般臨床資料、3組支架組支架植入情況均無明顯差異（P＞0.05）；術(shù)前3組支架組血漿apelin－12及hs－CRP水平組間比較均無明顯差異；術(shù)后24h，4組血漿apelin－12及hs－CRP較術(shù)前均有所升高（P＜0.05）；術(shù)后較術(shù)前升高幅度比較，3組支架組血漿apelin－12及hs－CRP比較無明顯差異（P＞0.05），但明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。結(jié)論：上述不同類型藥物洗脫支架植入均會(huì)導(dǎo)致短期血漿apelin－12及hs－CRP升高；但3組間炎癥因子水平均無明顯差異。

冠心病 血漿apelin－12 超敏C反應(yīng)蛋白 藥物洗脫支架

冠心病是目前世界各國人口死亡的主要原因之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)這一狀況將在未來相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)持續(xù)存在[1]。經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的問世被認(rèn)為是冠心病治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展，與最初應(yīng)用金屬裸支架相比，藥物洗脫支架（DES）能夠顯著降低冠心病患者PCI后再狹窄和血運(yùn)再次重建的發(fā)生，但PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（In－stent restenosis，ISR）的發(fā)生率仍然達(dá)到10%[2]左右。支架植入后再狹窄的發(fā)生與多種因素有關(guān)，而炎癥反應(yīng)和血管平滑肌細(xì)胞的過度增生為其主要原因。雷帕霉素是一種天然的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有很強(qiáng)的免疫抑制和抗細(xì)胞增生作用，其與FKBP12結(jié)合抑制特異的信號(hào)傳遞蛋白TOR，使P27活性增強(qiáng)，阻止細(xì)胞周期G1～S的轉(zhuǎn)化，從而使平滑肌細(xì)胞增生和遷移受到抑制[3]。為了減少術(shù)后再狹窄的發(fā)生，雷帕霉素藥物洗脫支架的種類也不斷翻新，不同工藝，不同載體的支架相繼出現(xiàn)，但由載體增加再狹窄這一問題的提出，無載體支架出現(xiàn)則實(shí)現(xiàn)了血管內(nèi)無載體含藥（雷帕霉素）洗脫支架系統(tǒng)，代表藥物洗脫支架治療史上邁出的一大步。本文旨在比較無載體雷帕霉素藥物涂層支架樂普二代（Nano，北京樂普）與國內(nèi)普遍應(yīng)用的普通雷帕霉素藥物洗脫支架（Firebird 2代，上海微創(chuàng)）及可降解雷帕霉素藥物涂層支架（Excel，山東吉威）介入治療對(duì)血漿apelin－12水平及hs－CRP炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月1日－2014年10月1日在本院心內(nèi)科住院的行冠脈造影術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者，所有患者根據(jù)手術(shù)結(jié)果分組。符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)均納入研究，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合最新指南關(guān)于UAP的最新標(biāo)準(zhǔn)，排除急性心梗及穩(wěn)定型心絞痛患者。（2）行冠脈造影證實(shí)為冠心病，直徑狹窄≥70%，需行冠脈支架植入的患者。（3）同意接受雷帕霉素藥物洗脫支架治療。排除標(biāo)準(zhǔn)（下列任何1項(xiàng)）：腫瘤、結(jié)締組織病或自身免疫性疾病；NYHA分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)的心力衰竭；血肌酐＞120μmolL；任何程度的肝功能異常；既往冠脈搭橋（CABG）或PCI史。另選取因胸痛或ECG顯示有局部缺血改變，經(jīng)冠脈造影顯示為正常冠脈或狹窄＜50%，未放置支架患者作為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)同上。

1.2 研究方法

1.2.1 患者準(zhǔn)備：患者入院后24h給予拜阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg負(fù)荷量口服，此后常規(guī)拜阿司匹林100mgd，氯吡格雷75mgd，立普妥20mg晚治療，根據(jù)病情需要給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑（β－R）、鈣通道阻斷劑（CCB）及硝酸酯類藥物治療。所有患者在接受藥物治療至少2d后行冠脈造影及PCI術(shù)，經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑完成，以標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行冠脈造影，主支血管直徑狹窄≥50%判斷該支血管病變陽性，直徑狹窄≥70%推薦行PCI治療，入選患者手術(shù)均使用同一類型支架，使用何種支架經(jīng)患者知情同意由術(shù)者決定。

1.2.2 一般資料收集：患者入院即刻記錄年齡、身高、體重、BMI，BMI測(cè)定：BMI＝體重身高2（kgm2）。記錄高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史及目前服用藥物。

1.2.3 血清學(xué)指標(biāo)測(cè)定：hs－CRP和apelin－12測(cè)定：PCI術(shù)前空腹、術(shù)后24h抽取肘正中靜脈血4ml，3 000rmin離心15min，分離血清置于－75℃冰箱凍存，統(tǒng)一測(cè)定血清hs－CRP和apelin－12水平。hs－CRP測(cè)定采用免疫比濁法，應(yīng)用我院日本Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。apelin－12應(yīng)用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理和統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性為P＜0.05。相關(guān)性研究可采用相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 4組間一般臨床資料比較及PCI情況比較共入選184例UAP患者，57例接受110枚Firebird 2代支架治療，58例共接受114枚Excel支架治療，69例接受132枚Nano支架治療；60例單純冠脈造影正常者為對(duì)照組，手術(shù)均獲成功，支架植入數(shù)目3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4組間基本臨床資料比較均無差異（P＞0.05），見表1；4組間口服藥物一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2；3組支架植入組支架植入情況比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表3。

2.2 4組術(shù)前、術(shù)后24h血清hs－CRP與apelin－12比較 見表4，與術(shù)前比較，4組術(shù)后血清hs－CRP與apelin－12較術(shù)前均明顯升高，差異均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。術(shù)前3組支架植入組二者水平組間分別比較均無明顯差異（P＞0.05）；術(shù)后24h，3組支架植入組組間比較仍無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但4組中二者水平較術(shù)前均有所升高（P＞0.05）。

表1 4組間基本臨床資料水平比較（±s）

表1 4組間基本臨床資料水平比較（±s）

項(xiàng)目對(duì)照組（60例）Firebird 2代支架組（57例）Excel支架組（58例）Nano支架組（69例）56.78±11.23高血壓32（53.3）28（49.1）34（58.6）41（59.4）糖尿病16（26.7）11（19.3）18（31.0）15（21.7）BMI 24.98±2.49 25.36±1.98 25.78±2.13 26.62±1.82 TG（mmolL）2.79±0.31 2.94±0.39 2.85±0.48 2.92±0.52 TC（mmolL）3.72±0.51 4.32±1.07 3.56±0.79 3.81±1.09 LDL（mmolL）2.45±0.56 2.78±0.66 2.32±0.49 2.47±0.69 HDL（mmolL）1.11±0.21 1.05±0.24 1.04±0.23 1.08±0.27 UA（μmolL）314.1±54.4 308.6±59.9 329.86±75.5 321.5±69.17脂蛋白a（mgdl）196.65±62.63 191.46±58.1 186.45±56.7年齡（歲）55.34±9.27 55.74±8.26 56.7±10.69 199.45±54.7

2.3 術(shù)后較術(shù)前差值比較 3組支架植入組較對(duì)照組差值明顯升高（P＜0.01），3組支架組間無明顯差異（P＞0.05）。見表5。

表2 4組間口服藥物資料比較〔n（%）〕

表3 3種支架植入情況對(duì)比

表4 4組術(shù)前、術(shù)后24h血清hs－CRP與apelin－12比較

表5 術(shù)后較術(shù)前差值比較

3 討論

大量的病理學(xué)研究證實(shí)，支架表面持續(xù)殘留的不可降解藥物涂層材料是導(dǎo)致局部血管壁炎癥、過敏、內(nèi)皮化延遲和誘發(fā)血栓的主要原因。載體的研究成為熱點(diǎn)，Excel支架為新一代可降解涂層雷帕霉素洗脫支架，其涂層聚合物在置入體內(nèi)3～6個(gè)月后生物降解為水和二氧化碳，樂普新一代無載體雷帕霉素藥物洗脫支架Nano，直接在支架基體表面通過特殊方法制備出微孔，國產(chǎn)無載體支架植入術(shù)后血清hs－CRP、apelin－12變化國內(nèi)研究較少。本研究比較3種支架植入后24h血清hs－CRP、apelin－12變化，發(fā)現(xiàn)3組間無明顯差異，提示三者對(duì)PCI術(shù)后急性炎癥反應(yīng)的抑制作用相似，與佟子川等[4]研究類似；無載體支架與可降解雷帕霉素藥物洗脫支架及不可降解雷帕霉素藥物洗脫抑制急性炎癥反應(yīng)同樣有效。

PCI術(shù)后再狹窄的本質(zhì)是機(jī)體對(duì)動(dòng)脈損傷的一種過度的愈合反應(yīng)，是一系列炎性物質(zhì)和生長因子介導(dǎo)的復(fù)雜的生物學(xué)過程[5，6]。有研究證實(shí)當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)apelin對(duì)動(dòng)脈和靜脈都具有直接的縮血管作用[7]，apelin還可促進(jìn)血管生成，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂、趨化、增殖，apelin水平的減少使血管內(nèi)皮修復(fù)發(fā)生障礙，加重冠脈病變。Souas[3]等研究顯示PCI術(shù)后CRP水平與術(shù)后再狹窄密切相關(guān)。hs－CRP較之CRP測(cè)量精確，與心血管疾病關(guān)系密切。結(jié)合以上研究，本研究選擇PCI術(shù)后血清hs－CRP、apelin－12較術(shù)前均明顯升高，且升高幅度較對(duì)照組明顯，確為支架植入所致，與既往研究一致。另有大量研究顯示，抗血小板類藥物、他汀類、ACEI類、β－R等均有抗炎作用，故本研究中已排除上述因素。盡管本實(shí)驗(yàn)顯示3種類型支架術(shù)后短期內(nèi)炎癥反應(yīng)類似，并不代表術(shù)后再狹窄無明顯差異。李少君等[8]認(rèn)為，炎癥可作為預(yù)測(cè)再狹窄的良好指標(biāo)。Kang[9]等研究顯示不可降解支架較可降解支架置入后循環(huán)炎癥因子升高程度并無差別。PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)與再狹窄關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。Steffen Massberg[10]等研究證實(shí)，無載體西羅莫司支架與普通西羅莫司有載體不可降解支架1年隨訪再狹窄及遠(yuǎn)期不良心血管事件類似，Norio[11]等則認(rèn)為無載體雙重藥物支架較不可降解藥物支架在抑制新生內(nèi)膜增生、晚期管腔丟失及血栓事件方面更有優(yōu)勢(shì)。

3種支架術(shù)后有無差異，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，延長時(shí)間，更大規(guī)模的研究。此外，冠心病患者中血漿apelin－12水平明顯下降，而apelin具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)血管生成等作用，外源性apelin的應(yīng)用能否有助于冠心病患者病情的改善？由于目前對(duì)apelinAPJ系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)還不成熟，尤其是其在冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用研究甚少，有待于進(jìn)一步研究，以為臨床所應(yīng)用。

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（編輯羽飛）

Comparison of Effects of Rapamycin Drug－eluting Stents on Serum Apelin－12 and hs－CRP Levels

ZHANG Yue＃，LIU Kejian.＃The Medical College of Shihezi University，Shihezi City，Xinjiang832000

Objective：To explore the influence of different types of rapamycin drug－eluting stents rapamycin drug－eluting stent（Firebird 2generation，shanghai），Biodegradable rapamycin drug－eluting stents（Excel，jiwei shandong）and polymer－free rapamycin drug－eluting stent（Nano，lepu beijing）on serum apelin－12and hypersensitive C－reactive protein（hs－CRP）levels after stents implation.Methods：Consecutive 184patients with unstable angina pectoris（UAP）by angiography were divided into Firebird 2generation group（57cases），Excel group（58cases）and Nano group（69cases），the patients undergoing coronary angiography without coronary heart disease（CHD）as control group during the same period；the serum concentration of apelin－12and hs－CRP were determined before and at 24hafter coronary intervention.Results：The clinical data in four groups and angiography characteristics in three stent groups had no significant differences（P＞0.05）；the serum concentration of apelin－12and hs－CRP in the three stent groups have no significant difference before coronary intervention（P＞0.05）；the serum apelin－12and hs－CRP levels at 24hafter coronary intervention were significantly higher in each group than baseline（P＜0.05）；compared with pre－operation and at 24hafter coronary intervention，the increased rate of serum apelin－12and hs－CRP levels in the three stent groups were significantly higher（P＜0.01）than the control group but with no significant difference（P＞0.05）.Conclusion：Different types of rapamycin drug－eluting stents will lead rising of levels of serum apelin－12and hs－CRP after stent implation；but the inflammatory factor levels had no obvious differences between the three groups.

Coronary heart disease，Apelin－12，Hypersensitive C－reactive protein，Drug－eluting stents

R541.4

A

1001－7585（2015）12－1544－04

2015－01－23

＊本研究為國家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目；石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院院級(jí)課題，項(xiàng)目編號(hào)：HL2013S014。通訊作者：劉克堅(jiān)