劉曉婷，李鐘玉，潘躍曉

（浙江省碳材料溫州大學化學與材料工程學院，浙江 溫州 325027）

pH敏感的不對稱縮酮引發(fā)劑型單體的合成與表征

劉曉婷，李鐘玉，潘躍曉

（浙江省碳材料溫州大學化學與材料工程學院，浙江 溫州 325027）

首次通過不對稱縮酮交換方法合成了具有pH敏感的前端的縮酮類化合物，在未來的工作中可以用于合成一系列骨架結(jié)構(gòu)具有縮醛鍵結(jié)構(gòu)的水溶性高分子藥物載體。合成的這種化合物，可以與含有巰基或者羥基的抗癌藥物通過化學偶聯(lián)或自組裝包埋方式構(gòu)建具有pH敏感的納米抗癌藥物，以增強抗癌藥物的靶向緩釋功能，提高藥效，減小副作用。

不對稱縮酮交換；引發(fā)劑 單體；酸降解

近年來，癌癥嚴重危害著人類的生命健康，已成為首要疾病和殺手，每年所有死亡人數(shù)中約有1/4死于癌癥[1]。化療作為除手術(shù)外最重要的治療手段，主要存在兩大問題：藥物的毒副作用和癌細胞的耐藥性。如何利用藥物輸送手段提高藥物的腫瘤靶向性能，并克服腫瘤細胞的耐藥性一直是腫瘤藥物輸送研究者面臨的挑戰(zhàn)[2]。聚合物治療，即以聚合物為載體的藥物輸送系統(tǒng)，可明顯增加藥物的生物利用度，顯著增加藥物的抗癌能力和減少其毒副作用，已經(jīng)在科研及臨床上取得了巨大的成就，是未來藥物的發(fā)展趨勢[3]。

如何有效利用聚合物治療克服腫瘤細胞內(nèi)的多種抗藥機制，仍是腫瘤化療面臨的難題。研究發(fā)現(xiàn)，利用能響應腫瘤酸性的智能聚合物載體輸送抗癌藥物可能是解決這一難題的途徑之一[4]。腫瘤pH 可用于觸發(fā)聚合物載體的快速藥物釋放、輸送藥物到細胞內(nèi)甚至特定的細胞器，大量增加藥物作用部位如細胞質(zhì)和細胞核中的濃度，飽和癌細胞的多種抗藥機制，克服腫瘤的耐藥性，減少腫瘤化學治療的毒副作用[5]。

1 pH敏感高分子載藥系統(tǒng)及縮醛聚合物的研究進展

pH響應的聚合物可分成2類：質(zhì)子化的聚合物和酸不穩(wěn)定的聚合物。質(zhì)子化的聚合物，通常有帶胺基、吡啶或者咪唑基等堿性基團的弱堿性聚合物或帶羧酸基、磺解的化學鍵有腙鍵[6]、縮醛（酮）鍵[7-8]、β-羧酸酰胺鍵[9]、原酸酯鍵[10]等。這類酸性條件下快速水解的化學鍵還常用于設計高分子與藥物之間，或者嵌段或接枝共聚物之間的連接橋（linker)等[11-12]。

具有pH響應的酸不穩(wěn)定聚合物中，含縮醛鍵的聚合物具有如下優(yōu)點[13]：合成條件溫和，結(jié)構(gòu)較明確，可在弱酸性條件下水解，是一種潛在的腫瘤微酸環(huán)境響應型抗腫瘤藥物輸送載體。縮醛鍵的生成一般有2種方式[13-14]，第1種是醛基與羥基直接進行羥醛縮合，一般適用于小分子合成，特別是芳香醛參與的化學反應，通常不用于直接合成高分子材料；第二種是乙烯基醚與羥基通過親電加成得到，常被用于羥基的保護。二乙烯基（A2單體）與二元醇（B2單體)直接縮合可合成線性聚縮醛，目前多種聚縮醛已被成功合成并運用于藥物傳輸領(lǐng)域，表現(xiàn)出了良好的pH控制釋放性能。此外含1個乙烯基和1個羥基的AB型單體也可以直接分子間縮合，得到線性聚縮醛。按推理，如果能合成AB2型單體（1個乙烯基與2個羥基或2個乙烯基和1個羥基），將可以用來合成超支化聚縮醛。Frey等[15]合成了帶乙烯基醚結(jié)構(gòu)的環(huán)氧單體，直接均聚或與環(huán)氧乙烷共聚后得到含多乙烯基醚側(cè)鏈的聚乙二醇，Jia等[16]合成了帶乙烯基醚結(jié)構(gòu)的丙烯酸酯類單體。Frey等[17]通過合成以縮醛鍵連接環(huán)氧環(huán)與羥基的單體，通過陰離子聚合方法，與環(huán)氧乙烷共聚，合成了可降解成小分子的超支化聚醚。

縮醛轉(zhuǎn)移指縮醛鍵中，來源于醇的基團被別的醇取代。由于用醇對醛進行保護時，是2個醇分子與醛基形成縮醛結(jié)構(gòu)，因此，如果用另一高沸點醇進行轉(zhuǎn)移時，一般是2個醇同時被轉(zhuǎn)移，是一種對稱轉(zhuǎn)移[18]。這種對稱縮醛轉(zhuǎn)移法已被用于合成超支化聚合物及對稱結(jié)構(gòu)的小分子單體。

本文通過縮酮交換的辦法得到了自引發(fā)劑單體，并同時具備了可以弱酸降解的縮酮結(jié)構(gòu)。

2 實驗部分

2.1 主要試劑

丙烯酸羥乙酯（98%）、2-溴異丁酰溴（98%）、2，2-二甲氧基丙烷（99%）、乙二醇（99%）、三乙胺（98%）、對苯二酚、二氯甲烷（分析純）、三氯甲烷（分析純）。

2.2 pH敏感的 引發(fā)劑型單體的合成過程

取100mL單口瓶一只，量取20mL干燥的二氯甲烷（CH2Cl2）溶劑，稱取乙二醇（1.862g， 30mmol），并加入縛酸劑三乙胺（3.946g， 39mmol），將反應置于冰水浴中攪拌30min，逐滴加入溶于10mL二氯甲烷的2-溴異丁酰溴（7.587g，33mmol）溶液，保持緩慢滴加2h之后撤掉冰水浴，在室溫下攪拌12h，反應結(jié)束。將溶劑除去，加入高純水萃取3次之后，再次除去溶劑后得到黃色油狀液體，并且通過柱層析提純到目標產(chǎn)物。

圖1 化合物（1）合成路線

取一個100mL二口瓶，搭建一個蒸餾裝置。向二口瓶中量取溶劑三氯甲烷35mL，加入上一步得到的產(chǎn)物（1）（2.785g，13.2mmol），2，2-二甲氧基丙烷（1.25g， 12mmol），丙烯酸羥乙酯HEA（1.533g，13.2mmol），催化劑對甲苯磺酸PTSA（1.15mg，0.006mmol），阻聚劑對苯二酚（0.4g）。將反應瓶置于油溫為65攝氏度的油浴鍋中，一段時間后，冷凝管中有氯仿和甲醇的共沸物（共沸溫度為54攝氏度）流出，促使反應的正向進行。待反應24h之后，萃取除去催化劑對甲苯磺酸和阻聚劑對苯二酚，旋蒸除去溶劑。得到的淺黃色液體，通過柱層析提純得到目標產(chǎn)物。干燥避光保存樣品以待檢測。

圖2 inimer縮酮交換合成路線

2.3 化合物分析方法

使用AVANCE-500核磁共振波譜儀對物質(zhì)的結(jié)構(gòu)組成進行1HNMR表征。

3 結(jié)果和討論

圖3是inimer合成第一步產(chǎn)物（1）的1HNMR圖譜。從圖中可以看出，b氫即與酯鍵相連的亞甲基（-CH2-）的吸收峰b（4.25×10-6）處，a處歸屬于與羥基相連的亞甲基的吸收峰。C（1.97×10-6）處歸屬于2個甲基的吸收峰。所以通過核磁氫譜可以判斷，合成的物質(zhì)與目標產(chǎn)物相吻合。

圖3 inimer合成第一步產(chǎn)物（1）的1HNMR圖譜

圖4是最終產(chǎn)物（2）inimer的1H-NMR圖譜。從圖中可以看出，d處歸屬于與酯鍵相連的亞甲基（-CH2-）的吸收峰，而e處歸屬于與丙烷相連的亞甲基的吸收峰，f處歸屬于b丙烷結(jié)構(gòu)中的2個甲基的吸收峰，g（1.97×10-6）處歸屬于酰溴結(jié)構(gòu)式上的2個甲基的吸收峰，而a、b、c處的雙鍵特征吸收峰出現(xiàn)在5.8×10-6～6.5×10-6處。所以我們通過核磁氫譜可以判斷，通過縮酮交換得到的目標產(chǎn)物完全符合我們的設計合成路線。

圖5是最終產(chǎn)物（2）inimer的13C-NMR圖譜。通過13C-NMR圖譜可以再次證明，合成的inimer上碳的個數(shù)完全與目標產(chǎn)物的吻合。那么證明酸降解性引發(fā)劑型單體即合成成功了。

圖4 最終產(chǎn)物inimer (2)的1HNMR圖譜

圖5 最終產(chǎn)物（2）inimer的13C-NMR圖譜

4 結(jié)論

本文通過不對稱縮酮交換方法，首次成功地構(gòu)建了一種含縮酮結(jié)構(gòu)的丙烯酸酯類單體，在以后的工作中可以用來合成以縮酮鍵連接的嵌段或接枝共聚物。這種結(jié)構(gòu)，藥物可以在酸性條件下釋放。因此，這種縮酮交換法將在構(gòu)建具有pH敏感性聚合物藥物載體上，發(fā)揮巨大的作用。此外，這種縮醛轉(zhuǎn)移法在合成可降解高分子材料上也將有很好的應用前景，可合成具有酸降解功能的環(huán)境友好材料。

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Preparation and Characterization of a New pH-Sensitive Biodegradable Inimer

LIU Xiao-ting, LI Zhong-yu, PAN Yue-xiao
(College of Chemistry and Materials Engineering, Wenzhou University, Wenzhou 325027, China)

In this paper, an acid-sensiti ve drug delivery inimer was synthesized by a new stratege based on the acetal exchange reaction. It could be synthesized to be a hydrosoluble polymer which contained ketal linkages in its backbone. In the future, this new delivery system should f nd numerous applications in the f eld of drug delivery because of its excellent degradation properties.

acetal exchange reaction; inimer; acid-sensitive

文獻標識碼：A

1671-9905(2015)03-00 -

劉曉婷（1988-），女，碩士，研究方向：高分子藥物載體，E-mail：lxttoday@126.com

2015-01-12