農(nóng)克良，農(nóng) 娟，張貞發(fā)，盧翠杏

（廣西民族師范學(xué)院化學(xué)與生物工程系，廣西 崇左 532200）

姜黃素雙肟的簡易合成方法研究

農(nóng)克良，農(nóng) 娟，張貞發(fā)，盧翠杏

（廣西民族師范學(xué)院化學(xué)與生物工程系，廣西 崇左 532200）

采用微波加熱法，在乙醇水溶液中，分2次加入碳酸鈉，從姜黃素和鹽酸羥胺合成姜黃素雙肟。當(dāng)鹽酸羥胺、姜黃素、碳酸鈉的摩爾比為1.3∶1∶0.65、微波輸出功率為650W和反應(yīng)溫度為78℃時，微波加熱反應(yīng)35min，姜黃素雙肟的合成產(chǎn)率可達87.2% 。

姜黃素雙肟；合成；微波加熱

肟是重要的有機合成中間體，其肟-OH容易與飽和鹵代烴、酰氯等反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的肟醚、肟酯衍生物。不少肟醚、肟酯衍生物具有很好的殺蟲、殺螨、除草、解毒、增效等生物活性，是綠色農(nóng)藥的研發(fā)方向[1-4]。肟醚、肟酯衍生物還具有很好的抗菌、抗病毒、抗腫瘤等活性，在醫(yī)藥中也有重要作用[5-8]。

肟可由醛或酮與鹽酸羥胺反應(yīng)合成，但因醛、酮結(jié)構(gòu)的不同，反應(yīng)條件差異極大。飽和醛、酮與鹽酸羥胺在碳酸鈉或氫氧化鈉的作用下，加熱反應(yīng)即可容易得到飽和醛、酮肟[9-10]。而對不飽和共軛醛、酮或分子中含有酚羥基等對堿敏感的醛、酮，其肟的合成比較困難，大多采用在吡啶的作用下加熱反應(yīng)合成。此類方法存在吡啶毒性大、反應(yīng)時間長等不足。

姜黃素是從中藥植物姜黃(Curcuma Longa L.)中提取得到的一種天然活性化合物，具有降血脂、抗動脈粥樣硬化、消炎、殺菌和抗癌等多種藥理作用[11]。姜黃素結(jié)構(gòu)修飾研究及姜黃素類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究已成為當(dāng)今有機合成及藥學(xué)研究的熱點課題[12-14]。研究表明，一些姜黃素雙肟酯衍生物具有強烈的生物學(xué)活性[1]，是綠色農(nóng)藥研發(fā)的重要方向。由于姜黃素分子中既有酚羥基結(jié)構(gòu)，又有與碳碳雙鍵共軛的β-二酮結(jié)構(gòu)，對堿特別敏感，從姜黃素合成姜黃素雙肟比較困難。因此姜黃素雙肟的合成是其雙肟酯衍生物合成的關(guān)鍵中間體，其簡易合成方法研究對其雙肟酯衍生物的深入研究和開發(fā)應(yīng)用至關(guān)重要。

本文采用微波加熱法，在乙醇水溶液中，分2次加入碳酸鈉，從姜黃素和鹽酸羥胺出發(fā)，實現(xiàn)了姜黃素雙肟的簡易快速合成。其反應(yīng)式為：

圖1 姜黃素雙肟的合成路線

1 實驗部分

XH-200A型電腦微波固液合成萃取儀，PerkinElmer傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)，X-4數(shù)字顯示顯微熔點測定儀(溫度計未經(jīng)校正)，DF-101S型集熱式恒溫磁力攪拌器，XF-1型三用紫外分析儀。

姜黃素、鹽酸羥胺、吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉等所用試劑均為市售分析純。

1.2 合成實驗

取容量為100 mL的二口圓底燒瓶，加入2.71g (39.00 mmol)鹽酸羥胺、1.77 g (16.65mmol)無水碳酸鈉和5.0mL蒸餾水，磁力攪拌溶解，將溶液的pH值調(diào)節(jié)到4.5～5.5。加入5.53g(15.00mmol)姜黃素和35.0mL的95 %乙醇。將圓底燒瓶放入微波合成儀中，裝上回流冷凝裝置。設(shè)定微波加熱參數(shù)，在微波輸出功率為650W和溫度為78 ℃條件下，加熱反應(yīng)25.0min。取出圓底燒瓶，加入0.30g (2.85 mmol)的碳酸鈉，將溶液的pH值調(diào)節(jié)到6.5～7.0，在同樣的微波加熱條件下繼續(xù)反應(yīng)10.0 min。待反應(yīng)結(jié)束后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物，冷卻至室溫。加入60.0 mL蒸餾水，攪拌均勻之后靜置沉淀。將反應(yīng)混合物過濾，沉淀物用蒸餾水洗滌，干燥，得淺黃色的固體粗產(chǎn)物5.83g。粗產(chǎn)物再用20.0mL 70%（體積比）的乙醇水溶液處理，混合物過濾并用5.0mL 70%（體積比）的乙醇水溶液洗滌固體，干燥，得淺黃色固體5.21g，產(chǎn)率87.2%，熔點189.7～193.1℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 堿的類型對合成產(chǎn)率的影響

為了對比不同的堿對黃素雙肟合成產(chǎn)率的影響，以1.47g（4.00mmol）姜黃素和0.61g（8.8mmol）鹽酸羥胺為原料，分別用0.70g（8.8mmol）吡啶、0.35g（8.8mmol）氫氧化鈉、0.47g（4.4mmol）碳酸鈉進行實驗，78℃恒溫水浴加熱，磁力攪拌反應(yīng)10.0h。實驗結(jié)果見表1。

由表1實驗結(jié)果可知，使用碳酸鈉和吡啶的產(chǎn)率相當(dāng)，兩者均高于使用氫氧化鈉的產(chǎn)率?？紤]到吡啶的毒性及價格問題，選擇碳酸鈉作為反應(yīng)的堿性試劑。

表1 不同的堿對合成產(chǎn)率的影響

2.2 兩種加熱方法對合成產(chǎn)率的影響

基于此，所有老師都認(rèn)為，讓學(xué)生學(xué)習(xí)音序查字法是正確的選擇，這也算是課外擴展的知識；基于此，老師們以學(xué)生寫日記時只知讀音、不知其字為情景切入點，制作了以音序查字法教學(xué)為核心的微課，詳細(xì)給學(xué)生介紹音序、音節(jié)、查字方法等，讓學(xué)生充分了解音序查字法。

為了對比不同的加熱方法對姜黃素雙肟合成產(chǎn)率的影響，以1.47g（4.00mmol）姜黃素、0.61g（8.8mmol）鹽酸羥胺和0.47g（4.4mmol）碳酸鈉為反應(yīng)試劑，分別用78℃水浴加熱10.0h和78℃微波加熱（微波輸出功率650W）35min進行對比實驗。實驗結(jié)果見表2。

由表2實驗結(jié)果可知，使用微波加熱的產(chǎn)率高于水浴加熱，而且反應(yīng)時間從10.0h極大地縮短到35min。因此，選擇微波加熱作為反應(yīng)的加熱方法。

表2 不同的加熱方法對合成產(chǎn)率的影響

2.3 反應(yīng)時間對合成產(chǎn)率的影響

為了對比反應(yīng)時間對黃素雙肟合成產(chǎn)率的影響，按上述2.2的反應(yīng)物用量、微波輸出功率和反應(yīng)溫度等條件，分別以15、25、35和45min等微波反應(yīng)時間進行實驗。實驗結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時間對合成產(chǎn)率的影響

由表3的實驗結(jié)果可知，微波加熱反應(yīng)時間超過35min，產(chǎn)率沒有明顯變化。因此，選擇35min作為反應(yīng)時間。

2.4 鹽酸羥胺與姜黃素用量比對合成產(chǎn)率的影響

為了對比鹽酸羥胺與姜黃素用量比（以鹽酸羥胺與姜黃素羰基的摩爾比表示）對黃素雙肟合成產(chǎn)率的影響，按上述2.2的姜黃素用量、微波輸出功率和反應(yīng)溫度等條件，分別以摩爾比為1.1∶1、1.3∶1、1.5∶1等比例投料，微波加熱反應(yīng) 35min，實驗結(jié)果見表4。

表4 鹽酸羥胺與姜黃素用量比對合成產(chǎn)率的影響

由表4的實驗結(jié)果可知，鹽酸羥胺與姜黃素羰基的摩爾比超過1.3∶1時，合成產(chǎn)率變化不大。因此兩者適宜的摩爾比為1.3∶1。

2.5 姜黃素雙肟與姜黃素的紅外光譜對比

為了對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行表征，使用溴化鉀壓片法，測定了產(chǎn)物姜黃素雙肟與原料姜黃素的紅外光譜。

姜黃素 ν（酚-OH）：3212.52cm-1，ν（β-二酮）：1627.23cm-1，ν（苯 環(huán)）：1586.96、1512.1、1448.62、1429.6cm-1。

姜黃素雙肟 ν（肟-OH）：3455.7 cm-1，ν（酚-OH）：3118.53cm-1，ν（C=N）：1727.05cm-1，ν（苯環(huán)）：1589.92、1525.53、1434.94、1401.51cm-1。

由表5數(shù)據(jù)可知，姜黃素在3212.52cm-1處出現(xiàn)酚-OH吸收峰，在1627.23 cm-1出現(xiàn)比正常羰基譜帶強的吸收峰，這是β-二酮最顯著的特征吸收峰，因為β-二酮通常以酮式和烯醇式兩種互變異構(gòu)體形式的混合物存在。其中烯醇形式的分子內(nèi)氫鍵會形成一個共軛而穩(wěn)定的成鍵結(jié)構(gòu)，它不出現(xiàn)共軛酮的正常吸收，但它會引起l640～1580 cm-1出現(xiàn)一個強的低頻率的吸收峰[15]。而在反應(yīng)產(chǎn)物的紅外光譜中，除了在3118.53 cm-1出現(xiàn)酚-OH的特征吸收峰之外，還在3455.7 cm-1出現(xiàn)了肟-OH的特征吸收峰。同時，β-二酮最顯著的特征吸收峰消失，取而代之的是在1727.05cm-1出現(xiàn)了肟C＝N的特征吸收峰。另外，反應(yīng)前后苯環(huán)的4個特征吸收峰保留。由此可以確證反應(yīng)產(chǎn)物生成了姜黃素雙肟。

3 結(jié)論

以價廉無毒的碳酸鈉作為無機堿，使用微波加熱方法，可以簡便地從姜黃素和鹽酸羥胺出發(fā)合成姜黃素雙肟。實驗結(jié)果證明，當(dāng)鹽酸羥胺、姜黃素、碳酸鈉的摩爾比為1.3∶1∶0.65，微波輸出功率為650W和反應(yīng)溫度為78℃時，加熱反應(yīng)35min，姜黃素雙肟的合成產(chǎn)率可達87.2%。由于姜黃素分子結(jié)構(gòu)中，同時含有不飽和共軛酮羰基和酚羥基，因此本方法對不飽和共軛醛、酮肟或含有酚羥基等對堿敏感的醛、酮肟的簡易合成有借鑒意義。

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Study on Easy Synthetic Method for Curcumin Dioxime

NONG Ke-liang, NONG Juan, ZHANG Zhen-fa, LU Cui-xing
(Department of Chemistry and Biological Engineering, Guangxi Normal University for Nationalities, Chongzuo 532200, China)

Under mi crowave irradiation, curcumin dioxime was prepared from curcumin and hydroxylamine hydrochloride in ethanol solution with adding sodium carbonate by two times. The yield of curcumin dioxime from curcumin was up to 87.2% when the irradiating power was 650W, the reaction temperature was 78℃, the reaction time was 35min and the molar ratio of hydroxylamine hydrochloride, curcumin carbonyl and sodium carbonate was 1.3∶1∶0.65.

curcumin dioxime; synthesis; microwave irradiation

文獻標(biāo)識碼：A

1671-9905(2015)03-00 -

廣西高校優(yōu)勢特色重點學(xué)科項目（桂教科研[2012]9號）

農(nóng)克良（1964-），男，廣西天等縣人，教授，主要研究方向為有機合成，E-mail：2453802800@qq.com。

2015-01-09