張長青，王伊龍，王春雪，趙性泉，王擁軍,4

陳舊性腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松是腦小血管病常見的影像學(xué)表現(xiàn)，其對缺血性卒中患者死亡、復(fù)發(fā)等不良預(yù)后的影響，各研究結(jié)論不一致[1-3]。影響缺血性卒中預(yù)后的可能的危險(xiǎn)因素很多，但多數(shù)研究在進(jìn)行多因素分析時(shí)未調(diào)整新發(fā)缺血性卒中的嚴(yán)重程度、病因亞型、梗死灶的影像學(xué)分布特征、是否有嚴(yán)重的顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄等可能影響缺血性卒中預(yù)后的因素。因此，得出的結(jié)論有可能會(huì)受到一些混雜因素的干擾。本研究納入連續(xù)選取791例首發(fā)非心源性缺血性卒中患者，探討陳舊性腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松對于首發(fā)缺血性卒中患者死亡和復(fù)發(fā)的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究人群來自前瞻性、多中心、選取醫(yī)院患者的中國顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究（Chinese Intra Cranial Athero Sclerosis Study，ICAS）。該研究納入2 864例首發(fā)的非心源性缺血性腦血管病患者。本研究選取了ICAS研究中7家醫(yī)院的791例完成3.0T頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查的首發(fā)缺血性卒中患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病7 d內(nèi)的年齡18～80歲之間的缺血性卒中患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 病情不穩(wěn)定而需要密切監(jiān)護(hù)或垂死者、入院前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分＞2者、因?yàn)楦鞣N主觀或客觀原因無法行MRI檢查者、有心源性栓塞危險(xiǎn)因素（包括心房顫動(dòng)、瓣膜性心臟病、心臟瓣膜置換術(shù)后等）的卒中患者、病因不明或其他病因的缺血性卒中患者。

1.4 研究方法 所有患者均完成心電圖和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖，部分患者完成經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖和24 h心電監(jiān)測以除外心源性栓塞的危險(xiǎn)因素。收集患者的臨床和影像資料，包括年齡、性別等血管病的危險(xiǎn)因素、陳舊性腔隙性腦梗死的數(shù)量、腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度、缺血性卒中的停止卒中研究（stop stroke study，SSS）急性卒中org 10 172治療試驗(yàn)（trial of org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）病因分型以及梗死灶的分布特征（單發(fā)或多發(fā)急性梗死灶、分水嶺梗死、小的皮層梗死灶、流域性梗死），分析影響首發(fā)缺血性卒中患者死亡和復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。

1.5 頭顱MRI檢查 791例患者均行3.0T MRI檢查，包括軸位T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、三維時(shí)間飛躍法磁共振血管成像（MR angiography，MRA）以及彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）。使用MRA來評(píng)價(jià)顱內(nèi)動(dòng)脈是否存在狹窄以及狹窄程度，使用對比增強(qiáng)的MRA（contrast enhanced MRA，CEMRA）或彩色多普勒超聲評(píng)價(jià)顱外動(dòng)脈是否存在狹窄及狹窄程度。

陳舊性腔隙性腦梗死是指所有序列上與腦脊液信號(hào)一致，在FLAIR序列上有一個(gè)高信號(hào)環(huán)（當(dāng)病灶位于幕上時(shí)）的直徑3～15 mm的圓形或卵圓形病灶[4]。陳舊性腔隙性腦梗死與腦白質(zhì)疏松的鑒別點(diǎn)在于前者在T1序列上呈顯著的低信號(hào)，與血管周圍間隙擴(kuò)大的鑒別點(diǎn)在于前者多呈楔形，并且在FLAIR序列上多有一高信號(hào)的環(huán)[5]。

腦白質(zhì)疏松的定義是在頭顱MRI的T2和FLAIR序列上呈高信號(hào)，但是在T1序列上呈等信號(hào)或輕度低信號(hào)的病灶。通過Fazekas評(píng)分[6]對腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，使用DWI序列來鑒別急性腦梗死灶和腦白質(zhì)疏松。腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度根據(jù)腦室旁和深部白質(zhì)高信號(hào)的評(píng)分之和分為1級(jí)（兩者評(píng)分之和＜3分）和2級(jí)（兩者評(píng)分之和≥3分）。其中后者被認(rèn)為是嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松[7]。

缺血性卒中的病因亞型根據(jù)SSS-TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類[8]。DWI序列上見到≥2個(gè)互不相鄰的高信號(hào)病灶定義為多發(fā)急性腦梗死灶。分水嶺梗死分為內(nèi)分水嶺梗死和皮層分水嶺梗死[9]。皮層分水嶺梗死分為前皮層分水嶺梗死和后皮層分水嶺梗死[10]。小的皮層梗死為不位于分水嶺區(qū)的最大直徑＜2 cm的皮層小梗死灶。流域性梗死指最大直徑≥2 cm的梗死灶，累及皮層和皮層下結(jié)構(gòu)，并位于1個(gè)或1個(gè)以上的腦動(dòng)脈分布區(qū)[11]。

2名影像學(xué)專家獨(dú)立盲法判讀患者的MRI，如果對無癥狀性腔隙性腦梗死的數(shù)量以及腦白質(zhì)疏松的評(píng)分存在異議，通過討論最終達(dá)成一致。

1.6 隨訪和臨床預(yù)后評(píng)估 在缺血性卒中患者發(fā)病1年時(shí)對患者進(jìn)行電話隨訪，主要的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)是1年內(nèi)的死亡、缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemicattack，TIA）的復(fù)發(fā)情況。缺血性卒中復(fù)發(fā)的定義是新發(fā)的腦血管病所致的持續(xù)超過24 h的局灶性神經(jīng)功能缺損，并且在頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或MRI上無出血灶[12]。TIA復(fù)發(fā)的定義是新發(fā)的腦或視網(wǎng)膜缺血所致的持續(xù)不超過24 h的局灶性神經(jīng)功能缺損。

所有再住院的復(fù)發(fā)的缺血性卒中或TIA患者根據(jù)病歷記錄的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分或是否存在新發(fā)的神經(jīng)功能缺損結(jié)合患者的頭顱MRI或CT來確定。對于未住院的可疑的缺血性腦血管病復(fù)發(fā)的患者，由研究協(xié)調(diào)人和主要研究者共同來確定患者是否為缺血性腦血管病復(fù)發(fā)。所有死亡病例根據(jù)醫(yī)院病歷記錄或死亡證明來確定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SAS V9.1軟件進(jìn)行分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。通過多元Logistic回歸分析與患者死亡和復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素。所有的分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 791例首發(fā)缺血性卒中患者中分別有14例（1.8%）和38例（4.8%）患者在缺血性卒中發(fā)病1年內(nèi)死亡、缺血性卒中或TIA復(fù)發(fā)。296例患者有1個(gè)以上的陳舊性腔隙性腦梗死。748例患者（94.6%）有腦白質(zhì)疏松，其中335例患者有嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松（42.4%）。

2.2 缺血性卒中患者1年內(nèi)死亡的相關(guān)因素 單因素分析發(fā)現(xiàn)：高齡、既往或現(xiàn)在不吸煙、有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、有陳舊性腔隙性腦梗死、陳舊性腔隙性腦梗死的數(shù)量較多、責(zé)任腦動(dòng)脈狹窄程度≥70%、有小的皮層梗死灶、住院期間未給予抗血小板藥物、出院時(shí)未口服抗血小板藥物、發(fā)病1年時(shí)未口服抗血小板藥物、出院時(shí)未服用他汀藥物、發(fā)病1年時(shí)未服用他汀藥物、發(fā)病1年缺血性卒中或TIA復(fù)發(fā)是缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素（表1）。

多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：存在陳舊性腔隙性腦梗死、有皮層新發(fā)梗死灶、入院后未給予抗血小板藥物、出院時(shí)未服用他汀藥物是缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

2.3 缺血性卒中患者1年內(nèi)缺血性卒中或TIA復(fù)發(fā)的相關(guān)因素 單因素分析發(fā)現(xiàn)：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、缺血性卒中的病因分型為大動(dòng)脈粥樣硬化性、入院NIHSS≤3分、責(zé)任腦動(dòng)脈狹窄程度≥70%、新發(fā)梗死灶為多發(fā)、出院時(shí)未給予抗血小板藥物是缺血性卒中患者1年內(nèi)缺血性卒中或TIA復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（表3）。

多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：冠狀動(dòng)脈粥

樣硬化性心臟病、入院NIHSS＜4分、責(zé)任腦動(dòng)脈閉塞或狹窄程度≥70%、出院時(shí)未給予抗血小板藥物是缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)缺血性卒中或TIA復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而腦白質(zhì)疏松和陳舊性腔隙性腦梗死對于缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)缺血性卒中或TIA復(fù)發(fā)無顯著影響（表4）。

表1 缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)死亡的相關(guān)因素單因素分析結(jié)果

表2 缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)死亡相關(guān)因素的多因素Logistic回歸結(jié)果

3 討論

陳舊性腔隙性腦梗死對于缺血性卒中患者預(yù)后的影響，既往研究結(jié)論并不一致。Conijn等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，陳舊性腔隙性腦梗死提高了缺血性卒中患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。但Weber等[3]的研究發(fā)現(xiàn)。陳舊性腔隙性腦梗死對缺血性卒中患者的死亡和復(fù)發(fā)無顯著影響。Ong等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，陳舊性腔隙性腦梗死提高了缺血性卒中患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但是陳舊性腔隙性腦梗死患者2年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于未患陳舊性腔隙性腦梗死的患者?？赡苡绊懭毖宰渲谢颊哳A(yù)后的因素很多，包括缺血性卒中的病因分型、梗死灶的分布特征、是否有嚴(yán)重的腦責(zé)任動(dòng)脈狹窄或閉塞、是否按時(shí)服用二級(jí)預(yù)防藥物等。而多數(shù)研究僅在多因素回歸分析中對部分上述可能的干擾因素進(jìn)行了調(diào)整，因此得出的結(jié)論有可能受到上述混雜因素的影響。本研究通過Logistic回歸分析對多種可能的混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，發(fā)現(xiàn)陳舊性腔隙性腦梗死是缺血性卒中患者1年內(nèi)死亡的高危因素。

關(guān)于腦白質(zhì)疏松對于缺血性卒中患者預(yù)后的影響，各研究得出的結(jié)論也不一致。Jorgensen等[15]的研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松對于缺血性卒中患者的死亡無顯著影響。但是Conijn等[13]發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松是缺血性卒中患者死亡的危險(xiǎn)因素。Podgorska等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松是缺血性卒中患者1年內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，但不是缺血性卒中患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。上述研究未對或僅對部分前述可能的混雜因素進(jìn)行調(diào)整，因此得出的結(jié)論有可能受到上述因素的影響。本研究對上述因素進(jìn)行調(diào)整后，未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松對于缺血性卒中患者1年內(nèi)的死亡、缺血性卒中或TIA的復(fù)發(fā)有顯著影響。

本研究有一些局限性。首先，本研究對患者僅進(jìn)行了1年的隨訪，觀察到的死亡、復(fù)發(fā)病例較少。其次，本研究入選的患者均是大動(dòng)脈粥樣硬化性或小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者，因此得出的結(jié)論不能推廣至所有類型的缺血性卒中患者。

表3 缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)腦梗死或TIA復(fù)發(fā)的相關(guān)因素單因素分析

表4 缺血性卒中患者發(fā)病1年內(nèi)腦梗死或TIA復(fù)發(fā)相關(guān)因素的多因素Logistic回歸結(jié)果

1 Gioia LC,Tollard E,Dubuc V,et al.Silent ischemic lesions in young adults with first stroke are associated with recurrent stroke[J].Neurology,2012,79:1208-1214.

2 Putaala J,Haapaniemi E,Kurkinen M,et al.Silent brain infarcts,leukoaraiosis,and long-term prognosis in young ischemic stroke patients[J].Neurology,2011,76:1742-1749.

3 Weber R,Weimar C,Wanke I,et al.Risk of recurrent stroke in patients with silent brain infarction in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) imaging substudy[J].Stroke,2012,43:350-355.

4 Rouhl RP,van Oostenbrugge RJ,Knottnerus IL,et al.Virchow-Robin spaces relate to cerebral small vessel disease severity[J].J Neurol,2008,255:692-696.

5 Zhu YC,Dufouil C,Tzourio C,et al.Silent brain infarcts:a review of MRI diagnostic criteria[J].Stroke,2011,42:1140-1145.

6 Fazekas F,Chawluk JB,Alavi A,et al.MR signal abnormalities at 1.5T in Alzheimer's dementia and normal aging[J].AJR Am J Roentgenol,1987,149:351-356.

7 Zhang C,Li Z,Wang Y,et al.Risk factors of cerebral microbleeds in strictly deep or lobar brain regions differed[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24:24-30.

8 Ay H,Furie KL,Singhal A,et al.An evidence-based causative classification system for acute ischemic stroke[J].Ann Neurol,2005,58:688-697.

9 D'Amore C,Paciaroni M.Border-zone and watershed infarctions[J].Front Neurol Neurosci,2012,30:181-184.

10 Momjian-Mayor I,Baron JC.The pathophysiology of watershed infarction in internal carotid artery disease:review of cerebral perfusion studies[J].Stroke,2005,36:567-577.

11 Szabo K,Kern R,Gass A,et al.Acute stroke patterns in patients with internal carotid artery disease:a diffusion-weighted magnetic resonance imaging study[J].Stroke,2001,32:1323-1329.

12 Ois A,Gomis M,Rodriguez-Campello A,et al.Factors associated with a high risk of recurrence in patients with transient ischemic attack or minor stroke[J].Stroke,2008,39:1717-1721.

13 Conijn MM,Kloppenborg RP,Algra A,et al.Cerebral small vessel disease and risk of death,ischemic stroke,and cardiac complications in patients with atherosclerotic disease:the Second Manifestations of ART erial disease-Magnetic Resonance (SMART-MR)study[J].Stroke,2011,42:3105-3109.

14 Ong CT,Sung KC,Sung SF,et al.Impact of silent infarction on the outcome of stroke patients[J].J Formos Med Assoc,2009,108:224-230.

15 Jorgensen HS,Nakayama H,Raaschou HO,et al.Leukoaraiosis in stroke patients.The Copenhagen Stroke Study[J].Stroke,1995,26:588-592.

16 Podgorska A,Hier DB,Pytlewski A,et al.Leukoaraiosis and stroke outcome[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2002,11:336-340.