王 舟，馬銀輝，秦露露，毛宇鴻，王 偉

（陜西師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710119）

天然脯氨酸可以催化眾多的有機(jī)反應(yīng)，如Aldol反應(yīng)、α－氨基化反應(yīng)、Michael反應(yīng)、開(kāi)環(huán)反應(yīng)、氧化反應(yīng)、芳香醛的炔基化反應(yīng)、Mannich反應(yīng)、Robinson成 環(huán) 反 應(yīng)、Baylis-Hillman 反 應(yīng)、Diels-Alder反應(yīng)等［1－6］.脯氨酸分子中同時(shí)含有亞氨基和羧基，是雙官能團(tuán)化合物，在催化反應(yīng)中既可充當(dāng)路易斯堿又可以作為路易斯酸，因此其具有類(lèi)似于酶的催化效果.但其催化產(chǎn)率和對(duì)映體過(guò)量值往往不太令人滿意，主要原因是天然脯氨酸分子內(nèi)的羧基和氨基形成分子內(nèi)鹽，使其在大多數(shù)有機(jī)溶劑中的溶解度較小，從而影響其催化活性.人們通過(guò)對(duì)脯氨酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造合成出多種脯氨酸的衍生物如脯氨酰胺類(lèi)、脯氨醇類(lèi)以及4－位取代的L－脯氨酸類(lèi)等［7－9］，期望其在溶解性得到改善的同時(shí)在催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中得到更好的收率和更高的立體選擇性.我們?cè)谶M(jìn)行脯氨酸類(lèi)催化劑的合成時(shí)，參照文獻(xiàn)［10］方法，從N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸甲酯出發(fā)，通過(guò)威廉遜醚化法和再去Boc保護(hù)，預(yù)計(jì)可以得到（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸.但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所得到的產(chǎn)物的13C NMR譜中的峰均是成對(duì)出現(xiàn)的，這一現(xiàn)象引起了我們極大的興趣.通過(guò)對(duì)產(chǎn)物的進(jìn)一步柱色譜分離，最終得到兩個(gè)純的化合物，通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，確定了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu).產(chǎn)物之一為目標(biāo)產(chǎn)物（4R）-芐氧基 -（2S）-脯氨酸，另一個(gè)產(chǎn)物應(yīng)該為其非對(duì)映異構(gòu)體（4R）-芐氧基 -（2R）-脯氨酸.本工作用一鍋法同時(shí)合成了非對(duì)映異構(gòu)的（4R）-芐氧基脯氨酸，可以為D-型脯氨酸衍生物的簡(jiǎn)便合成提供參考.

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

試劑:N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸甲酯，NBoc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸（分析純，上海求得生物化工有限公司），氫化鈉（60%，分析純，阿拉?。?，溴化芐（分析純，國(guó)藥集團(tuán)上海試劑公司），四氫呋喃、正己烷、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等（分析純，天津富宇試劑廠）.

儀器:超導(dǎo)核磁共振儀400M（美國(guó)Bruke公司）；EQUINX55FT-IR紅外光譜儀（KBr壓片，德國(guó)Brucher公司）；質(zhì)譜儀（美國(guó)Bruke公司，ESI）；X-5型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（北京泰克儀器有限公司）.

1.2 合成

（4R）-芐氧基脯氨酸的合成路線見(jiàn)圖1.

圖1 （4R）-芐氧基脯氨酸合成路線Fig.1 Synthesis route of（4R）-benzyloxy－proline

中間產(chǎn)物2的合成參考文獻(xiàn)［10］.將2.97g（12.1mmol）化合物1溶于40mL無(wú)水四氫呋喃中，冰浴下攪拌10min；稱(chēng)取含60% 氫化鈉的固體2.04g（51.0mmol），用無(wú)水正己烷洗滌3次，烘干后加入，室溫下攪拌1.5h；將4.21g（24.6mmol）芐溴溶于10mL無(wú)水四氫呋喃中，緩慢滴加，室溫反應(yīng)15h，減壓除去溶劑，加入冰水淬滅反應(yīng).乙酸乙酯萃?。?0mL×3）并棄去該有機(jī)相，水相于冰浴冷卻下用鹽酸（0.5mol/L）調(diào)節(jié)pH值至4左右，乙酸乙酯萃取（10mL×3），收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓除去溶劑得黃色油狀物N-Boc-（4R）-芐氧基脯氨酸（2）3.64g，產(chǎn)率94%.

產(chǎn)物3的合成:將3.64g（11.3mmol）化合物2溶于10mL二氯甲烷，冰浴下攪拌10min；將21.8mL三氟乙酸和17.3mL二氯甲烷混和均勻，逐滴加入到溶液中，攪拌3h后停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，得褐色黏稠狀液體.加入5mL乙酸乙酯溶解該黏稠物，去離子水萃取（20mL×3），減壓除水至2 mL左右，用濃氨水調(diào)節(jié)pH值至6左右，再次除水至2mL左右，加入大量丙酮攪拌；有白色固體析出，過(guò)濾；母液濃縮后再加入丙酮析出白色固體，過(guò)濾，真空干燥，得到白色固體（4R）-芐氧基脯氨酸（3）1.24g，產(chǎn)率為50%.

2 結(jié)果與討論

將合成得到的產(chǎn)物3進(jìn)行1H NMR、13C NMR波譜表征，結(jié)果見(jiàn)表1.

表1 產(chǎn)物3的1 H NMR、13C NMR的譜圖相關(guān)數(shù)據(jù)Tab.1 1 H NMR、13C NMR data of product 3

值得注意的是碳譜中脂肪碳的峰都是成對(duì)出現(xiàn)（見(jiàn)圖2），究竟是什么原因?qū)е绿甲V峰發(fā)生分裂，我們推測(cè)，可能是生成了兩種結(jié)構(gòu)相近的化合物.

將所得到的白色固體，經(jīng)TLC展開(kāi)后，最終顯示為兩個(gè)點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上，通過(guò)調(diào)節(jié)流動(dòng)相的極性，經(jīng)過(guò)柱層析分離，分離條件為:硅膠柱色譜分離（甲醇∶二氯甲烷＝1∶4），可得到兩種白色固體，兩種產(chǎn)物的質(zhì)量比約為2∶1.對(duì)得到的兩種產(chǎn)物分別進(jìn)行了1H NMR、13C NMR、MS、紅外光譜、元素分析、熔點(diǎn)等表征.與文獻(xiàn)［10］對(duì)比可以確定，產(chǎn)量較高的一個(gè)產(chǎn)物為（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸，表征數(shù)據(jù)如下:HRMS（ESI）:［M-H＋］C12H15NO3計(jì)算值220.097 9，實(shí)驗(yàn)值220.097 7；m.p:194～196℃（文獻(xiàn)值196～198℃）；［α］30D＝－34°（c＝1，HOAc）.產(chǎn)量略低的另一產(chǎn)物推測(cè)其結(jié)構(gòu)為（4R）-芐氧基－（2R）-脯氨酸，有關(guān)其合成未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，關(guān)于其對(duì)映異構(gòu)體（4S）-芐氧基-（2S）-脯氨酸雖有文獻(xiàn)報(bào)道［11－12］，但合成方法較繁瑣，而且沒(méi)有有關(guān)其碳譜具體歸屬的報(bào)道.本文的表征結(jié)果如下:HRMS（ESI）:［M-H＋］C12H15NO3計(jì)算值 220.097 9，實(shí)驗(yàn)值220.097 5；m.p:190～193℃，［α］30D＝－7.6°（c＝1，HOAc）.文獻(xiàn)［11］報(bào)道的其對(duì)映異構(gòu)體（4S）-芐氧基-（2S）-脯氨酸［α］30D＝ ＋6.9°（c＝1，HOAc）.

圖2 （4R）-芐氧基脯氨酸13C NMR譜圖Fig.2 13C NMR spectrum of（4R）-benzyloxy－proline

將兩種產(chǎn)物進(jìn)行1H NMR、13C NMR波譜表征，結(jié)果見(jiàn)表2.

表2 兩個(gè)產(chǎn)物的1 H NMR、13C NMR的譜圖相關(guān)數(shù)據(jù)Tab.2 1 H NMR、13C NMR data of two products

兩個(gè)產(chǎn)物的13C NMR峰均為單峰，如圖3和圖4所示，前面的成對(duì)情況消失，從MS、元素分析、熔點(diǎn)、旋光度等可以確定兩者為非對(duì)映異構(gòu)體，另外從紅外光譜數(shù)據(jù)來(lái)看，兩者幾乎沒(méi)有差別.

圖3 （4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸13C NMR譜圖Fig.3 13C NMR spectrum of（4R）-Benzyloxy-（2S）-proline

圖4 （4R）-芐氧基-（2R）-脯氨酸的13C NMR譜圖Fig.4 13C NMR spectrum of（4R）-Benzyloxy-（2R）-proline

當(dāng)初始原料1換成N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸時(shí)，得到的最終產(chǎn)物只有一種，即（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸，這與文獻(xiàn)［10］的報(bào)道是一致的.對(duì)于產(chǎn)生上述現(xiàn)象的原因，本文做以下探討和推測(cè).

當(dāng)以N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸甲酯為原料時(shí)，4位羥基在NaH的作用下脫去質(zhì)子形成氧負(fù)離子，由于所用的NaH是過(guò)量的，NaH作為強(qiáng)堿會(huì)繼續(xù)奪取部分2位碳原子上所連接的氫原子，生成碳負(fù)離子，碳負(fù)離子奪取體系中的一個(gè)活潑氫，恢復(fù)碳的四面體結(jié)構(gòu)時(shí)，使得2位碳原子的構(gòu)型部分發(fā)生翻轉(zhuǎn)，此時(shí)體系是N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸甲酯和N-Boc-（4R）-羥基-（2R）-脯氨酸甲酯的4位羥基在NaH的作用下脫去質(zhì)子形成的兩種構(gòu)型的氧負(fù)離子的混合物，氧負(fù)離子再進(jìn)攻芐溴進(jìn)行親核取代，得到兩種產(chǎn)物的混合物，進(jìn)一步再脫去氮原子上的Boc保護(hù)基，最后得到（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸和（4R）-芐氧基-（2R）-脯氨酸兩種產(chǎn)物.

在同樣條件下，當(dāng)以N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸為原料時(shí)，氫化鈉會(huì)優(yōu)先和N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸的羧基作用成鹽，剩余的氫化鈉會(huì)進(jìn)一步奪取4位羥基的氫，生成氧負(fù)離子，NaH的量不夠繼續(xù)奪取2位碳原子上所連接的氫原子，所以2位碳原子的構(gòu)型不會(huì)發(fā)生翻轉(zhuǎn)，最終只生成（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸這一種產(chǎn)物，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致.

3 結(jié)論

本文通過(guò)威廉遜醚化合成（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸同時(shí)，得到2－消旋化的產(chǎn)物（4R）-芐氧基－（2R）-脯氨酸.（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸與（4R）-芐氧基-（2R）-脯氨酸屬非對(duì)映異構(gòu)體關(guān)系.通過(guò)1H NMR、13C NMR、HRMS、紅外光譜、熔點(diǎn)等表征，對(duì)兩種產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn)，并對(duì)生成兩種產(chǎn)物的原因進(jìn)行了初步探討.實(shí)驗(yàn)的新發(fā)現(xiàn)為L(zhǎng)-脯氨酸部分轉(zhuǎn)化為D-脯氨酸提供了一種簡(jiǎn)便的方法，也可以為非對(duì)映異構(gòu)的脯氨酸衍生物的合成和表征提供重要的參考.

［1］List B，Lerner R A，Barbas C F.Proline-catalyzed direct asymmetric aldolreactions［J］.Journal of American Chemical Society，2000，122（10）:2395-2396.

［2］Guo Haiming，Niu Hongying，Xue Mengxia，et al.LProline in an ionic liquid as an efficient and reusable catalyst for direct asymmetric α-aminoxylation of aldehydes and ketones［J］.Green Chemistry，2006，8:682-684.

［3］Wu Luyong，Yan Zeyi，Xie Yongxin，et al.Ionic-liquidsupported organocatalyst for the enantioselective Michael addition of ketones to nitroolefins ［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2007，18（17）:2086-2090.

［4］Fache F，Piva O.Synthesis and applications of the first polyfluorousproline derivative ［J］. Tetrahedron:Asymmetry，2003，14（1）:139-143.

［5］Xu Zhou，Wu Nan，Ding Zhenhua，et al.L-Prolinederived tertiary amino alcohol as a new chiral ligand for enantioselective alkynylation of aldehydes ［J］.Tetrahedron Letters，2009，50（8）:926-929.

［6］Radi M，Bernardo V，Bechi B，et al.Microwave-assisted organocatalytic multicomponent Knoevenagel/hetero Diels Alder reaction for the synthesis of 2，3-dihydropyran［2，3-c］prazoles［J］.Tetrahedron Letters，2009，50（47）:6572-6575.

［7］Rios R，Ibrahem I，Vesely J，et al.Organocatalytic asymmetric 5-hydroxypyrrolidine synthesis:a highly enantioselective route to 3-substituted proline derivatives［J］.Tetrahedron Letters，2007，48（49）:8695-8699.

［8］Cheng Chuanling，Sun Jian， Wang Chao，et al.Protonated N′-benzyl-N′-prolylprolinehydrazide as highly enantioselective catalyst for direct asymmetric aldol reaction［J］.Chemical Communication，2006，2:215-217.

［9］Bellis E， Kokotos G.4-Substituted prolines as organocatalysts for aldolreactions［J］.Tetrahedron，2005，61（36）:8669-8676.

［10］韓玉峰，沈宗旋，蔣虹，等.手性催化劑（4R）-芐氧基－（S）-脯氨酸的合成及其對(duì)不對(duì)稱(chēng)羥醛反應(yīng)的催化活性［J］.應(yīng)用化學(xué)，2004，21（6）:641-643.

［11］Papaioannou D，Stavropoulos G，Karagiannis K，et al.Simple synthesis of cis-4-hydroxy－－L-proline and derivatives suitable for use as intermediates in peptide synthesis［J］.Acta Chemica Scandinavica，1990，44（3）:243-251.

［12］Rawson D J.Proline derivatives having affinity for the calcium channelα-2-δsubunit:WO，2004039367［P］.2004-05-13.