李錚錚，龍飛飛，施海風，滕大為

(青島科技大學 化工學院，山東 青島 266042)

7-氮雜吲哚是一類重要的雜環(huán)化合物，在結(jié)構(gòu)上與吲哚、嘌呤類似［1］，它的衍生物具有抑制多種蛋白酶的活性，從而具有潛在的生物和藥用價值，因而在醫(yī)藥研究上被廣泛應(yīng)用［2-3］。5-溴-7-氮雜吲哚是本課題組研制新型抗腫瘤藥物的重要中間體，雖然已經(jīng)有多種氮雜吲哚及其衍生物合成方法的報道，但至今對5-溴-7-氮雜吲哚的合成國內(nèi)未見報道。

國外文獻報道的5-溴-7-氮雜吲哚的合成主要有2 種方法。文獻［4］以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)過溴化、耦合、關(guān)環(huán)而成。該路線操作繁雜，需大量使用溴素，反應(yīng)不易控制，產(chǎn)率較低。文獻［5］以7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)溴化、消去、還原、氧化等步驟合成5-溴-7-氮雜吲哚。該路線步驟長，需大量的溴素參加反應(yīng)，最后又消去，產(chǎn)生大量廢液，操作繁瑣，總收率低。

為了能快速簡便的合成5-溴-7-氮雜吲哚，我們以7-氮雜吲哚為原料，先經(jīng)氫化還原生成7-氮雜吲哚林，再溴化生成5-溴-7-氮雜吲哚啉，最終脫氫生成5-溴-7-氮雜吲哚，總收率高達74.7%。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

7-氮雜吲哚，分析純;對甲苯磺酸、溴素、硫代硫酸鈉均為化學純。

WHFSK-0.5 型自控高壓反應(yīng)釜;RT 系列多點加熱磁力攪拌機;RE-2000 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。

1.2 實驗方法

合成路線如下:

1.2.1 7-氮雜吲哚啉的合成將30 g 7-氮雜吲哚和10 g 雷尼鎳(含水50%)加入到壓力反應(yīng)釜中，加入200 mL 乙醇作為溶劑，在攪拌下充入4 MPa 氫氣，溫度升到95 ℃，反應(yīng)12 h。冷卻后過濾，濾餅用乙醇洗滌2 遍，合并濾液，將溶劑濃縮蒸干，得到29.8 g 產(chǎn)品，收率為97. 7%。1H NMR (500 MHz，CDCl3)，δ 8.091 (d，J =4.5 Hz，1H)，7.382(d，J =4.5 Hz，1H)，6.511(t，J=5.0 Hz，1H)，4.0(s，1H)，3.390(t，J=5.5 Hz，2H)，2.786(t，J=6 Hz，2H)。

1.2.2 5-溴-7-氮雜吲哚啉的合成將29.8 g 7-氮雜吲哚啉、3.42 g 對甲苯磺酸和300 mL 二氯甲烷加入到1 L 的圓底燒瓶中，室溫下滴加45.7 g 溴素，滴加完畢后，常溫下攪拌反應(yīng)8 h。反應(yīng)液用0.2 mol/L的硫代硫酸鈉洗3 遍，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，得產(chǎn)物42. 5 g，收率為86%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ 8.293(s，1H)，7.812(s，1H)，4.0(s，1H)，3.390(t，J =5.5 Hz，2H)，2.786(t，J =6 Hz，2H)。

1.2.3 5-溴-7-氮雜吲哚的合成將42.5 g 5-溴-7-氮雜吲哚啉溶于200 mL 甲苯溶液中，加入112 g 二氧化錳，加熱至回流溫度反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷洗2 遍，合并濾液。濾液蒸干得到粗產(chǎn)品5-溴-7-氮雜吲哚，經(jīng)石油醚/乙酸乙酯結(jié)晶，得純品37.4 g，收率為89%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ 8.794 (s，1H)，8.175(s，1H)，6.632(d，J=4.5 Hz，1H)，6.053(d，J =5.0 Hz，1H)，5.0(s，1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 氫化反應(yīng)條件

2.1.1 反應(yīng)溫度壓力4 MPa，反應(yīng)時間16 h，考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 不同溫度對7-氮雜吲哚啉收率的影響Fig.1 Effect of different temperatures on 7-azaindoline yield

由圖1 可知，隨著溫度的升高，產(chǎn)物的收率也逐漸增大，95 ℃時產(chǎn)率達到最高的97.7%;溫度繼續(xù)升高時，產(chǎn)率基本保持不變。所以，最佳的反應(yīng)溫度為95 ℃，此時的產(chǎn)率為97.7%。

2.1.2 反應(yīng)壓力反應(yīng)溫度為95 ℃，反應(yīng)時間為16 h，考察不同壓力對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 不同壓力對7-氮雜吲哚啉收率的影響Fig.2 Effect of different pressures on 7-azaindoline yield

由圖2 可知，隨著壓力的增加，產(chǎn)物的收率逐漸增大，壓力4 MPa 時產(chǎn)率達到最高的97.7%。壓力繼續(xù)增大時，有副產(chǎn)物生成，產(chǎn)率略有降低。所以，最佳的反應(yīng)壓力為4 MPa，此時的產(chǎn)率為97.7%。2.1.3 反應(yīng)時間壓力為4 MPa，溫度為95 ℃時，考察時間對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見圖3。

圖3 反應(yīng)時間對7-氮雜吲哚啉收率的影響Fig.3 Effect of different time on 7-azaindoline yield

由圖3 可知，隨著時間的增加，產(chǎn)物的收率逐漸增大，反應(yīng)時間12 h 時產(chǎn)率達到最高的97.7%;反應(yīng)時間繼續(xù)延長時，產(chǎn)率基本保持不變。所以，最佳的反應(yīng)時間為12 h，此時的產(chǎn)率為97.7%。

2.2 溴化反應(yīng)條件

芳烴的溴化常用的溴化試劑有NBS、溴素和二溴海因，本文對這3 種溴化試劑進行了研究，發(fā)現(xiàn)3種溴化試劑具有相似的收率，但綜合考慮后處理的難易程度和原料的價格，最終選取了溴素作為溴化試劑。溴素用量對產(chǎn)物收率的影響見圖4。

圖4 不同摩爾比對5-溴-7-氮雜吲哚啉收率的影響Fig.4 Effect of molar ratio on 5-bromo-7-azaindoline yield

由圖4 可知，隨著7-氮雜吲哚啉和溴素比例的增大，產(chǎn)物收率逐漸增大，摩爾比1∶1.15 時，產(chǎn)率達到最高的86%;比例繼續(xù)增大時，副產(chǎn)物的生成量增大，產(chǎn)率反而有下降。所以，最佳的摩爾比為1∶1.15，此時的產(chǎn)率為86%。

3 結(jié)論

以7-氮雜吲哚為原料合成了5-溴-7-氮雜吲哚，該方法原料易得，反應(yīng)溫和、收率高，成本低。氫化的最佳工藝條件為:反應(yīng)溫度為95 ℃，壓力為4 MPa，時間為12 h，溴化的最佳反應(yīng)條件為:n(7-氮雜吲哚啉)∶n(溴素)=1∶1.15。通過優(yōu)化各步反應(yīng)條件，使反應(yīng)總收率達到了74.7%。

［1］ 譚雪，周瑩，姚其正.7-氮雜吲哚及其類似物的合成與抗腫瘤和抗菌性研究［J］. 國外醫(yī)藥抗生素分冊，2010，31(5):207-217.

［2］ Sebastien G，Laurence G，Patrick D，et al.Synthesis of the 7-azaindole (1H-pyrrolo［2，3-b］pyridine)analogous to Cannabimimetic JHW 200［J］. Synthetic Communications，2006，36:2797-2805.

［3］ 鄭曉曦.7-氮雜吲哚的合成方法［J］.現(xiàn)代工業(yè)經(jīng)濟和信息化，2012，30:80-82.

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［5］ Wu Peiwen，Hsieh Wanting，Cheng Yiming，et al.Synthesis of 7-azaserotonin:Its photophysical properties associated with excited state proton transfer reaction［J］. JACS，2006，128:12446-12447.