劉志新

(深圳市衛(wèi)光生物制品股份有限公司 廣東深圳 518707)

1 4℃冷注射用水的使用標準對電導率的影響

為保證產水符合GMP和《體外診斷試劑生產設施細則(試行)》要求。進行2道工序系統(tǒng)純化,車間純化水系統(tǒng)包括了預處理系統(tǒng),保安過濾器,二級反滲透裝置,紫外燈殺菌和精密過濾器過濾后,進入純化水罐。并以純化水為原料,通過蒸餾水系統(tǒng),制備成70℃熱注射用水,經冷卻循環(huán)水和冷媒冷卻后進入儲存罐備用。

表1

電導率由于水中含有各種溶解鹽類,并以離子的形態(tài)存在。當水中插入一對電極時,通電之后,在電場的作用下,帶電的離子就產生一定方向的移動,水中陰離子移向陽極,陽離子移向陰極,使水溶液起導電作用。水的導電能力的強弱程度,就稱為電導度S(或稱電導)。電導率的單位是:us/cm(微西門子)。電導度反映了水中含鹽量的多少,是水的純凈程度的一個重要指標。水越純凈,含鹽量越少,電阻越大,電導度越小。超純水幾乎不能導電。

目前車間采取嚴密的監(jiān)測系統(tǒng)對冷注射用水WIF12計算機在線監(jiān)控,配合每天對其進行人工取樣檢測和計算機在在線檢測。一段時間以來車間冷注射用水系統(tǒng)電導率檢測項目經常出現超糾偏值且不穩(wěn)定,直接影響車間的生產連續(xù)性。

4℃冷注水系統(tǒng)狀態(tài):現狀調查中發(fā)現:通過查閱生產記錄,系統(tǒng)回水口取樣點4℃WFI12電導率偶爾高于糾偏值1.2us/cm。一次達到不合格點1.3us/cm。處于不受控狀態(tài),不合格水必需排放造成能源的浪費,同時也影響車間的正常生產。

以下圖數據為例:(如表1)

目標設定:(1)目標系統(tǒng)回水口4℃WFI12電導率<1.2us/cm。(2)目標可行性分析:問題得到車間管理層的高度重視,特別成立現場型QC小組;小組成員是血液制劑車間的工藝技術骨干,文化素質高,有較強的現場處理能力和責任心;我們有多年生產的成功經驗,具備豐富的理論和實踐知識,團隊合作精神強;熱注射用水電導率符合工藝要求;發(fā)現問題,解決問題,目標可以實現。

圖1

圖2

表2

原因分析:為了找出以上不良的原因,小組人員從人員、原料、環(huán)境、取樣方法、空氣中二氧化碳是否融進水五方面進行原因分析,查找。

2 通過對影響因素的實驗調查來有效的進行控制

2.1 對4℃注射用水系統(tǒng)進行了補、排水狀態(tài)下電導率變化情況的測試

步驟:將儲罐液位從80%排放至60%,待系統(tǒng)穩(wěn)定后記錄電導率數值;將儲罐液位從60%排放至40%,待系統(tǒng)穩(wěn)定后記錄電導率數值;將儲罐液位從40%補水至80%,待系統(tǒng)穩(wěn)定后記錄電導率數值;執(zhí)行多次,直至系統(tǒng)電導率在穩(wěn)定范圍內變化。

目的:確認系統(tǒng)電導率波動是否在固定范圍內,確定波動范圍,確認系統(tǒng)是否穩(wěn)定。

背景:1月18日晚系統(tǒng)剛剛進行過滅菌,系統(tǒng)處于最優(yōu)狀態(tài)。(如圖1)

經過試驗后,儲罐液位在80%-40%變化時,電導率穩(wěn)定在0.87-1.04us/cm之間。系統(tǒng)處于穩(wěn)定的運行狀態(tài),電導率變化趨勢在可控范圍內。

2.2 對4℃注射用水系統(tǒng)分別進行4℃和70℃注射用水補、排水狀態(tài)下電導率變化情況的測試

(如圖2)70℃注射用水系統(tǒng)排水時,隨著液位的變化,電導率沒有明顯變化,液位從80%降至25%,電導率僅升高0.09us/cm;4℃注射用水系統(tǒng)排水時,隨著液位的變化,電導率變化非常明顯,液位從80%降至25%,電導率升高0.55us/cm。從70℃注射用水系統(tǒng)的排水試驗可以證明4℃注射用水系統(tǒng)是正常的。

2.3 測試4℃注射用水取樣方法對電導率的影響

同一個人在同一個取樣口,使用同一臺電導率儀。在取樣過程中取樣閥門的開度保持不變,取樣后立即檢測。分別采用如下兩種方式取樣,對比取樣結果:(1)取樣瓶靠近取樣口,讓液體順著取樣瓶的內壁流入取樣瓶中,盡量減少液體在取樣瓶中的飛濺,從而減少4℃注射用水與空氣的接觸。(2)取樣瓶距離取樣口10cm,讓液體直接噴入取樣瓶底部,液體在取樣瓶內呈翻騰狀。

經過測試,第1種取樣方法檢測的電導率為0.41us/cm,第2種取樣方法檢測的電導率為0.57us/cm,不同的取樣方法導致電導率偏差達到0.16us/cm。此實驗有力的證明了二氧化碳對4℃注射用水電導率具有顯著的影響。

2.4 測試CO2融入4℃注射用水的速度及影響程度

用QC專用的取電導率的取樣瓶取一個樣品,檢測后電導率為0.38us/cm。將樣品瓶蓋蓋緊(此時取樣瓶上部有部分空氣,大概占取樣瓶容積的1/3)。將取樣瓶在手中上下顛倒晃動數次(大約3-5次),然后打開瓶蓋再次檢測樣品,檢測的電導率為0.68us/cm,電導率上升了0.30us/cm。

此實驗再次證明CO2非常易溶于4℃注射用水,尤其在電導率較低的情況下,這種現象更加明顯。

2.5 測試4℃注射用水樣品放置時間對電導率的影響

下午16:15分,張永發(fā)和陳冬林參于,共同取一個4℃注射用水樣品,檢測電導為0.92us/cm,檢測溫度為5.3℃。將該樣品密封靜置。晚上21:41分,對密封靜置的樣品進行再次檢測,此時距離上次檢測過去了5小時26分鐘,再次檢測的電導率為1.27us/cm,檢測溫度為22.4℃。兩次檢測的偏差達到了0.36us/cm。

通過該實驗可以發(fā)現:對4℃注射用水系統(tǒng)的樣品需要盡快進行檢測,樣品放置時間越長,檢測的電導率偏差會越大。

3 實驗結論及解決方案

3.1 實驗對比表(如表2)

3.2 解決方案

規(guī)范取樣人員的取樣方法,取樣過程中盡量減少空氣和樣品接觸的時間。取樣閥開度不要太大,取樣瓶盡量貼近取樣口讓液體順著取樣瓶內壁流入,取樣盡量取滿,減少取樣瓶中的空氣量。取樣后應該盡快檢測水樣,尤其針對電導率和TOC指標,建議規(guī)定取樣至檢測時間不超過2小時,但越短越好。

電導率和TOC的取樣瓶盡量大一些,取樣后取樣瓶中盡量少留空氣。藥典中要求取樣量不小于100ml,大的取樣量會有利于保證測試數據的準確。針對該項目現場情況,建議配液間罐區(qū)上的8個取樣點沖洗時間在6-10分鐘以上,因為管路較長,需要保證管路內部沖洗干凈。

在檢測過程中如果出現電導率高于1.3us/cm(25℃),請按照藥典中的相關要求進行后面兩步的檢測,以最終確認電導率是否超標,具體可參見藥典內容。系統(tǒng)穩(wěn)定運行后,在80%-40%液位變化時,電導率變化范圍為0.87-1.04us/cm,建議提高儲罐的補水液位,有利于降低4℃注射用水的電導。

關注配液罐至4℃注射用水系統(tǒng)之間的閥門開關順序,避免其他物料影響4℃注射用水系統(tǒng)。

4 鞏固措施

經過對上述對策進行持續(xù)實施后,連續(xù)跟蹤幾周并無反復,為維持活動成果,防止問題再發(fā)生,并制定鞏固措施:

工藝用水水質取樣按《標準操作規(guī)程》操作。經過實施證明有效的對策,并報主管部門批準,納入有關標準并將新標準進行推廣。采用系統(tǒng)儲存環(huán)境不間斷通風,減少呼吸器吸入有機氣體。加強員工培訓,如出現檢測不合格時應立即通知用水小組停止用水,再進行取樣分析,防止使用不合格水。

取樣前如發(fā)現現場有異味,可采用清洗地板、液封地漏、抽風等措施凈化環(huán)境。牢固樹立憂患意識、風險意識和責任意識。進一步健全制度和完善考核辦法。完善制水工序培訓機制,加強員工教育。將日常學習和技術交流進一步制度化。定期開展質量跟蹤活動。繼續(xù)加強動態(tài)跟蹤,發(fā)現問題及時解決。

5 結語

通過對影響因素的有效區(qū)別控制4℃注水系統(tǒng)回水口電導率值明顯下降,電導率超糾偏限每周5%降到0%。達到預定的目標、并且趨穩(wěn)定。提高了輔料的質量可靠性。為確保下游工序穩(wěn)定、可靠地開展打下堅實基礎。為公司搶占市場占有率,也為公司發(fā)展創(chuàng)造了先機。與此同時,小組成員的團隊協(xié)作精神、質量創(chuàng)新意識、個人專業(yè)技能得到了進一步提高。