西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科（西安710061） 郭黨社 雷新軍 王燕妮

高血壓是最常見的心血管疾病之一，也是最重要的心血管疾病危險(xiǎn)因素［1］。目前，我國高血壓患病率呈增長趨勢，但高血壓的知曉率、治療率和控制率均很低，高血壓的防治仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)［2］。2007版歐洲高血壓協(xié)會(huì)（ESH）／歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）高血壓治療指南指出：5種主要降壓藥物－噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β受體阻滯劑均可作為起始和維持藥物進(jìn)行降壓治療，但聯(lián)合兩種藥物起始治療，可使患者血壓盡早達(dá)標(biāo)，并降低心血管事件危險(xiǎn)，應(yīng)該作為降壓治療首選方法［3］。

賴諾普利是依那普利的賴氨酸衍生物，為第3代ACEI。氫氯噻嗪為噻嗪類利尿降壓藥，成本低廉，在臨床上被廣泛使用。浙江華海藥業(yè)股份有限公司在獲得臨床試驗(yàn)批件（2004L00865）后，采用隨機(jī)、雙盲、多中心和陽性藥物平行對照的方法在5個(gè)臨床研究中心開展了本項(xiàng)研究。

資料與方法

1 病例選擇 18～70歲的輕、中度原發(fā)性高血壓患者（90mmHg≤平均坐位舒張壓≤109mmHg）和平均坐位收縮壓＜180mmHg，性別不限，均自愿簽署知情同意書。除外以下情況：妊娠或哺乳婦女；繼發(fā)性高血壓；高血壓合并腦血管意外、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、夾層動(dòng)脈瘤及Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征、惡性心律失常；甲狀腺和自身免疫性疾??；未控制的糖尿?。?1．1mmol／L）；嚴(yán)重腎動(dòng)脈狹窄；肝腎功能受損（AST、ALT大于正常值范圍上限兩倍，BUN、Cr大于正常值范圍上限1．5倍）；血容量偏低和電解質(zhì)紊亂；影響藥物吸收的胃腸病變；交感神經(jīng)切除；對賴諾普利、氫氯噻嗪及同類藥物過敏或不能耐受；3個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)。

2 研究方法 本研究經(jīng)西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，采用隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，比較賴諾普利氫氯噻嗪片（10mg／6．25mg）與賴諾普利聯(lián)合氫氯噻嗪片（10mg＋6．25mg）治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效及安全性（SFDA臨床批件號：2004L00865）。入選患者首先經(jīng)過兩周安慰劑清洗，95mmHg≤平均坐位舒張壓≤109mmHg和平均坐位收縮壓＜180mmHg者進(jìn)入篩選期，給予賴諾普利10mg／d單藥治療4周；若血壓未控制，則進(jìn)入隨機(jī)雙盲治療期，觀察組給予賴諾普利氫氯噻嗪片（10mg／6．25mg）對照組給予賴諾普利10mg＋氫氯噻嗪片6．25mg治療4周；4周后血壓得到控制者繼續(xù)原方案治療，否則劑量加倍，療程4周。在篩選及治療第0、4、6、8、10、12周末隨訪，測量心率、坐位及站位血壓，并記錄不良反應(yīng)；篩選和治療第4、12周末還同時(shí)進(jìn)行血、尿常規(guī)，血液生化及心電圖檢查。所有臨床研究用藥品均由浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)：賴諾普利氫氯噻嗪片（10mg／6．25mg），批號：0512001；賴諾普利片（10mg），批號：060105；氫氯噻嗪片（6．25mg），批號：050803。上述藥物使用前均經(jīng)過自檢和浙江省藥檢所檢驗(yàn)合格。

3 血壓、心率測量 所有受試者均于晨8：00～9：00按統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作方案測量血壓。坐位血壓至少測定3次，每次間隔2min，3次舒張壓兩兩差值≤4mmHg，取其平均值作為療效指標(biāo)；起立2min后測量1次站位血壓。在血壓測量之前分別測定坐位、站位心率30s。

4 療效評定［4］顯效：平均舒張壓下降≥10mmHg，并達(dá)到正常范圍；或平均舒張壓下降≤20mmHg。有效：平均舒張壓下降＜10mmHg，但已達(dá)到正常范圍；或平均舒張壓下降10～20mmHg；或平均收縮壓下30mmHg以上。無效：治療后血壓下降未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

主要療效指標(biāo)：治療8周時(shí)的平均診室坐位袖帶舒張壓較基線值的改變。次要療效指標(biāo)：治療8周時(shí)的有效率；治療8周時(shí)的平均診室站位舒張壓和收縮壓及坐位收縮壓較基線值的改變；治療2、4、6周時(shí)的平均診室站位和坐位舒張壓和收縮壓較基線值的改變。

5 藥物的安全性評價(jià) 觀察患者服藥后的臨床表現(xiàn)，不良事件及血、尿常規(guī)，肝腎功和心電圖，以判斷藥物的安全性。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究采用Epi Data 2．0錄入數(shù)據(jù)，SAS8．1統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，主要療效指標(biāo)采用FAS和PPS數(shù)據(jù)集分析，次要療效指標(biāo)采用PPS數(shù)據(jù)集分析，安全性采用SS數(shù)據(jù)集分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用成組t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)、Fisher’s精確概率或CMH檢驗(yàn)，本臨床試驗(yàn)中非劣效檢驗(yàn)采用單側(cè)檢驗(yàn)，其他則采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結(jié) 果

1 兩組患者基線特征比較 共入選輕、中度原發(fā)性高血壓患者239例，觀察組116例，對照組123例。其中，脫落16例（觀察組9例，對照組7例），脫落率6．7%；剔除3例（觀察組2例，對照組1例），剔除率1．3%，兩組間無顯著性差異（P＞0．05）。共有236例受試者（觀察組113例，對照組123例）可進(jìn)行FAS分析，220例受試者（觀察組105例，對照組115例）可進(jìn)行PPS分析，229例受試者（觀察組116例，對照組123例）可進(jìn)行SS分析。兩組受試者在年齡、性別、身高、體重、生命體征及基線血壓方面均無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性（詳見表1）。

表1 受試人群基本情況（±s）

表1 受試人群基本情況（±s）

Item 觀察組 對照組P 51．5±9．6 53．0±9．2 0．2278性別（男／女） 1．22／1 1．46／1 0．42869身高（cm） 167．4±8．2 167．5±7．9 0．9344體重（kg） 71．9±11．6 72．0±10．5 0．9035體溫（℃） 36．2±0．5 36．3±0．4 O．9283呼吸（bpm） 17．3±1．9 17．3±1．8 0．8829心率（bpm） 72．1±5．9 71．4±6．3 0．3622收縮壓坐位（mmHg）139．9±10．5 141．7±12．2 0．3927舒張壓站位（mmHg） 94．8±4．6 94．7±5．3 0．5720收縮壓坐位（mmHg）141．5±11．9 142．1±14．2 0．8405舒張壓站位（mmHg）年齡（歲）96．2±6．1 96．3±6．8 0．5718

2 兩組患者降壓療效對比 見附圖。使用試驗(yàn)藥物賴諾普利氫氯噻嗪片（10mg／6．25mg）和對照藥物賴諾普利聯(lián)合氫氯噻嗪片（10mg＋6．25mg）治療輕、中度原發(fā)性高血壓患者2、4、6、8周后，兩組平均診室坐／站位袖帶舒張壓、收縮壓均較基線值顯著降低（P＜0．05），第8周時(shí)的有效率分別為83．8%和79．1%，表明兩組患者臨床療效確切，但兩組之間無顯著性差異（P＞0．05）。治療8周后，觀察組與對照組的平均坐位舒張壓較基線值分別下降（11．0±8．1mmHg）和（9．3±6．6mmHg），經(jīng)方差分析顯示兩組患者血壓降幅差值有顯著性差異（P＜0．05），證明試驗(yàn)藥物賴諾普利氫氯噻嗪片治療輕、中度原發(fā)性高血壓不劣于對照藥物賴諾普利聯(lián)合氫氯噻嗪片。

附圖 受試人群坐、站位舒張壓和收縮壓較基線值的改變（mmHg）

3 兩組患者用藥安全性比較 見表2。治療8周時(shí)，兩組患者生命體征較基線值無明顯差異（P＞0．05）；體格檢查中的一般情況及肺、腹部情況均正常，觀察組有3例出現(xiàn)心臟異常情況，但經(jīng)較正卡方檢驗(yàn)與對照組之間顯著性差異（P＝0．2711）；兩組在血、尿常規(guī)及血糖、血脂、電解質(zhì)、血液生化和心電圖等指標(biāo)方面經(jīng)卡方檢驗(yàn)、較正卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)比較均無顯著性差異（P＞0．05）。

表2 兩組患者治療8周后的生命體征（±s）

表2 兩組患者治療8周后的生命體征（±s）

項(xiàng)目觀察組Baseline 8周P P對照組Baseline 8周P心率（bpm） 72．1±5．9 71．2±6．6 0．1524 71．4±6．3 71．1±6．9 0．2878 0．8136呼吸（bpm） 17．3±1．9 17．1±2．1 0．2916 17．3±1．8 17．2±2．1 0．6205 0．9948體溫（℃） 36．2±0．5 36．3±0．4 0．5817 36．3±0．4 36．1±1．0 0．3830 0．9099

4 兩組患者不良事件發(fā)生率比較 見表3。治療期間共發(fā)生不良事件82例次。其中觀察組38例次，對照組44例次，對照組有略高于觀察組的趨勢（P＞0．05）。與治療藥物相關(guān)的不良事件主要是咳嗽，觀察組27例，對照組29例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)兩組間無顯著性差異（P＝0．9562）；其他不良事件則少見，發(fā)生率在2%以下，本研究無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

表3 不良事件與治療藥物的關(guān)系

討 論

目前，我國高血壓患者的血壓控制率僅為6．16%，而單藥治療有效率波動(dòng)在30%～70%。2007版歐洲高血壓協(xié)會(huì)（ESH）／歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）高血壓治療指南指出［3］，給患者帶來保護(hù)作用的是血壓下降本身，而不是將哪類藥物作為起始治療；只要能將患者的血壓降至＜140／90mmHg，其保護(hù)作用就與藥物種類無關(guān)，因此推薦聯(lián)合治療作為降壓治療的首選方法，尤其對于心血管危險(xiǎn)高的患者。起始治療采用兩種藥物聯(lián)合治療的益處如下［3，4］：①聯(lián)合治療時(shí)，兩種藥物均使用小劑量，避免了應(yīng)用單藥全劑量時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)；②對于血壓非常高的患者，聯(lián)合治療可以避免尋找有效單藥治療的徒勞，或減少器官損傷；③將兩種藥物制成一個(gè)藥片，簡化了治療并提高了患者對治療的依從性和持續(xù)性；④聯(lián)合兩種藥物起始治療，可使患者血壓盡早達(dá)標(biāo)；⑤兩種藥物聯(lián)合治療的降壓效應(yīng)大于兩藥降壓療效之和，并可通過不同的藥理作用相互中和或?qū)共涣挤磻?yīng)，或通過減少劑量避免不良反應(yīng)。

ACEI與噻嗪類利尿劑聯(lián)合應(yīng)用可以優(yōu)勢互補(bǔ)：ACEI降壓有效率約50%，與噻嗪類利尿劑組成復(fù)方后有效率可增加至85%，達(dá)到1＋1＞2的效果。賴諾普利是依那普利的賴氨酸衍生物，為第3代長效、高效ACEI，與氫氯噻嗪聯(lián)用不但降壓療效增加，靶器官保護(hù)作用增強(qiáng)，而且服用方便、價(jià)格便宜、依從性高，有助于提高降壓達(dá)標(biāo)率和血壓控制率。賴諾普利氫氯噻嗪片由德國默克公司原研開發(fā)，但該類產(chǎn)品在中國輕、中度原發(fā)性高血壓人群中的療效和安全參數(shù)還不清楚。

在本研究中，239例輕、中度原發(fā)性高血壓患者進(jìn)入隨機(jī)試驗(yàn)，其中試驗(yàn)組116例，對照組123例。治療2、4、6、8周后，觀察組和對照組平均診室坐／站位袖帶舒張壓、收縮壓均較基線值顯著降低，表明賴諾普利氫氯噻嗪片和賴諾普利聯(lián)合氫氯噻嗪片臨床療效確切?？紤]中心、基線舒張壓和組別等因素的影響，采用協(xié)方差分析顯示，賴諾普利氫氯噻嗪片降壓療效顯著，治療8周末時(shí)坐位舒張壓降幅差值有顯著性差異，證明賴諾普利氫氯噻嗪片的療效不劣于對照藥物賴諾普利聯(lián)合氫氯噻嗪片。輕、中度原發(fā)性高血壓患者每日僅需口服1次賴諾普利氫氯噻嗪片，治療8周末的有效率可達(dá)83．8%，坐位舒張壓可下降11．0±8．1mmHg。

賴諾普利氫氯噻嗪片的不良事件發(fā)生率與賴諾普利聯(lián)合氫氯噻嗪片治療基本相同，最常見的不良反應(yīng)為ACEI類藥物最常見的不良事件，即咳嗽。本研究未見賴諾普利氫氯噻嗪片對患者的血糖、血脂、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及生命體征、體格檢查結(jié)果有不良影響。

［1］ 趙 冬．加速我國高血壓防治指南制定的科學(xué)化進(jìn)程［J］．中華內(nèi)科雜志，2004，43（10）：723－725．

［2］ 中國高血壓防治指南修訂委員會(huì)．2004年中國高血壓防治指南（實(shí)用本）［J］．中華心血管病雜志，2004，32（12）：1060－1064．

［3］ 胡大一．2007年ESH／ESC高血壓治療指南－聯(lián)合治療是提高高血壓控制率的重要策略［J］．臨床薈萃，2007，22（23）：1673－1674．

［4］ 任秀琴．辨證論治老年原發(fā)性高血壓50例［J］．陜西中醫(yī)，2014，35（1）：43－44．