薛永等

[摘要] 目的 探討首發(fā)精神分裂癥患者治療前后游離脂肪酸及血脂水平變化及臨床意義。 方法 選取2013年1月～2014年1月于淮安市第三人民醫(yī)院診治的首發(fā)精神分裂癥患者40例為病例組，選取同期37例健康人為對照組。檢測并比較精神分裂癥患者治療前后及健康人血清游離脂肪酸及血脂水平。 結(jié)果 病例組治療前游離脂肪酸水平[（0.88±0.54）mmol/L]顯著高于對照組[（0.60±0.21）mmol/L]（P = 0.004），校正年齡、性別后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.005）；治療前總膽固醇[（3.80±1.14）mmol/L]顯著低于對照組[（4.49±0.78）mmol/L]（P = 0.003）；治療前低密度脂蛋白膽固醇[（1.75±0.61）mmol/L]顯著低于對照組[（2.19±0.61）mmol/L]（P = 0.002）；治療前載脂蛋白B[（0.53±0.15）g/L]低于對照組[（0.81±0.19）g/L]（P < 0.001）。病例組治療后與治療前比較，游離脂肪酸水平顯著降低[（0.61±0.31）mmol/L]（P = 0.003）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，校正年齡、性別和病程后，低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1變化與游離脂肪酸的變化存在顯著線性關(guān)系，標(biāo)化回歸系數(shù)分別為0.389（P = 0.019）、0.380（P = 0.021）、0.364（P = 0.030）。 結(jié)論 首發(fā)精神分裂癥患者治療前血清游離脂肪酸高于正常人群，經(jīng)治療后顯著降低，并受血脂水平變化影響。

[關(guān)鍵詞] 精神分裂癥；游離脂肪酸；血脂

[中圖分類號] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）11（a）-0056-05

Changes and clinical value of FFA and serum lipid levels in first-episode schizophrenia patients before and after treatment

XUE Yong1* CHENG Xianfeng2* SHEN Chong3 CHEN Xuefei1 ZHENG Zhi1

1.The Third People's Hospital of Huai'an City， Jiangsu Province， Huai'an 223001， China； 2.Department of Clinical Laboratory， Beijing Union Medical College Dermatology Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences， Jiangsu Province， Nanjing 210000， China； 3.Department of Epidemiology & Biostatistics， School of Public Health， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

[Abstract] Objective To investigate the serum free fatty acid （FFA） and serum lipid levels changes of first-episode schizophrenia patients before and after treatment and compare its clinical significance to control individuals. Methods From January 2013 to January 2014， in the Third People's Hospital of Huai'an City， 40 patients with clinically diagnosed first-episode schizophrenia were selected as illness group， and at same time， 37 healthy persons were selected as control group. The FFA， lipid before and after treatment of patients and the healthy people were detected and compared. Results Before the treatment， serum FFA of illness group [（0.88±0.54） mmol/L] was significantly higher than that in control group [（0.60±0.21） mmol/L] （P = 0.004）， after adjusted of age and gender， the difference was still statistically significant （P = 0.005）； the plasma levels of total cholesterol [（3.80±1.14） mmol/L]， low density lipoprotein [（1.75±0.61） mmol/L]， apolipoprotein B [（0.53±0.15） g/L] in illness group before the treatment were lower than those in control group [（4.49±0.78） mmol/L， （2.19±0.61） mmol/L， （0.81±0.19） g/L]， the differences were statistically significant （P = 0.003， 0.002， P < 0.001）. In illness group， the serum levels of FFA after treatment [（0.61±0.31） mmol/L]decreased significantly than before the treatment （P = 0.003）. Further analysis found that a significant linear relationship existed between the variations of low density lipoprotein， high density lipoprotein and apolipoprotein A1 and the change of FFA， the standardized partial regression coefficient were 0.389 （P = 0.019）， 0.380 （P = 0.021）， 0.364 （P = 0.030）， after adjusted of age， gender and disease duration. Conclusion Serum FFA of first episode schizophrenic is higher than the healthy individuals and that decreased significantly after treatment as well as linearly accompanied by the changes of lipid.

[Key words] Schizophrenia； Free fatty acid； Lipid

精神分裂癥是一種病因復(fù)雜的精神疾病，以思維、情感、行為的分裂為特征，有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率等特點(diǎn)。精神分裂癥嚴(yán)重影響患者的社會功能，給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。在中國精神分裂癥造成的疾病負(fù)擔(dān)占總疾病負(fù)擔(dān)的1.3%[1]。世界衛(wèi)生組織2001年的調(diào)查結(jié)果顯示，精神分裂癥的疾病負(fù)擔(dān)約占全球疾病總負(fù)擔(dān)的2.8%[2]，精神分裂癥有較高的發(fā)病率，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)城市發(fā)病率高于農(nóng)村，城市總患病率為8.18‰，農(nóng)村總患病率為5.18‰[3]。精神分裂癥患者目前主要依靠藥物治療，而患者在使用抗精神病藥物治療的過程中會發(fā)生各種各樣的藥物副作用，如藥源性肥胖、糖脂代謝異常、代謝綜合征等[4-5]。目前各類報(bào)道少見對首發(fā)精神分裂癥患者治療前、后游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）進(jìn)行隨訪觀察。本研究通過對40例首發(fā)住院精神分裂癥患者治療前、后血清FFA水平進(jìn)行檢測，旨在了解精神分裂癥患者藥物治療前后血清FFA水平變化并探討其相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 精神分裂癥組 選擇2013年1月～2014年1月在淮安市第三人民醫(yī)院精神科診治的首發(fā)精神分裂癥40例，平均病程（38.73±20.06） d。所有患者治療前均未服用任何抗精神病藥物，由至少1名主治醫(yī)師以上精神科醫(yī)師進(jìn)行臨床評估，符合國際精神與行為障礙分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第10版（international classification of diseases-10，ICD-10）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。40例患者，年齡11～59歲，平均（29.25±13.78）歲；其中男11例，年齡14～51歲，平均（28.09±12.46）歲；女29例，年齡14～59歲，平均（29.68±14.43）歲；混合型精神分裂癥患者27例，偏執(zhí)型精神分裂癥患者7例，分裂樣精神病患者6例。所有患者明確無肝臟、心臟、腎臟、甲狀腺、內(nèi)分泌等其他器質(zhì)性病變。

1.1.2 對照組 選擇來自同期社區(qū)健康體檢健康人37例，年齡26～49歲，平均（34.46±5.78）歲；其中男10例，年齡28～33歲，平均（30.40±2.07）歲；女27例，年齡26～49歲，平均（35.96±6.01）歲。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論通過，征得患者本人或監(jiān)護(hù)人對本研究的知情同意，并簽署知情同意書。

由于研究組與對照組性別、年齡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），因此在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)候注意對患者年齡性別做校正后分析。

1.2 方法

1.2.1 試劑與儀器 儀器為日本Olympus 640全自動生化分析儀、-86℃超低溫冰箱（青島海爾）。FFA及總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、載脂蛋白B測定試劑盒（寧波美康生物科技股份有限公司）、生化復(fù)合校準(zhǔn)品及質(zhì)控品（英國Randox）。

1.2.2 標(biāo)本采集 患者于入院后24 h內(nèi)采集標(biāo)本，用分離膠真空采血管采血并離心分離血清，及時(shí)做血清各生化指標(biāo)檢測。

1.2.3 檢測方法 FFA檢測為酶法（ACS-ACOD-POD），高密度脂蛋白膽固醇測定為直接法、低密度脂蛋白膽固醇測定直接法、總膽固醇檢測為CHOD-PAP法、三酰甘油檢測為GPO-PAP法、載脂蛋白A1測定、載脂蛋白B測定為免疫比濁法、由寧波美康生物科技股份有限公司提供分析試劑，分析參數(shù)按照寧波美康生物科技股份有限公司測定試劑盒說明書及Olympus 640全自動生化分析儀說明書進(jìn)行設(shè)置，F(xiàn)FA用寧波美康公司提供的校準(zhǔn)品，其他血脂項(xiàng)目用英國朗道復(fù)合校準(zhǔn)品校準(zhǔn)，每批次用朗道定值質(zhì)量控制血清做室內(nèi)質(zhì)控。

1.2.4 患者治療方法 40例患者住院期間，12例采用阿立哌唑治療，7例采用奧氮平治療，3例采用喹硫平治療，15例采用利培酮治療，2例采用齊拉西酮治療，1例采用氨磺必利治療，平均住院時(shí)間為（38.73±20.06）d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 15.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。對病例組患者治療前、后血清FFA水平變化的影響因素分析采用多因素線性回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組治療前與對照組一般資料、FFA情況

結(jié)果顯示：病例組治療前總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、載脂蛋白B均低于對照組（P < 0.05）；FFA高于對照組（P < 0.05）；考慮到兩組對象間年齡和性別存在差異，進(jìn)一步校正年齡和性別后，兩組間FFA差異仍有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 病例組患者治療前、后血清FFA及血脂變化的比較

結(jié)果顯示：病例組患者治療后FFA顯著下降，而總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白A1、載脂蛋白B均有上升，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 病例患者治療前、后FFA水平變化的分層分析

結(jié)果顯示：男性患者治療前、后FFA變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），女性患者FFA降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。<30歲患者治療后FFA下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），≥30歲患者FFA下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）?；旌闲途穹至寻Y患者FFA下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其他類型精神分裂癥患者FFA治療前、后變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

表3 病例組患者治療前、后血清游離脂肪酸分層分析（mmol/L，x±s）

2.4 病例組患者治療前、后血清血脂對FFA水平變化的影響

校正年齡、性別及病程等，分別進(jìn)行多因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，盡管治療后FFA水平顯著下降，但在治療過程中，高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1變化與患者FFA變化呈線性正相關(guān)（P < 0.05）。見表4。

表4 血脂指標(biāo)對血清游離脂肪酸影響線性回歸分析結(jié)果

3 討論

精神分裂癥是一種病因未明、癥狀復(fù)雜的嚴(yán)重精神疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明。目前精神分裂癥患者主要依靠藥物治療，而患者在藥物治療的過程中，由于抗精神病藥物的影響，患者可出現(xiàn)體重增加、高脂血癥、代謝綜合征等不良反應(yīng)。本研究組對首發(fā)精神分裂癥患者治療前、后血清FFA進(jìn)行臨床隨訪，觀察研究患者FFA變化及血脂對其變化的影響，以了解首發(fā)首發(fā)精神分裂癥患者治療前、后變化特點(diǎn)。FFA是指血清中未與甘油、膽固醇等酯化的脂肪酸，又稱非酯化脂肪酸或未酯化脂肪酸，F(xiàn)FA是脂肪代謝的產(chǎn)物，是機(jī)體主要的供能物質(zhì)之一。FFA在脂肪細(xì)胞內(nèi)在相關(guān)酶的干預(yù)下被合成脂肪儲存，當(dāng)機(jī)體需要供能時(shí)，儲存的脂肪不斷降解，以FFA形式進(jìn)入全身各組織被氧化利用。FFA比三酰甘油和血清總膽固醇更能敏感反映機(jī)體的脂肪代謝變化[6]。FFA有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可損害細(xì)胞膜、線粒體和溶酶體膜等，引起細(xì)胞內(nèi)微器損害，而且能增強(qiáng)細(xì)胞因子毒性[7-8]，在許多疾病的病理生理中起重要作用。Mas等[9]研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化的斑塊中，有富含F(xiàn)FAs的結(jié)構(gòu)，并且可引起以轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF-κB）激活以及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）表達(dá)增加為特點(diǎn)的局部炎癥，提示FFA可能通過表達(dá)細(xì)胞因子從而影響炎癥信號通路，最終參與動脈粥樣硬化斑塊的形成過程。Karbowska等[10]研究表明心衰時(shí)，過氧化物酶增殖激活的受體活性明顯降低，導(dǎo)致脂肪酸能量代謝產(chǎn)生障礙，由此可導(dǎo)致高FFA血癥，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步誘導(dǎo)線粒體膜的破壞，加重心肌的能量代謝異常，說明高血清FFA變化與心衰有關(guān)。

本研究對40例首發(fā)精神分裂癥患者治療前、后及37例健康人的FFA、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白A1、載脂蛋白B進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者血清FFA治療前高于健康人（P < 0.05），而治療后較治療前顯著下降（P < 0.05）。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)女性患者血清FFA下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；30歲以下患者血清FFA下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；混合型患者血清FFA下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。筆者推測可能在精神分裂癥患者發(fā)病狀態(tài)下，人體除了思維改變外，特別是陽性癥狀為主的患者，活動增加飲食不規(guī)律、躁動激越，在多種因素影響下脂肪組織動員產(chǎn)生的FFA增加，供人體組織器官利用。而治療后由于控制患者病情，F(xiàn)FA恢復(fù)正常。對不同年齡、性別及不同診斷類型進(jìn)行分層分析得出不同結(jié)果，可能由于分組后標(biāo)本量偏小，另外不同性別及年齡可能在代謝水平上有所差異。目前對精神分裂癥患者進(jìn)行FFA檢測也有相關(guān)報(bào)道，孫靜等[11]對長期（大于5年）服用抗精神病藥的精神分裂癥患者血清脂肪酸研究表明，長期服用抗精神病藥可導(dǎo)致部分患者FFA處于平衡失調(diào)狀態(tài)，該文獻(xiàn)報(bào)道對不同糖耐量的患者進(jìn)行了比較，結(jié)果表明正常血糖患者FFA與空腹血糖有一定相關(guān)性，說明空腹血糖正?；颊叩拇x處于平衡狀態(tài)。然而隨著FFAs的升高，這種關(guān)系變的不明顯，提示持續(xù)增高FFA在代謝中作為影響因素之一會引起血糖水平紊亂。該文獻(xiàn)未對長期使用抗精神病藥患者FFA水平與健康人群進(jìn)行比較。Wang等[12]也對不同糖代謝狀態(tài)及肥胖的慢性精神分裂癥患者FFA水平及胰島素抵抗情況進(jìn)行研究，認(rèn)為長期使用抗精神病藥物的患者高FFA可能是患者體重增加的因素之一，特別是長期使用非典型抗精神病藥物或長期聯(lián)合使用非典型抗精神病藥物，而且該作者認(rèn)為持續(xù)的FFA升高也可能是患者胰島素抵抗和糖代謝紊亂的原因之一。該文獻(xiàn)只對不同分組的慢性精神分裂癥患者進(jìn)行比較，未對患者FFA水平與健康人群進(jìn)行比較。本研究對象為首發(fā)精神分裂癥患者，研究結(jié)果提示首發(fā)精神分裂癥患者治療后FFA下降，而且急性期治療后FFA接近于健康人群。由于入組的40例精神分裂癥患者使用抗精神病藥物時(shí)間短，要觀察抗精神病藥物對患者長期影響，特別是慢性精神分裂癥長期治療患者，需要在此基線上進(jìn)行長期跟蹤研究，并與健康人進(jìn)行比較。

另外，對精神分裂癥患者血脂水平變化目前報(bào)道較多， Kim等[13]及Pawelczyk等[14]研究得出精神分裂癥患者治療后膽固醇、三酰甘油等血脂指標(biāo)升高。Song等[15]對首發(fā)精神分裂癥患者血脂及鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白Gαs（GNAS）研究表明，首發(fā)精神分裂癥患者治療8周后三酰甘油、總膽固醇、載脂蛋白A1升高，GNAS表達(dá)水平顯著降低，作者提出載脂蛋白A1可作為精神分裂癥代謝紊亂的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果提示患者治療后膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、低密度脂蛋白膽固醇均上升，高密度脂蛋白膽固醇治療前后無顯著變化，與該文獻(xiàn)研究結(jié)果有共同之處，與國內(nèi)劉文庭等[16]、許錦泉等[17]研究結(jié)論一致。上述結(jié)論說明抗精神病藥物引起精神分裂癥患者血脂代謝紊亂。其機(jī)制可能是藥物阻斷5-HT2A受體和阻斷組胺H1受體有關(guān)。丘腦下部食欲調(diào)節(jié)中樞在藥物作用下，患者的食欲增加而食量增大，同時(shí)治療藥物的鎮(zhèn)靜作用使患者的活動減少，睡眠增多，能量相對過剩，從而使體內(nèi)的糖和脂肪儲存增加而使血糖和血脂升高，體重增加和肥胖。本文中由于研究樣本較少，未對患者按照不同藥物分組進(jìn)行分析。

為進(jìn)一步分析血脂變化對FFA的影響，本研究對患者治療前、后血脂和游離脂肪酸的變化進(jìn)行多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)除了三酰甘油變化與FFA為負(fù)相關(guān)外，其余均為正相關(guān)。其中以高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、低密度脂蛋白膽固醇的回歸系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），表明高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、低密度脂蛋白膽固醇變化與首發(fā)精神分裂癥患者FFA變化有線性關(guān)系。以上結(jié)果說明首發(fā)精神分裂癥患者治療前、后FFA變化與血脂變化存在一定同步關(guān)系。特別是治療后游離脂肪酸降低說明患者治療后三酰甘油分解代謝較治療前降低，同時(shí)治療后三酰甘油血清濃度增加。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者抗精神病藥物治療后FFA水平降低，載脂蛋白A1、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白B等水平升高，說明藥物對患者精神癥狀控制的過程中，也存在導(dǎo)致患者血脂水平升高的不良反應(yīng)，引起患者FFA和血脂代謝紊亂。對精神分裂癥患者治療過程中進(jìn)行游離脂肪酸及血脂監(jiān)測，有助于了解藥物對患者影響，能夠及時(shí)采取干預(yù)措施，有利于患者的康復(fù)和治療。

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（收稿日期：2014-07-25 本文編輯：蘇 暢）

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者抗精神病藥物治療后FFA水平降低，載脂蛋白A1、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白B等水平升高，說明藥物對患者精神癥狀控制的過程中，也存在導(dǎo)致患者血脂水平升高的不良反應(yīng)，引起患者FFA和血脂代謝紊亂。對精神分裂癥患者治療過程中進(jìn)行游離脂肪酸及血脂監(jiān)測，有助于了解藥物對患者影響，能夠及時(shí)采取干預(yù)措施，有利于患者的康復(fù)和治療。

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（收稿日期：2014-07-25 本文編輯：蘇 暢）

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者抗精神病藥物治療后FFA水平降低，載脂蛋白A1、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白B等水平升高，說明藥物對患者精神癥狀控制的過程中，也存在導(dǎo)致患者血脂水平升高的不良反應(yīng)，引起患者FFA和血脂代謝紊亂。對精神分裂癥患者治療過程中進(jìn)行游離脂肪酸及血脂監(jiān)測，有助于了解藥物對患者影響，能夠及時(shí)采取干預(yù)措施，有利于患者的康復(fù)和治療。

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（收稿日期：2014-07-25 本文編輯：蘇 暢）