李軍等

[摘要] 目的 觀察重組人酸性成纖維細胞生長因子（rh-aFGF）促進慢性潰瘍性創(chuàng)面（靜脈曲張性潰瘍、壓瘡、糖尿病足潰瘍）愈合作用及安全性。 方法 選擇2012年8月～2013年 8月于石家莊市中醫(yī)醫(yī)院、石家莊市第二醫(yī)院、唐山協(xié)和醫(yī)院三家醫(yī)院收治的253例慢性潰瘍患者，分為三組，試驗組（90例）采用rh-aFGF凍干粉均勻外敷后噴霧治療（3～4噴/cm2），對照組1（91例）則僅給予rh-aFGF噴霧治療（3～4噴/cm2），對照組2（72例）采用濕潤燒傷膏外敷后生理鹽水噴霧治療。觀察三組的愈合時間、肉芽生長情況、瘢痕形成情況。 結(jié)果 試驗組與對照組1和對照組2比較，患者創(chuàng)面滲出更少，肉芽生長狀況更佳，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。試驗組患者完全愈合時間、20 d累積愈合率、延遲愈合率均低于對照組1和對照組2，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。遠期隨訪顯示試驗組瘢痕面積小于對照組1和對照組2，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 rh-aFGF促進愈合作用強于濕潤燒傷膏，另外凍干粉直接外敷效果較噴霧的促進愈合效果更佳。

[關(guān)鍵詞] 重組人酸性成纖維細胞生長因子；慢性潰瘍性創(chuàng)面；創(chuàng)面愈合

[中圖分類號] R725 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）11（a）-0049-04

Clinical study of recombinant human acidic fibroblast growth factor in promoting chronic ulcer wound healing

LI Jun1 ZHANG Lili2 ZHANG Fengxin3

1.Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shijiazhuang City， Hebei Province， Shijiazhuang 050000， China； 2.The Second Hospital of Shijiazhuang City， Hebei Province， Shijiazhuang 050000， China； 3.Union Hospital of Tangshan City， Hebei Province， Tangshan 063009， China

[Abstract] Objective To study the effect of recombinant human acidic fibroblast growth factor （rh-aFGF） on promoting chronic ulcerative wounds （varicose ulcer， pressure ulcer， pressuresorediabetic foot ulcer） healing. Methods From August 2012 to August 2013， in Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shijiazhuang City， the Second Hospital of Shijiazhuang City， Union Hospital of Tangshan City， 253 patients with chronic ulcerative wounds were selected and divided into three groups， the experiment group （90 cases） were given rh-aFGF freeze-dried powder external application and aerosol therapy （3-4 sprinkle/cm2）， the control group 1（91 cases） were given rh-aFGF aerosol therapy （3-4 sprinkle/cm2）， the control group 2 （72 cases） were given Shirunshaoshang Grease external application and normal saline aerosol therapy. The wound recovering time， granulation growth situation， cicatrization situation were observed. Results Compared with control group 1 and control group 2， wound exudation， granulation growth of experiment group were better， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The complete healing time， 20 d cumulative healing rate and delayed union rate of experiment group were lower than those of control group 1 and control group 2， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Long-term follow-up results showed the scar area of experiment group were smaller than those of control group 1 and control group 2， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Rh-aFGF is more effective than Shirunshaoshang Grease， and the rh-aFGF freeze-dried powder external application are superior to mist spray.

[Key words] Recombinant human acidic fibroblast growth factor； Chronic ulcerative wounds； Wound healing

糖尿病足是糖尿病嚴重的并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因。文獻報道糖尿病足患者需截肢的人數(shù)比無糖尿病者高15倍，國內(nèi)報道糖尿病并發(fā)肢端壞疽者占0.9%～1.7%，老年糖尿病患者則高達2.8%～14.5%[1]，下肢靜脈曲張性潰瘍多由于小腿靜脈曲張、靜脈炎癥、局部血運不良而引起的，發(fā)病率為2.4%，靜脈曲張潰瘍反復(fù)發(fā)作，愈合較為困難[2]。壓瘡最常發(fā)生在足跟、脊柱及髖部的骨性突出部位，在醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)中均可發(fā)生，最常見的壓瘡發(fā)患者群是老年臥床患者、整形外科患者、ICU患者、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。壓瘡已經(jīng)成為主要的疾病負擔之一，它降低了患者及其看護人員的生活質(zhì)量，耗費大量的財產(chǎn)和人力[3]。上述均為慢性、反復(fù)性發(fā)作的潰瘍。因此促進潰瘍愈合，對縮短病程、提高患者的生活質(zhì)量較為重要。重組人酸性成纖維細胞生長因子（recombinant human acidic fibroblast growth factor，rh-aFGF）是由155個氨基酸殘基組成的多肽生長因子，研究顯示其具有促進細胞增殖分裂，促進傷口愈合的作用。另外在創(chuàng)傷后期，其通過促進成纖維細胞有規(guī)律性的生長填充傷口，從而減少畸形增生所導(dǎo)致的瘢痕發(fā)生[4]。本研究基于此，開展一項隨機、多中心臨床研究，以評價rhaFGF對慢性潰瘍愈合的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年8月～2013年8月于石家莊市中醫(yī)醫(yī)院、石家莊市第二醫(yī)院、唐山協(xié)和醫(yī)院收治的277例糖尿病足病、靜脈曲張性潰瘍、壓瘡性潰瘍患者，分為3組，試驗組（93例）、對照組1（93例），對照組2（91例）。病例來源于3個研究中心。277例患者中，糖尿病足97例，靜脈曲張性潰瘍105例，壓瘡75例。治療過程中脫落14例，剔除9例，有效病例數(shù)為253例，其中試驗組為90例，對照組1為91例，對照組2為72例。三組患者性別、年齡，疾病類型構(gòu)成比，潰瘍分期、潰瘍面積、病情嚴重程度、創(chuàng)面形成時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

入選標準：①糖尿病性下肢潰瘍、靜脈曲張性潰瘍、壓瘡性潰瘍診斷標準分別參照2010年ADA糖尿病診斷標準，靜脈曲張性潰瘍診斷多譜勒超聲檢查：大、小隱靜脈和（或）深靜脈血液有逆流并發(fā)生組織潰瘍出血。壓瘡診斷標準：創(chuàng)面存在持續(xù)受壓部位出現(xiàn)紅斑、水泡、潰瘍病理改變，發(fā)于骶骨、坐骨結(jié)節(jié)等骨隆突處，上述潰瘍需達到Ⅱ度以上。②男女不限，年齡在18～75歲。③簽署知情同意書。④創(chuàng)面愈合困難，超過3 d未見明顯的肉芽組織生長。⑤潰瘍面積超過15 cm2，小于30 cm2。

排除標準：①妊娠或哺乳婦女；②合并有較嚴重的肝（谷氨酸氯基轉(zhuǎn)移酶>3倍正常范圍上限（ULN），總膽紅素>3倍ULN，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶>3倍（ULN）、腎功能（肌酐> 200 μmol/L）異常；③合并有惡性腫瘤、心功能衰竭（NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級）；④精神異常者；⑤凝血功能異常。

剔除標準：①發(fā)生嚴重不良事件；②藥物治療2周依然無效；③患者主動終止試驗；④用藥方法未按照方案所制訂的方法。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療（糖尿病足給予降血糖、抗血小板、硫辛酸治療等，靜脈曲張性潰瘍給予手術(shù)、溶栓等，壓瘡給予止血、常規(guī)清創(chuàng)等）。另外創(chuàng)面亦均給予抗感染治療、消毒處理、二級護理。試驗組將4 mL rh-aFGF凍干粉（上海騰瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號S20130412）均勻外敷于創(chuàng)面，1次/d，無菌紗布覆蓋后同時給予噴霧3～4噴/cm2。對照組1則僅給予艾夫吉夫噴霧治療，3～4噴/cm2。對照組2則給予濕潤燒傷膏外敷于創(chuàng)面，1次/d，三組均治療時間1個月或直至痊愈。

1.3 觀察指標

隨訪30 d，觀察兩組患者的愈合時間，記錄平均愈合時間、累積愈合率。同時觀察兩組的肉芽生長、疼痛、滲出、出血、水腫情況，并進行癥狀與體征評分。肉芽生長：0分，肉芽鮮紅；1分，肉芽新鮮、暗紅，有滲血；2分，肉芽暗淡，滲血較多；3分，肉芽無生長。疼痛：0分，無異常感覺；1分，輕微疼痛，對生活無明顯影響；2分，中度疼痛，對生活有一定影響；3分，疼痛異常，患者無法堅持工作。滲出：0分，無滲出；1分，輕微滲出，無膿性組織液；2分，滲出量較大，有輕微膿性組織液；3分，滲出量多，均為膿性滲出。出血：0分，無出血；1分，輕微出血，按壓時流出；2分，中度出血，即使未按壓，依然出血；3分，重度出血，流血不止。水腫評分：0分，無明顯水腫；1分，輕微水腫，皮膚緊湊；2分，水腫較為明顯，皮膚張裂；3分，水腫嚴重，患者行動困難。遠期隨訪6個月，觀察患者的瘢痕發(fā)生率、瘢痕面積狀況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2.3 瘢痕發(fā)生情況

試驗組瘢痕發(fā)生率低于對照組1以及對照組2，與對照組2比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。試驗組瘢痕面積顯著低于對照組1和對照組2，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

表4 三組瘢痕發(fā)生情況

2.4 不良反應(yīng)情況

試驗組發(fā)生瘙癢2例，輕微皮疹1例；而對照組1未見明顯不良反應(yīng)；對照組2中8例出現(xiàn)輕度瘙癢，3例出現(xiàn)皮疹。對照組2試驗過程中有18例因依從性較差主動退出試驗，依從性為79.1%。

3 討論

慢性潰瘍中下肢及骶骨、坐骨結(jié)節(jié)等骨隆突處是潰瘍多發(fā)部位，且易經(jīng)久不愈，瘢痕反復(fù)破潰或經(jīng)久不愈潰瘍污穢、肉芽不健康，周圍皮膚萎縮變硬，常伴色素沉著，形成下肢慢性潰瘍及壓瘡發(fā)生[5]。慢性潰瘍愈合極為困難，有研究顯示慢性潰瘍的愈合期平均達到（60.7±11.4）d[6]，這給患者的日常工作生活，帶來極大的經(jīng)濟負擔。慢性病史是慢性潰瘍形成的基礎(chǔ)，慢性病史使得潰瘍持續(xù)反復(fù)地存在，降低患者的生活質(zhì)量。促進創(chuàng)面愈合是慢性潰瘍愈合的關(guān)鍵一環(huán)，通過縮短創(chuàng)面的愈合時間，可以減少患者的疼痛，促進患者的功能恢復(fù)，減少患者的費用負擔[7]。

aFGF是成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族的主要成員之一。研究顯示其能通過與成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元細胞、肌肉細胞膜的酪氨酸激酶受體結(jié)合，促進肉芽組織中成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞的增殖與分化，誘導(dǎo)上皮細胞的遷移并促進其分裂增生，從而加快肉芽組織的生長速度，促進創(chuàng)傷愈合，預(yù)防瘢痕發(fā)生的作用[8]。另外，酸性成纖維細胞生長因子與受體的親和力為堿性成纖維細胞生長因子的200倍左右，酸性的環(huán)境存在與創(chuàng)面可以抑制細菌產(chǎn)氨，減少氨氣對傷口愈合的抑制作用，因此酸性成纖維細胞生長因子的促愈合能力更強[9]。臨床研究證實rh-aFGF的縮短愈合時間較重組牛堿性成纖維細胞生長因子1～2 d[10]。

本研究證實aFGF可顯著縮短愈合時間，尤其是凍干粉直接外敷治療，患者創(chuàng)面滲出、20 d累積創(chuàng)面愈合率、完全愈合時間均優(yōu)于單獨噴霧治療及濕潤燒傷膏（P < 0.05）。另外凍干粉直接外敷患者的延遲愈合率下降較為明顯，顯著低于直接噴霧與濕潤燒傷膏外敷（P < 0.05）。通過長期隨訪，凍干粉外敷瘢痕發(fā)生面積較濕潤燒傷膏更低（P < 0.05）。這可能由于酸性凍干粉可直接溶于滲出液，藥物的局部濃度更高，其滲透性更強，可以穿透焦痂及膿液直達肉芽組織表面，直接刺激創(chuàng)傷的愈合，另外凍干粉均勻噴灑，其與創(chuàng)面的接觸面積更大，不存在表面張力，通過促進細胞的分裂增殖，抑制滲出的發(fā)生，因此患者發(fā)生延遲愈合的可能性更小。

目前采用外用凍干粉直接外敷治療的研究較少，因此其臨床療效尚不明確，盡管本研究顯示直接外用凍干粉促進愈合的作用可能更強，但限于樣本容量、評價方法為非盲法等限制，其結(jié)論尚需進一步開展隨機、多中心、雙盲試驗予以證實。

[參考文獻]

[1] 劉梅華.127例糖尿病足的預(yù)防與護理效果觀察[J].中外醫(yī)療，2013，6：151-152.

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[5] Jockenhofer F，Gollnick H，Herberger K，et al.WAR scores in patients with chronic leg ulcers： results of a multicentre study [J]. J Wound Care，2014，23（1）：5-12.

[6] 趙淑娟.水膠體傷口敷料的工藝學(xué)研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2009.

[7] Kim SA，Ryu HW，Lee KS，et al. Application of platelet-rich plasma accelerates the wound healing process in acute and chronic ulcers through rapid migration and upregulation of cyclin A and CDK4 in HaCaT cells [J]. Mol Med Rep，2013，7（2）：476-480.

[8] Tsai MC，Shen LF，Kuo HS，et al. Involvement of acidic fibroblast growth factor in spinal cord injury repair processes revealed by a proteomics approach [J]. Mol Cell Proteomics，2008，7（9）：1668-1687.

[9] Xu，Y，Gu Z，Shen B，et al. Roles of Wnt/beta-catenin signaling in retinal neuron-like differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells from nonobese diabetic mice [J]. J Mol Neurosci，2013，49（2）：250-261.

[10] Kim SI，Kim KS，Kim HS，et al. Inhibitory effect of the salmosin gene transferred by cationic liposomes on the progression of B16BL6 tumors [J]. Cancer Res，2003，63（19）：6458-6462.

（收稿日期：2014-05-02 本文編輯：蘇 暢）

aFGF是成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族的主要成員之一。研究顯示其能通過與成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元細胞、肌肉細胞膜的酪氨酸激酶受體結(jié)合，促進肉芽組織中成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞的增殖與分化，誘導(dǎo)上皮細胞的遷移并促進其分裂增生，從而加快肉芽組織的生長速度，促進創(chuàng)傷愈合，預(yù)防瘢痕發(fā)生的作用[8]。另外，酸性成纖維細胞生長因子與受體的親和力為堿性成纖維細胞生長因子的200倍左右，酸性的環(huán)境存在與創(chuàng)面可以抑制細菌產(chǎn)氨，減少氨氣對傷口愈合的抑制作用，因此酸性成纖維細胞生長因子的促愈合能力更強[9]。臨床研究證實rh-aFGF的縮短愈合時間較重組牛堿性成纖維細胞生長因子1～2 d[10]。

本研究證實aFGF可顯著縮短愈合時間，尤其是凍干粉直接外敷治療，患者創(chuàng)面滲出、20 d累積創(chuàng)面愈合率、完全愈合時間均優(yōu)于單獨噴霧治療及濕潤燒傷膏（P < 0.05）。另外凍干粉直接外敷患者的延遲愈合率下降較為明顯，顯著低于直接噴霧與濕潤燒傷膏外敷（P < 0.05）。通過長期隨訪，凍干粉外敷瘢痕發(fā)生面積較濕潤燒傷膏更低（P < 0.05）。這可能由于酸性凍干粉可直接溶于滲出液，藥物的局部濃度更高，其滲透性更強，可以穿透焦痂及膿液直達肉芽組織表面，直接刺激創(chuàng)傷的愈合，另外凍干粉均勻噴灑，其與創(chuàng)面的接觸面積更大，不存在表面張力，通過促進細胞的分裂增殖，抑制滲出的發(fā)生，因此患者發(fā)生延遲愈合的可能性更小。

目前采用外用凍干粉直接外敷治療的研究較少，因此其臨床療效尚不明確，盡管本研究顯示直接外用凍干粉促進愈合的作用可能更強，但限于樣本容量、評價方法為非盲法等限制，其結(jié)論尚需進一步開展隨機、多中心、雙盲試驗予以證實。

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[10] Kim SI，Kim KS，Kim HS，et al. Inhibitory effect of the salmosin gene transferred by cationic liposomes on the progression of B16BL6 tumors [J]. Cancer Res，2003，63（19）：6458-6462.

（收稿日期：2014-05-02 本文編輯：蘇 暢）

aFGF是成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族的主要成員之一。研究顯示其能通過與成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元細胞、肌肉細胞膜的酪氨酸激酶受體結(jié)合，促進肉芽組織中成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞的增殖與分化，誘導(dǎo)上皮細胞的遷移并促進其分裂增生，從而加快肉芽組織的生長速度，促進創(chuàng)傷愈合，預(yù)防瘢痕發(fā)生的作用[8]。另外，酸性成纖維細胞生長因子與受體的親和力為堿性成纖維細胞生長因子的200倍左右，酸性的環(huán)境存在與創(chuàng)面可以抑制細菌產(chǎn)氨，減少氨氣對傷口愈合的抑制作用，因此酸性成纖維細胞生長因子的促愈合能力更強[9]。臨床研究證實rh-aFGF的縮短愈合時間較重組牛堿性成纖維細胞生長因子1～2 d[10]。

本研究證實aFGF可顯著縮短愈合時間，尤其是凍干粉直接外敷治療，患者創(chuàng)面滲出、20 d累積創(chuàng)面愈合率、完全愈合時間均優(yōu)于單獨噴霧治療及濕潤燒傷膏（P < 0.05）。另外凍干粉直接外敷患者的延遲愈合率下降較為明顯，顯著低于直接噴霧與濕潤燒傷膏外敷（P < 0.05）。通過長期隨訪，凍干粉外敷瘢痕發(fā)生面積較濕潤燒傷膏更低（P < 0.05）。這可能由于酸性凍干粉可直接溶于滲出液，藥物的局部濃度更高，其滲透性更強，可以穿透焦痂及膿液直達肉芽組織表面，直接刺激創(chuàng)傷的愈合，另外凍干粉均勻噴灑，其與創(chuàng)面的接觸面積更大，不存在表面張力，通過促進細胞的分裂增殖，抑制滲出的發(fā)生，因此患者發(fā)生延遲愈合的可能性更小。

目前采用外用凍干粉直接外敷治療的研究較少，因此其臨床療效尚不明確，盡管本研究顯示直接外用凍干粉促進愈合的作用可能更強，但限于樣本容量、評價方法為非盲法等限制，其結(jié)論尚需進一步開展隨機、多中心、雙盲試驗予以證實。

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[8] Tsai MC，Shen LF，Kuo HS，et al. Involvement of acidic fibroblast growth factor in spinal cord injury repair processes revealed by a proteomics approach [J]. Mol Cell Proteomics，2008，7（9）：1668-1687.

[9] Xu，Y，Gu Z，Shen B，et al. Roles of Wnt/beta-catenin signaling in retinal neuron-like differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells from nonobese diabetic mice [J]. J Mol Neurosci，2013，49（2）：250-261.

[10] Kim SI，Kim KS，Kim HS，et al. Inhibitory effect of the salmosin gene transferred by cationic liposomes on the progression of B16BL6 tumors [J]. Cancer Res，2003，63（19）：6458-6462.

（收稿日期：2014-05-02 本文編輯：蘇 暢）