龔享文 楊欽河 徐擁建 黃 進(jìn) (暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632)

中醫(yī)藥作為非酒精性脂肪性肝病(脂肪肝)的藥物治療途徑之一，對(duì)促進(jìn)其逆轉(zhuǎn)以及改善臨床癥狀和某些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)行之有效〔1，2〕。脂肪肝屬于中醫(yī)“脅痛”、“積聚”、“肝著”、“肝痞”等病范疇，但無明顯對(duì)應(yīng)關(guān)系，而這些脂肪肝患者中的辨證分型中又以痰濕蘊(yùn)結(jié)和肝郁脾虛型為主，且肝郁脾虛為脂肪肝基本病機(jī)〔3，4〕。疏肝健脾方藥具有保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝細(xì)胞脂肪變性、抑制肝纖維化形成的作用，且中醫(yī)藥對(duì)脂肪肝的防治具有作用廣泛、效果穩(wěn)定、使用安全、副作用小、適宜長(zhǎng)期服用等優(yōu)點(diǎn)。因此，中醫(yī)治療脂肪肝的臨床報(bào)道越來越多，但對(duì)疏肝健脾中藥治療非酒精性脂肪肝肝郁脾虛證的療效尚缺乏療效和安全性評(píng)價(jià)。本文采用Meta分析方法進(jìn)一步探討疏肝健脾中藥治療非酒精性脂肪肝肝郁脾虛證的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

1.1.1 計(jì)算機(jī)檢索 在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索中文文獻(xiàn)，中文檢索詞:非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝、疏肝健脾。在 PubMed、EMBASE、CENTRAL(Cochrane central register of controlled trials)數(shù)據(jù)庫中檢索外文文獻(xiàn)，中英文限制，英文檢索詞:nonalcoholic fatty liver disease，fatty liver，soothing liver and activating spleen。檢索時(shí)間范圍從創(chuàng)立至2012年9月。

1.1.2 手工檢索 圖書館檢索《中華中醫(yī)藥雜志》、《中華肝臟病雜志》、《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志》、《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》等，檢索年限創(chuàng)刊至2012年9月。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)需符合以下標(biāo)準(zhǔn):①符合2002年中華肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制訂的《非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)》或2006年2月修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》或臨床診斷脂肪肝患者;②均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);③干預(yù)措施為疏肝健脾法與西藥組或中西藥組比較。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT研究設(shè)計(jì)或?yàn)殡S機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②非治療性的臨床研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及綜述類文獻(xiàn);③中英文以外的文獻(xiàn);④組間均衡性差，兩組無法比較的研究;⑤無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究;⑥重復(fù)發(fā)表的研究取最新、最全的數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立閱讀檢索所獲得文獻(xiàn)的題目和摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)潛在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定是否最終納入研究，并進(jìn)行交叉核對(duì)。入選資料由2名作者分別摘錄，資料提取的內(nèi)容由2名作者在資料提取之前討論決定。為避免主觀偏見，資料提取時(shí)隱去了作者的姓名、論文發(fā)表的刊物名稱、年份及國(guó)家。如遇分歧，可以請(qǐng)第3名作者決定。由2名研究者獨(dú)立提取以下數(shù)據(jù):①研究設(shè)計(jì)概況，包括研究對(duì)象人口學(xué)特征、隨機(jī)化分組方法、盲法實(shí)施等;②疏肝健脾方組與西藥治療組樣本量，臨床有效率、肝功能、血脂、B超、不良反應(yīng)等方面改變情況。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo):①臨床有效率;②肝功能指標(biāo)(ALT、AST)變化;③血脂改變情況(TC、TG);④B超改變情況;⑤不良反應(yīng)改變。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 綜合Jadad隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)分法和Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook 4.2.6中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目有:①隨機(jī)方法是否正確;②是否采用盲法;③是否做到分配隱藏;④有無失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療分析(ITT)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用RevMan5.0軟件進(jìn)行分析。首先對(duì)納入條件的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性(臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性)分析，當(dāng)各組研究呈同質(zhì)性時(shí)(P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)各組研究呈異質(zhì)性時(shí)(P＜0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，然后根據(jù)異質(zhì)來源對(duì)各研究進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選情況及納入研究的特征 通過計(jì)算機(jī)檢索和手工輔助檢索，共獲得147篇潛在相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)過閱讀題目、摘要和全文后，剔除不合格文獻(xiàn)130篇，納入合格文獻(xiàn)17篇〔5～21〕;共1 601例研究對(duì)象，具體流程圖見圖1。其中疏肝健脾法組和西藥組的例數(shù)分別為901例和790例。納入研究文獻(xiàn)的特征見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 17篇文獻(xiàn)提及分組方法，但只有5篇提及詳細(xì)的分組方法，其中3篇為按隨機(jī)數(shù)字表分組，2篇按就診順序進(jìn)行分組，其余13篇未提及，存在選擇性高偏倚可能;有2篇為隱蔽分組〔10，16〕，17篇文獻(xiàn)均未提及是否對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法，存在實(shí)施高偏倚可能;只有2篇文章〔9，14〕詳細(xì)報(bào)告了病例失訪或退出情況。研究基線:17篇文獻(xiàn)均詳細(xì)描述了研究對(duì)象基線資料如性別、年齡等方面進(jìn)行比較，3個(gè)未報(bào)告預(yù)先設(shè)計(jì)的測(cè)量指標(biāo)，存在選擇性報(bào)告偏倚可能。3 篇文獻(xiàn)〔5，8，12〕提及不良反應(yīng)，Jadad 質(zhì)量評(píng)分。4篇〔9，10，14，16〕3 分，其余均 2 分。

圖1 文件檢索流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 臨床療效評(píng)價(jià)

2.3.1 臨床有效率評(píng)價(jià)見圖2。17個(gè)研究報(bào)告了臨床有效率，結(jié)果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(χ2=15.24，P=0.51，I2=0%);采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=4.33，95%CI:3.26～5.74，P＜0.001)。說明與西藥組相比，疏肝健脾法能提高非酒精性脂肪肝臨床有效率。

2.3.2 肝功能改變 13個(gè)研究報(bào)告了ALT，結(jié)果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=593.00，P＜0.001，I2=98%);采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=－14.80，95%CI:－21.63～7.96，P＜0.001)。說明與西藥組相比，用疏肝健脾法能夠降低ALT表達(dá)水平。12個(gè)研究報(bào)告了AST，結(jié)果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=230.98，P＜0.001，I2=95%);采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=－9.48，95%CI:－13.95～－5.01，P＜0.001)。說明與西藥組相比，用疏肝健脾法能夠降低AST表達(dá)水平。見圖3。

圖2 兩組臨床有效率Meta分析圖

圖3 兩組肝功能改變Meta分析圖

2.3.3 血脂改變 12個(gè)研究報(bào)告了TC，結(jié)果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=98.90，P＜0.001，I2=89%);采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD= －0.70，95%CI:－1.01～0.39，P＜0.001)。說明與西藥組相比，用疏肝健脾法能夠降低TC表達(dá)水平。12個(gè)研究報(bào)告了TG，結(jié)果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(χ2=107.86，P＜0.001，I2=90%);采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=-0.72，95%CI:－0.958～0.149，P ＜0.001)。說明與西藥組相比，用疏肝健脾法能夠降低TG表達(dá)水平。見圖4。

2.3.4 B超改變?cè)u(píng)價(jià) 5個(gè)研究比較了B超的改變情況，結(jié)果顯示:疏肝健脾法與西藥組相比，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(χ2=2.66，P=0.62，I2=0%);采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=2.33，95%CI:1.41～3.82，P＜0.001)。說明與西藥組相比，疏肝健脾法更加有利于非酒精性脂肪肝病的B超改變。見圖5。

圖4 兩組血脂改變Meta分析圖

圖5 兩組B超改變Meta分析圖

2.3.5 安全性評(píng)價(jià) 其中有3篇研究報(bào)道不良反應(yīng)，但均未報(bào)道不良反應(yīng)，其余14篇文獻(xiàn)未報(bào)道有不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.4 偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)納入研究的療效及安全性進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示圖形分布對(duì)稱性較差，左下角有一定程度的殘缺，表明缺少小樣本研究或有陰性研究未能發(fā)表或有文獻(xiàn)未能檢索到，說明納入研究存在發(fā)表偏倚可能(圖6)。

圖6 兩組臨床有效性漏斗圖

3 討論

本研究通過Meta分析表明疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病在臨床療效、肝功能改變、血脂改變、B超好轉(zhuǎn)等方面均優(yōu)于西藥組治療;同時(shí)疏肝健脾法在治療非酒精性脂肪性肝病過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

本研究遵循循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究結(jié)果，采用Meta分析對(duì)收集到的疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病的臨床隨機(jī)西藥實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行合并分析，克服研究結(jié)果不完全一致、單個(gè)實(shí)驗(yàn)樣本量較小的缺陷，提高了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能，為臨床實(shí)踐和決策提供了更可靠的證據(jù)。雖然本研究結(jié)果表明疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病的療效優(yōu)于西藥組，但由于本次研究也存在著不足之處:①所納入的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量較低，可能導(dǎo)致文章可靠性下降。②所有的文獻(xiàn)均提到了隨機(jī)字樣，但只有3個(gè)文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表，2個(gè)文獻(xiàn)采用就診順序，其余的文獻(xiàn)沒有交代采用何種隨機(jī)方法，無法判斷是否真正做到隨機(jī)分配。③所有的文獻(xiàn)未實(shí)施盲法，可能造成來自研究者或受試者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。④僅有3個(gè)文獻(xiàn)說明無不良反應(yīng)。規(guī)范的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一定要對(duì)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察和報(bào)道(無論是否有不良反應(yīng)發(fā)生)，這也是對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和文獻(xiàn)報(bào)道質(zhì)量的反應(yīng)。⑤僅有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨訪和失訪，無法對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行判斷。⑥納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，可能出現(xiàn)語言偏倚，漏斗圖提示存在潛在的發(fā)表偏倚，由于在同類研究中，陽性結(jié)果的論文比陰性結(jié)果的論文更容易被接受和發(fā)表主要有選擇性高偏倚。因此，今后有必要開展更多高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

在作Meta分析時(shí)，首先要制定嚴(yán)格、統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，只有具有相同研究目的、高質(zhì)量的研究才能納入分析?？紤]研究對(duì)象、處理因素等的一致性。這在一定程度上可以確保納入研究臨床上的同質(zhì)性，為保障方法學(xué)上的同質(zhì)性，還必須對(duì)將合并的研究進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、盲法實(shí)施、隨機(jī)方案隱藏、是否采用意向性治療分析、是否具有基線相似性等。只有在臨床和方法學(xué)上都具有一定的同質(zhì)性的基礎(chǔ)上，方可進(jìn)入研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)和下一步的合并〔22〕。但本研究所納入的17個(gè)研究中患者的特征范圍不一樣，疏肝健脾中藥及復(fù)方的主藥及組成也不一樣，西藥措施也不盡完全相同，各試驗(yàn)之間的同質(zhì)性不高，所以現(xiàn)有的證據(jù)還不具有充分的說服力，這也是合并各不同研究的前提條件。因此，本研究結(jié)果只能對(duì)疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病進(jìn)行探討，說明中醫(yī)疏肝健脾法治療非酒精性脂肪性肝病具有一定優(yōu)勢(shì)，但不能作為臨床指導(dǎo)的依據(jù)。

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