王 皓 (遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨科，遼寧 錦州 121001)

唑來(lái)膦酸是第三代二膦酸鹽類藥物，也是目前治療骨質(zhì)疏松的首選藥物。每年靜脈注射1次唑來(lái)膦酸注射液5 mg，便可最大程度保證藥物的持續(xù)性，能夠有效增加骨密度，降低患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。但目前大多數(shù)資料為國(guó)外研究所提供，且均以絕經(jīng)老年女性骨質(zhì)疏松患者多見，而對(duì)老年男性骨質(zhì)疏松患者的相關(guān)研究較為少見。本文選用老年男性骨質(zhì)疏松患者作為唑來(lái)膦酸注射液的短期實(shí)驗(yàn)人群，旨在探討唑來(lái)膦酸對(duì)老年男性骨質(zhì)疏松患者療效與安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院從2011年8月至2012年8月門診及住院老年男性骨質(zhì)疏松患者50例。年齡60～80〔平均(67.3±6.9)〕歲，接受治療前均未使用抗骨質(zhì)疏松類藥物治療，均采用雙能X線骨密度測(cè)定儀進(jìn)行骨密度測(cè)定，其骨密度測(cè)量值均符合WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，低于峰值的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或以下。人群中排除有嚴(yán)重肝、腎及甲狀腺等疾病患者，沒(méi)有使用對(duì)骨代謝有影響藥物及惡性腫瘤患者等?；颊呷绾喜⑵渌膊』颊撸瑒t需待病情穩(wěn)定。全部患者均告知，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 將50例患者每日給予鈣爾奇D 600 mg(惠氏制藥有限公司)和維生素D3 125 IU(惠氏制藥有限公司)均1片/d治療，連續(xù)服用5個(gè)月。而唑來(lái)膦酸注射液(商品名密固達(dá)，瑞士Novartis Pharma Stein AG公司)只需要每年靜脈滴注1次。唑來(lái)膦酸注射液使用時(shí)，首先靜脈輸注生理鹽水注射液或 5%葡萄糖注射液 500 ml，然后輸注唑來(lái)膦酸注射液5 mg/100 ml，輸注時(shí)間不應(yīng)＜15 min。之后再輸注生理鹽水注射液或5%葡萄糖注射液150 ml。給藥前患者適當(dāng)進(jìn)行補(bǔ)充水分，保持排尿量不低于2 L/d，5個(gè)月后給予檢查。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè) 于治療5個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效觀察指標(biāo)包括:骨密度、骨鈣素、降鈣素、甲狀旁腺激素、血鈣、血磷及肌酐，同時(shí)記錄不良反應(yīng)。各指標(biāo)檢測(cè)方法如下:患者治療前和治療后5個(gè)月，均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)采肘靜脈血送檢，檢測(cè)甲狀旁腺激素、骨鈣素和降鈣素采用放射免疫法(天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司提供試劑)。血磷、血鈣及血肌酐采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼全自動(dòng)生化分析儀)。采用雙能X線骨密度儀(美國(guó)通用公司LUNAR PRODIGY雙能X線骨密度儀)檢測(cè)患者治療前后的腰椎 L1～L4及左股骨大粗的骨密度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用s表示，自身前后比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各項(xiàng)檢查指標(biāo) 該組治療前后各指標(biāo)比較中，患者的降鈣素、骨鈣素、血清磷、血清鈣和血清肌酐比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。而該組治療后腰椎及股骨粗隆骨密度較治療前顯著增加(P＜0.05)。而甲狀旁腺技術(shù)較前降低(P＜0.05)。見表1。

表1 唑來(lái)磷酸治療前后各指標(biāo)的變化(n=50，s)

表1 唑來(lái)磷酸治療前后各指標(biāo)的變化(n=50，s)

項(xiàng)目 治療前 治療后 P值0.05左股骨大粗隆骨密度 0.71±0.12 0.79±0.21 ﹤0.05甲狀旁腺激素 28.43±2.51 26.87±1.45 ﹤0.05降鈣素 29±3.00 30±5.00 ﹥0.05骨鈣素 3.87 ±0.89 3.84 ±1.03 ﹥0.05血清鈣 2.23 ±0.24 2.22 ±0.34 ﹥0.05血清磷 1.68 ±0.21 1.65 ±0.16 ﹥0.05肌酐 94±12 95±9 ﹥0.05腰椎 L1～4骨密度 0.83±0.17 0.91±0.13 ﹤

2.2 不良反應(yīng) 唑來(lái)膦酸主要的不良反應(yīng)為發(fā)熱、肌痛、頭暈、乏力、惡心及寒戰(zhàn)等，其中以發(fā)熱最為多見，有7例不同程度出現(xiàn)低、中度熱?？傮w的不良反應(yīng)率42.3%。一般發(fā)生在治療后3 d內(nèi)，但因上述不良反應(yīng)癥狀均較輕，未予特殊處理。

3 討論

根據(jù)我國(guó)于2006年大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，當(dāng)年中國(guó)＞50歲的人群中，約6 944萬(wàn)人患有骨質(zhì)疏松，此外大約2億1千萬(wàn)的人口骨量偏低〔1〕。老年骨質(zhì)疏松患者帶來(lái)的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)問(wèn)題也是巨大的，當(dāng)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折時(shí)，患者的病殘率和死亡率均大幅增加。近年認(rèn)識(shí)到，既往容易忽視的骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折，除椎體的形態(tài)學(xué)發(fā)生改變外，死亡率也會(huì)增加20%以上。

唑來(lái)膦酸是新一代二膦酸化合物，注射后可以更迅速分布于骨骼組織中，二膦酸鹽類藥物與骨有高度親和力，可以優(yōu)先被轉(zhuǎn)運(yùn)到骨形成或吸收加速的部位，被具有破骨作用的破骨細(xì)胞選擇性吸收，通過(guò)選擇性抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收。通過(guò)抑制甲醛戊酸途徑阻滯細(xì)胞周期，來(lái)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞和單核細(xì)胞前體細(xì)胞的凋亡，抑制骨吸收。它的雙氮結(jié)構(gòu)使其與骨礦鹽具有強(qiáng)大的結(jié)合力，從而具有更長(zhǎng)作用周期。唑來(lái)膦酸注射液是目前同類藥物中抑制骨吸收效果最強(qiáng)的藥物，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出唑來(lái)膦酸抑制骨吸收是帕米磷酸鹽的100～850倍，同時(shí)為阿侖膦酸鈉的25～114倍〔2〕。因此唑來(lái)膦酸是目前唯一通過(guò)每年單次靜脈給藥的雙磷酸鹽藥物。2011年美國(guó)FDA〔3〕指出唑來(lái)膦酸有潛在腎衰竭的危險(xiǎn)，并重新修訂了說(shuō)明書，建議對(duì)于肌酐清除率約＜35 ml/min或具有急性腎損害跡象的患者禁止使用唑來(lái)膦酸，并且每次給藥前都要監(jiān)測(cè)腎功能。

Johnson等〔4〕研究顯示唑來(lái)膦酸治療男性骨質(zhì)疏松療效顯著。每年靜脈應(yīng)用1次唑來(lái)膦酸與目前臨床常用的每3個(gè)月靜脈應(yīng)用1次伊班膦酸鈉的方法比較更為方便。唑來(lái)膦酸鹽還可降低肢體及脊柱骨折的發(fā)生率。該藥每年1次的給藥方式使用方便且依從性高〔5〕，未發(fā)現(xiàn)潛在的致癌性。國(guó)外文獻(xiàn)有少數(shù)引起頜骨壞死的報(bào)道〔6〕，但研究中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前唑來(lái)膦酸注射液臨床上常用4 mg和5 mg兩種劑量，4 mg劑型多用于治療惡性骨腫瘤或轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，而5 mg劑型多用于骨質(zhì)疏松治療中〔7〕。Cauley等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，每年1次唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松不僅使患者骨量明顯提高，能有效改善骨質(zhì)疏松所致的腰背關(guān)節(jié)及肌肉等疼痛，能減少臥床時(shí)間及改善日?；顒?dòng)。所以研究普遍認(rèn)為，唑來(lái)膦酸注射液的應(yīng)用能有效降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率以及由此導(dǎo)致的死亡率。

本研究結(jié)果提示靜脈用唑來(lái)膦酸對(duì)治療老年男性骨質(zhì)疏松患者有一定的療效，并且其對(duì)甲狀旁腺激素的短期抑制較強(qiáng)。本研究顯示應(yīng)用唑來(lái)膦酸治療后的血鈣及血磷較前有所降低，雖然沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床上應(yīng)注意對(duì)應(yīng)用唑來(lái)膦酸的患者進(jìn)行鈣劑補(bǔ)充。雖然老年男性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率較女性患者少，但是作為一種老年常見病其巨大的患者數(shù)量也不容忽視。該項(xiàng)研究中由于選取樣本偏少，治療和隨訪時(shí)間也較短，有待進(jìn)一步研究。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)〔J〕.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011;4(1):2-17.

2 Gasser JA，Ingold P，Venturiere A，et al.Long-term protective effects of zoledronic acid on cancellous and cortical bone in the ovariectomized rat〔J〕.J Bone Miner Res，2008;23(4):544-51.

3 FDA.FDA Drug Safety Communication:New contraindition and updated warning on kidney impairment for Reclast(zoledronicacid)〔EB/OL〕.(2011-09-01)〔2011-10-23〕.http://www.fda.gov/Drugs.

4 Johnson DA，Williams MI，Petkov VI，et al.Zoledronic acid treatment of osteoporosis:effects in men〔J〕.Endocr Pract，2010;16(6):960-7.

5 R?el A，Boucher A，Ste-Marie LG.Role of zoledronic acid in the prevention and treatment of osteoporosis〔J〕.Clin Interv Aging，2011;6:89-99.

6 Akehurst R，Brereton N，Ariely R，et al.The cost effectiveness of zoledronic acid 5 mg for the management of postmenopausal osteoporosis in women with prior fractures:evidence from Finland，Norway and the Netherlands〔J〕.J Med Econ，2011;14(1):53-64.

7 林 華，徐天舒，范 璐，等.5 mg唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及其骨折〔J〕.中華創(chuàng)傷骨科雜志，2012;14(1):31-5.

8 Cauley JA，Black D，Boonen S，et al.Once-yearly zoledronic acid and days of disability，bed rest，and back pain:randomized，controlled HORIZON Pivotal Fracture Trial〔J〕.J Bone Miner Res，2011;26(5):984-92.