李澤民，吳龍飛，劉芙蓉，鄧亨平，李林

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）首要目標是及時開通阻塞血管，使心肌迅速恢復有效的再灌注。但是對于部分患者，有效地開通病變血管后，相應部位的心肌組織仍不能恢復血供，這一現(xiàn)象即為無復流（no reflow，NR）[1]。在PCI手術中，其發(fā)生率為5%～50%[2,3]，NR預示更嚴重的左室重構、更高的心血管事件和心源性死亡發(fā)生率[4]。研究顯示NR的發(fā)生機制與內(nèi)皮細胞損傷和微血管阻塞、中性粒細胞聚集、氧自由基形成、凝血系統(tǒng)激活等有關[4,5]。因此臨床上應用血管擴張劑逆轉NR。有研究顯示，硝普鈉對NR有較好療效[5,6]，但這些研究的給藥途徑為直接經(jīng)導管注射。我院自開展PCI以來先后采用導引導管冠狀動脈口注射和微導管于靶血管遠端注射硝普鈉治療NR，本研究旨在探討和總結兩種給藥方法對急性冠脈綜合征患者PCI中NR的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 選擇四川省巴中市中心醫(yī)院心內(nèi)科2009年1月至2013年9月在實施PCI時出現(xiàn)靶血管NR的急性冠脈綜合征（ACS）患者55例，男性32例，女性23例。其中經(jīng)導引導管注射硝普鈉治療的NR為導引導管組，經(jīng)微導管至靶血管遠端注射硝普鈉的NR為微導管組。NR的診斷標準：經(jīng)PCI血管再通后再次出現(xiàn)TIMI 2級或2級以下，并排除由血管腔內(nèi)阻塞性病變（如夾層、痙攣、血栓形成或殘余狹窄＞50%）所致。排除標準：嚴重心衰或心源性休克（Killip Ⅳ級）、穩(wěn)定型心絞痛、嚴重感染、嚴重肝腎功能障礙（ALT≥160 U/L，血肌酐＞220 μmol/L）、血液系統(tǒng)疾病、近期內(nèi)有重大手術、外傷、腦血管意外。NR改善的評定標準為治療后靶血管血流達TIMI 3級或TIMI較治療前提高2級以上。本研究通過巴中市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 PCI方法 所有符合PCI的ACS患者均在胸痛出現(xiàn)8 h內(nèi)行PCI術。PCI前未持續(xù)口服氯吡格雷的患者即刻嚼服300 mg氯吡格雷、阿司匹林300 mg。使用西門子數(shù)字減影血管造影機（Axicom Artis FA 1000MA），經(jīng)橈動脈或股動脈途徑行PCI，術中給予普通肝素100 U/kg靜脈注射，維持活化凝血時間（ACT）在250～300 s。在實施PCI時出現(xiàn)靶血管NR的ACS患者，常規(guī)給予硝酸甘油200μg冠脈內(nèi)注射，2 min后冠脈造影血流無明顯改善者，根據(jù)血栓負荷情況由術者決定是否使用替羅非班（商品名：欣維寧，遠大醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20041165）。由2名有經(jīng)驗的醫(yī)師確定NR后，導引導管組患者由導引導管注射硝普鈉（北京雙鶴藥業(yè)，批號：091206）50 μg/次，微導管組患者經(jīng)微導管于靶血管遠端注射，劑量為50 μg/次。若出現(xiàn)收縮壓低于90 mmHg（1mmHg=0.133kPa）時暫停用藥，待血壓回升至90 mmHg以上后繼續(xù)給藥，直到靶血管遠端血流改善。PCI術后低分子肝素抗凝7 d，拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，服用12個月。術后常規(guī)給予硝酸酯類、他汀類調脂藥，根據(jù)血壓及心功能個體化使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）及β受體阻滯劑治療。

1.3 冠狀動脈血流速度評價 TIMI血流分級標準如下，0級：病變遠端血管無前向血流；1級：病變遠端血管有前向血流，但不能充盈遠端血管床；2級：經(jīng)3個以上的心動周期后病變遠端血管才完成充盈；3級：在3個心動周期內(nèi)造影劑完全充盈病變遠端血管。TIMI血流幀數(shù)（TFC）計算：電影以30f/s采集數(shù)據(jù)，造影劑開始進入血管起始部位并向前流動為首幀，造影劑開始進入靶血管末端分支及界標的第一幀為末幀。采用以下分支的血流作為末梢界標：左前降支采用其末端分叉，若為盤繞型前降支則采用最靠近心尖的分支；回旋支為包含靶血管病變的最長動脈的遠端分叉處，右冠狀動脈選擇左心室后側支的第一分支。左前降支和回旋支選取右前斜位加足位進行分析，右冠狀動脈選取左前斜加頭位分析。首幀至末幀的幀數(shù)總數(shù)為TFC。參照文獻[7]治療前后TFC改善程度以ITFC表示，ITFC=（給藥前TFC-給藥后TFC）/給藥前TFC。

1.4 觀察指標 治療前后TIMI分級、TFC，術中低血壓的發(fā)生率，術中、術后心力衰竭、再次心肌梗死的發(fā)生率及死亡率。

1.5 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 13.0軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，若符合正態(tài)分布，兩組均數(shù)的比較用t檢驗，若不符合正態(tài)分布，兩組中位數(shù)比較用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)及百分率表示，兩組率的比較用χ2檢驗，理論頻數(shù)＜5時用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料的比較 2009年1月～2013年9月因ACS行PCI的患者共462例，NR共62例，發(fā)生率為13.4%。符合入選條件的患者共55例，其中微導管組31例，導引導管組24例。兩組患者在年齡、性別、吸煙、總膽固醇水平、合并高血壓、糖尿病、冠心病家族史以及ACS分型、心功能分級方面均無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05，表1）。

2.2 兩組治療前后TIMI分級的比較 治療前微導管組TIMI 0級、1級、2級、3級分別為3例（9.7%）、8例（25.8%）、20例（64.5%）、0例，治療后分別為0例、1例（3.2%）、3例（9.7%）和27例（87.1%）。治療前導引導管組TIMI 0級、1級、2級、3級分別為1例（4.2%）、5例（20.8%）、18例（75%）、0例，治療后分別為0例、4例（16.7%）、2例（8.3%）和18例（75%）。微導管組和導引導管組分別有29例（93.5%）和19例（79.2%）的患者血流分級改善，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.22）。經(jīng)充分給藥，手術結束時微導管組有2例（6.5%）TIMI無改善，均為TIMI 2級；導引導管組有5例（20.8%）無改善，其中TIMI 1級3例，TIMI 2級2例。見表2。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組治療前后TIMI分級的比較

2.3 兩組治療前后TFC及ITFC的比較 治療后，微導管組TFC由（57.7±8.2）幀減少至（10.3±5.9）幀，導引導管組由（56.8±9.2）幀減少至（15.2±6.3）幀，兩組治療前后比較差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P均＜0.01，圖1）。治療后微導管組TFC明顯低于導引導管組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后微導管組ITFC明顯高于導引導管組[（0.82±0.11） vs. （0.73±0.11），P=0.004]，見圖2。

圖1 兩組治療前后TFC的比較

圖2 兩組治療前后ITFC的比較

2.4 兩組住院期間死亡率的比較 兩組PCI術中均無死亡。術后微導管組和導引導管組各有2例（6.5%）和5例（20.8%）住院期間死亡，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。微導管組2例死亡患者術畢時TIMI 3級，死因為術后發(fā)生心室纖顫。微導管組中術后TIMI 2級2例患者術后未發(fā)生死亡及再次心肌梗死等嚴重并發(fā)癥。導引導管組5例死亡病例中有2例為反復給藥后TIMI仍為1級的患者，1例為TIMI 2級患者，死因為心室纖顫（4例）和頑固性心力衰竭（1例）。

2.5 兩組不良反應的比較 微導管組和導引導管組有3例（9.7%）、有5例（20.8%）發(fā)生一過性低血壓，降低硝普鈉劑量后癥狀消失，兩組低血壓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。無其他不良反應發(fā)生。

3 討論

不同病理狀態(tài)NR發(fā)生率不同，文獻報道在PCI手術中的發(fā)生率為5～50%[2,3]，在STEMI中發(fā)生率最高。本研究ACS患者，PCI術中NR發(fā)生率為13.4%。本研究顯示，經(jīng)導引導管和微導管兩種途徑注射硝普鈉均能有效的改善PCI術中的NR，使病變遠端的血供恢復。本研究中微導管組和導引導管組分別有93.5%和79.2%的患者血流分級改善，治療后ITFC明顯降低。Pasceri等[8]用硝普鈉治療NR 23例，其中21例恢復TIMI 3級，成功率達91.3%。Wang等[9]對11例PCI術中出現(xiàn)的NR經(jīng)指引導管內(nèi)注射硝普鈉治療，使9例（81.8%）血流改善或達TIMI血流3級。

兩組治療后血流情況均明顯改善。與其他研究結果一致[7,8]。血管舒張功能異常是NR的重要病理生理機制，還包括微血管內(nèi)皮細胞功能受損，阻力血管（直徑＜100 μm的小動脈）痙攣，血小板聚集，炎癥細胞活化，凝血反應激活等。一氧化氮（NO）發(fā)揮多種生理作用，如舒張血管、抗血小板聚積、抗炎癥反應等[10]。因此NO可以用于逆轉NR。硝普鈉是NO的直接供體，冠脈內(nèi)注射后直接到達微血管，減輕血管阻力。此外，NO半衰期短，僅為1～3 min，在PCI術中使用較安全。

本研究顯示，微導管組和導引導管組分別有2例（6.5%）和5例（20.8%）TIMI血流無改善，但微導管組ITFC明顯高于導引導管組。經(jīng)導引導管給藥時，大部分藥物并不能到達NR靶血管遠端，而是流向血流正常的分支。而經(jīng)微導管用藥可以直接將藥物選擇性地注射至靶血管遠端，這種給藥方式不但增加局部藥物濃度，同時也減少不良反應。Maluenda等[11]報道經(jīng)微導管途徑的給藥方式在NR的治療中安全有效。

本研究中微導管組和導引導管組各有2例和5例住院期間死亡，導引導管組5例死亡病例中2例為反復給藥后TIMI仍為1級患者，1例為TIMI 2級患者。NR是否逆轉是決定預后關鍵因素[12]，不可逆的NR患者術后死亡率顯著高于可逆性NR[13-15]。同時，微導管組中2例TIMI 2級的患者無死亡發(fā)生。本研究由于樣本量限制，尚不能認為微導管給藥途徑能降低NR患者住院期間死亡率。

本研究中共8例在用藥過程中出現(xiàn)一過性低血壓，微導管組3例，導引導管組5例，均由硝普鈉所致，降低藥物劑量后消失。另外本研究無術中死亡及需要IABP治療的病例，與納入標準中剔除了高風險程度（Killip Ⅳ級）患者有關。本研究為回顧性分析，未能做到隨機分組，樣本量較少，沒有遠期隨訪結果。另外，不同時期術者的操作水平變化也會影響研究結果。因此還需要大樣本的臨床研究進一步證實。

綜上所述，靶血管遠端經(jīng)微導管注射硝普鈉可以顯著改善PCI術中的NR，安全有效，不良反應少，值得在臨床上推廣。

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