陳 浮 朱海杭 王 璐

胃癌是我國(guó)較常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均處于上升趨勢(shì)，在臨床上治療早期胃癌仍然以手術(shù)切除為主［1］，但對(duì)中晚期胃癌患者術(shù)后5年生存率尚不樂觀。目前普遍認(rèn)為新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy)是中、晚期癌癥的重要治療手段［2］。本研究觀察卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑術(shù)前新輔助化療治療中晚期胃癌的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2009年1月-2012年1月經(jīng)電子胃鏡、B超、CT等檢查或活檢后確診為中晚期胃癌的患者90例。所有患者Kamofsky評(píng)分≥70，無手術(shù)、化療禁忌證，且征得所有患者知情同意。90例中男性58例，女性32例，年齡33～76歲，平均(59.2±9.8)歲。低分化腺癌43例，中分化腺癌9例，高分化腺癌3例，印戒細(xì)胞癌21例，黏液腺癌14例。術(shù)前腫瘤分期Ⅱ期19例，Ⅲa期31例;Ⅲb期22例，Ⅳ期18例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者56例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者34例。將所有90例患者隨機(jī)分成A實(shí)驗(yàn)組、B對(duì)照組，每組45例。A、B組術(shù)前患者在年齡、性別、病變位置、病理類型、臨床表現(xiàn)、腫瘤分期、有無淋巴轉(zhuǎn)移及手術(shù)類型等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

A實(shí)驗(yàn)組:術(shù)前給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行術(shù)前新輔助化療治療。第1～14天給予卡培他濱2 500 mg/m2口服，分早晚各1次;同時(shí)在第1天時(shí)給予奧沙利鉑溶于5%葡萄糖注射液500 ml，外周靜脈滴注2 h。每3周重復(fù)1次，連續(xù)使用2個(gè)療程?；颊邔?shí)行術(shù)前新輔助化療期間定期復(fù)查三大常規(guī)、肝腎功能，注意加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療，并實(shí)行常規(guī)護(hù)理?；熃Y(jié)束后在術(shù)前復(fù)查電子胃鏡、CT以評(píng)估化療效果。胃癌患者通常在新輔助化療結(jié)束后2～4周行手術(shù)治療。B對(duì)照組:患者在確診后2周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療。2組患者手術(shù)方式均為胃癌根治術(shù)，D2式淋巴結(jié)清掃術(shù)。所有胃癌患者術(shù)后均經(jīng)過電話隨訪或門診預(yù)約隨訪，2組隨訪率均為100%。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

A實(shí)驗(yàn)組完成新輔助化療后術(shù)前復(fù)查電子胃鏡、CT以評(píng)估卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的化療效果，療效參照WHO實(shí)體瘤的客觀療效統(tǒng)一評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、腫瘤穩(wěn)定(stable disease，SD)、腫瘤進(jìn)展(progression disease，PD)，其中有效包括 CR、PR?；煵涣挤磻?yīng)評(píng)定參照美國(guó)癌癥研究所(NCI)化療毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTC)分為0-Ⅳ級(jí)。主要的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、心肝腎功能受損、口腔黏膜炎、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征及外周神經(jīng)炎等。用術(shù)后復(fù)發(fā)率和術(shù)后生存率來評(píng)價(jià)A實(shí)驗(yàn)組與B實(shí)驗(yàn)組的療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，以P=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療的近期臨床療效

A實(shí)驗(yàn)組患者完成2個(gè)療程化療后，術(shù)前均經(jīng)電子胃鏡、CT復(fù)查評(píng)價(jià)化療療效，其中CR 3例，PR 25例，SD 14例，PD 3例，臨床有效率為62.2%。

2.2 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要是腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜潰瘍和外周神經(jīng)炎。手足綜合征主要表現(xiàn)為手掌-足底感覺遲鈍、麻木、感覺異常、無痛感或疼痛感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡等通過相應(yīng)治療后可緩解。臨床上患者通過靜脈推注生理鹽水加地塞米松5 mg、外涂喜療妥和服用維生素類藥物后外周神經(jīng)炎癥狀可緩解。骨髓抑制多為白細(xì)胞的減少，一般發(fā)生在化療后的1～2周內(nèi)。血紅蛋白的下降和血小板的減少多不嚴(yán)重。其他多見胃腸道不良反應(yīng)。且經(jīng)臨床觀察實(shí)驗(yàn)組所有患者的不良反應(yīng)均不影響2～4周后行胃癌根治術(shù)治療，見表1。

表1 卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌的不良反應(yīng)/例

2.3 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組療效比較

A、B組所有患者均無手術(shù)過程中死亡，術(shù)后并發(fā)癥只是切口感染3例，沒有發(fā)生諸如吻合口漏等嚴(yán)重并發(fā)癥。3例切口感染中A實(shí)驗(yàn)組1例和B對(duì)照組2例，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有胃癌患者術(shù)后均經(jīng)電話隨訪或門診預(yù)約隨訪，生存時(shí)間從手術(shù)之日開始算，隨訪期截止至2013年1月，2組隨訪率均為100.0%。A實(shí)驗(yàn)組術(shù)后復(fù)發(fā)率為13.3%(6/45)，B對(duì)照組術(shù)后復(fù)發(fā)率為33.3%(15/45)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.031，P=0.025);A 實(shí)驗(yàn)組5年生存率44.4%(20/45)，中位生存期為26.7個(gè)月，B對(duì)照組生存率為17.7%(8/45)，中位生存期為15.9個(gè)月。2組生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.465，P=0.006)。

3 討論

對(duì)于絕大多數(shù)的早期胃癌，手術(shù)切除是目前唯一可能治愈胃癌的方式，然而對(duì)于中晚期胃癌的治療效果并不樂觀。胃癌對(duì)化療比較敏感，近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出了術(shù)前新輔助化療可提高中晚期胃癌的可手術(shù)率，從而有效地提高了中晚期胃癌的生存率和患者術(shù)后的生活質(zhì)量［3］。胃癌治療的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)雖然單藥治療中晚期胃癌有確切的療效，但是新輔助化療應(yīng)以聯(lián)合用藥為主，聯(lián)合給藥療效高，短期內(nèi)可見效。個(gè)體化選擇聯(lián)合方案，具有療效好，不良反應(yīng)少，能如期進(jìn)行手術(shù)等優(yōu)點(diǎn)［4］。本實(shí)驗(yàn)就是為了研究觀察中晚期胃癌患者術(shù)前應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行術(shù)前新輔助化療治療的臨床療效及不良反應(yīng)情況。

卡培他濱是1種具有高度選擇性的氟尿嘧啶類的抗癌藥物，需要轉(zhuǎn)變成具細(xì)胞毒性的氟尿嘧啶(5-FU)才能發(fā)揮抗腫瘤作用。一般在口服后以原型的形式可迅速地被人體胃腸道黏膜所吸收，在肝臟經(jīng)羥基酯酶轉(zhuǎn)化后成為無活性的中間代謝產(chǎn)物5-脫氧-5-氟胞苷(5-DFCR)，然后再經(jīng)肝臟細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化成5-脫氧-5-氟尿苷(5-DFUR)，兩者均無毒性，但它們可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性地利用胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)而轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶(FU)，從而發(fā)揮抗腫瘤活性［5］。因?yàn)樵谡＝M織中TP的含量極低，所以卡培他濱對(duì)正常組織的毒性作用很小。對(duì)于進(jìn)展期胃癌，陸文等［6］的臨床研究已證實(shí)奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱新輔助化療治療是進(jìn)展期胃癌有效的一線治療方案，治療有效率為54.8%。奧沙利鉑屬于第3代的鉑類抗癌藥物，它通過鉑原子與腫瘤細(xì)胞DNA鏈形成交聯(lián)，阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［7］。徐永成［8］研究認(rèn)為口服卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑可作為一線治療晚期大腸癌理想方案，因該方案具有安全有效、給藥途徑方便、不良反應(yīng)較少，更易為患者所接受等特點(diǎn)。本次實(shí)驗(yàn)與文獻(xiàn)報(bào)道都提示了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑具有協(xié)同作用，聯(lián)合使用可部分克服腫瘤對(duì)氟尿嘧啶的耐藥性。

本實(shí)驗(yàn)研究卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑術(shù)前新輔助化療治療中晚期胃癌的療效結(jié)果顯示完全緩解(CR)率為6.7%，部分緩解(PR)率為55.6%，臨床客觀總有效率ORR(包括CR和PR)為62.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜潰瘍和外周神經(jīng)炎等，其停藥后大部分不良反應(yīng)可消失。臨床上外周神經(jīng)炎通過靜脈推注生理鹽水加地塞米松5 mg、外涂喜療妥和服用維生素類藥物后可緩解?？傮w上來說患者對(duì)該治療方案有良好的耐受性。同時(shí)本實(shí)驗(yàn)還證明了在中晚期胃癌術(shù)前應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行新輔助化療可明顯降低中晚期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和改善患者術(shù)后生存率，這與傅炯［9］報(bào)道的結(jié)果相符。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑術(shù)前新輔助化療方案作為一線方案用于中晚期胃癌治療，療效確切且不良反應(yīng)較少，患者耐受性好，可明顯提高患者術(shù)后生存率和改善患者術(shù)后生活質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

［1］Zhang ZZ，Liu YJ，Yin XL，et al.Loss of BRCA1 expression leads to worse survival in patients with gastric carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol，2013，19(12):1968-1974.

［2］藺曉婷.進(jìn)展期胃癌新輔助放化療的研究進(jìn)展〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2011，26(5):540-542.

［3］Becker K，Reim D，Novotny A，et al.Proposal for a multifactorial prognostic score that accurately classifies 3 groups of gastric carcinoma patients with different outcomes after neoadjuvant chemotherapy and surgery〔J〕.Ann Surg，2012，256(6):1002-1007.

［4］Zhao Q，Li Y，Tian Y，et al.Histological complete response after neoadjuvant XELOX in advanced gastric carcinoma〔J〕.Hepatogastroenterology，2013，60(123):638.

［5］Uronis HE，Bendell JC，Altomare I，et al.A Phase Ⅱ study of capecitabine，oxaliplatin，and bevacizumab in the treatment of metastatic esophagogastric adenocarcinomas〔J〕.Oncologist，2013，18(3):271-272.

［6］陸 文，劉 燕，邵麗華，等.奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(2):295-297.

［7］Zhou Y，Huang J，Yang L，et al.A safety analysis in patients treated with oxaliplatin plus S-1 as adjuvant therapy for gastric cancer〔J〕.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2012，34(11):860-864.

［8］徐永成.晚期大腸癌使用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療療效觀察〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14(5):92-93.

［9］傅 炯.奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱行新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌30例療效觀察〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49(21):61-62，68.