龍 璨 周啟昌 曹丹鳴 周嘉煒 曾 施 田蕾琪

先天性心臟病(CHD)是當(dāng)前新生兒中發(fā)病率最高的先天畸形，在活產(chǎn)新生兒中發(fā)病率為7‰～8‰［1］。在CHD患兒中，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及功能異常普遍存在［2～5］，有越來(lái)越多的影像學(xué)證據(jù)表明CHD胎兒或新生兒存在神經(jīng)系統(tǒng)功能不全［6～13］。目前國(guó)外對(duì)CHD引起神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的研究主要集中在心臟手術(shù)中體外循環(huán)技術(shù)的應(yīng)用，或術(shù)中心臟停博時(shí)間對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，以及術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)措施的療效等，研究方法多采用MRI對(duì)比評(píng)估大腦白質(zhì)損傷與腦室周圍白質(zhì)軟化，結(jié)合病理分析對(duì)大腦的損傷進(jìn)行研究［3］，而少有關(guān)于兒童CHD術(shù)前或CHD胎兒產(chǎn)前神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常與損傷的研究。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于胎兒顱腦的MRI實(shí)施難度大，尚未普及，相關(guān)研究幾近空白;且國(guó)內(nèi)外對(duì)CHD胎兒顱腦血流動(dòng)力學(xué)變化的研究少有涉及;目前國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)分析表明，CHD胎兒在發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷的同時(shí)，多會(huì)伴有神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變及腦血流動(dòng)力學(xué)的變化［14，15］。因此，如果能運(yùn)用超聲診斷技術(shù)將CHD患兒或胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷情況的評(píng)估提早到術(shù)前或產(chǎn)前，將會(huì)為臨床早期干預(yù)、早期治療提供指導(dǎo)性意見，減輕出生后或術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度，甚至可以降低或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生與進(jìn)展。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 選擇未發(fā)現(xiàn)明顯異常的胎兒(正常胎兒組)，測(cè)量雙頂徑(BPD)和頭圍(HC);選擇發(fā)現(xiàn)CHD的胎兒并測(cè)量BPD及HC，在產(chǎn)后新生兒超聲和終止妊娠胎兒尸體解剖診斷為CHD(CHD胎兒組)，初步建立正常胎兒三維全腦容積參數(shù)及其與胎兒孕周、BPD、HC變化的生長(zhǎng)曲線及其與CHD胎兒的差異。

1.2 正常胎兒組納入和剔除標(biāo)準(zhǔn) ①孕18～36周在中南大學(xué)湘雅二院(我院)超聲科常規(guī)產(chǎn)前檢查及產(chǎn)科超聲檢查并經(jīng)本文第一作者確認(rèn)的未發(fā)現(xiàn)明顯異常的胎兒;②單胎妊娠;③孕婦在懷孕期間否認(rèn)服用致畸性藥物，孕婦無(wú)CHD等家族病史，無(wú)妊娠期糖尿病、高血壓等產(chǎn)科并發(fā)癥。剔除孕期因產(chǎn)婦因素終止妊娠胎兒。

需要說(shuō)明的是，鑒于文獻(xiàn)報(bào)道，產(chǎn)前超聲篩查為正常的胎兒在產(chǎn)后經(jīng)超聲證實(shí)為CHD的概率約為0.3%［16］，本研究未對(duì)正常胎兒組行產(chǎn)后超聲檢查。

1.3 胎兒CHD的超聲診斷 運(yùn)用二維超聲結(jié)合彩色多普勒超聲觀察胎兒心臟的四腔心切面(橫向、縱向)，左、右室流出道切面，三血管切面，三血管-氣管切面，大動(dòng)脈短軸切面，主動(dòng)脈弓切面，上、下腔靜脈匯入右心房切面等，并測(cè)量胎兒心臟各房室大小，主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈的內(nèi)徑及流速;通過(guò)切面的觀察及數(shù)據(jù)的測(cè)量分析胎兒心臟是否存在結(jié)構(gòu)和節(jié)律異常，若存在異常，則需明確CHD的類型。

1.4 CHD胎兒組納入標(biāo)準(zhǔn) ①孕18～36周在我院超聲科產(chǎn)前常規(guī)超聲檢查并經(jīng)本文第一作者確認(rèn)的胎兒CHD;②新生兒期行心臟超聲檢查或經(jīng)胎兒父母同意并簽署授權(quán)書后終止妊娠行胎兒尸體解剖，證實(shí)CHD的胎兒。

1.5 CHD胎兒組排除標(biāo)準(zhǔn) ①胎兒染色體異常及合并其他超聲檢查可識(shí)別的心外畸形;②孕中多次超聲檢查提示胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩;③合并可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)因素，如:通過(guò)超聲確定胎盤功能不全，胎兒臍帶繞頸等;④母親患有可能會(huì)影響妊娠期胎兒血流動(dòng)力學(xué)的疾病(妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等);⑤母親末次月經(jīng)時(shí)間不詳，無(wú)法準(zhǔn)確判斷孕齡;⑥雙胎妊娠;⑦未引起明顯血流動(dòng)力學(xué)改變的CHD或心臟先天性腫瘤。

1.6 診斷胎兒CHD后的處理原則 產(chǎn)前超聲診斷為CHD的胎兒，均向孕婦及其家屬告知胎兒目前在宮內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育情況、可能的發(fā)育趨勢(shì)、預(yù)后、產(chǎn)后治療的可能性以及超聲檢查的局限性等。根據(jù)胎兒父母的意愿，選擇繼續(xù)妊娠的胎兒，每隔4～6周行超聲檢查直至分娩，新生兒期行彩色多普勒心臟超聲復(fù)查;選擇引產(chǎn)終止妊娠者行胎兒尸體解剖，確定CHD類型。

1.7 胎兒孕周的確定 胎兒孕周的主要依據(jù)孕婦的末次月經(jīng)時(shí)間，并在孕早期進(jìn)行超聲檢查時(shí)測(cè)量胚胎的頭臀長(zhǎng)估測(cè)實(shí)際孕周來(lái)進(jìn)行校正。

1.8 測(cè)量指標(biāo)及方法 采用GE Voluson Expert E8彩色多普勒超聲診斷儀，二維腹部凸陣探頭(頻率為3.0～6.0 MHz)測(cè)量胎兒BPD和HC，RAB 4-8-D三維容積探頭(頻率為4～8 MHz)測(cè)量胎兒三維全腦容積。

1.8.1 BPD和HC測(cè)量方法 取丘腦水平的橫切面。圖像清楚明確地顯示透明隔腔、雙側(cè)丘腦以及丘腦間的第三腦室，且兩側(cè)丘腦對(duì)稱，顱骨光環(huán)連續(xù)完整呈橢圓形且左右對(duì)稱。BPD的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量是垂直于腦中線測(cè)量從近場(chǎng)顱骨骨板的外側(cè)緣至遠(yuǎn)場(chǎng)顱骨骨板的內(nèi)側(cè)緣之間的距離;HC的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量是測(cè)量曲線恰好完整包繞顱骨光環(huán)的外側(cè)緣長(zhǎng)度。

1.8.2 胎兒三維全腦容積計(jì)算方法 使用三維容積探頭獲取胎兒顱腦的三維全腦容積圖像，孕婦取仰臥位，調(diào)節(jié)增益、深度及聚焦等，將二維圖像質(zhì)量調(diào)整到最佳且能較清晰顯示胎兒顱腦結(jié)構(gòu)時(shí)啟動(dòng)3D模式，根據(jù)胎頭的大小調(diào)整取樣框的大小，使胎頭占取樣框面積的3/4左右，掃查角度設(shè)為80°，掃查的質(zhì)量獲取設(shè)置為高質(zhì)量，在胎兒沒有胎動(dòng)時(shí)囑孕婦屏氣以BPD切面(即丘腦水平切面)采集胎兒顱腦的三維圖像，所獲取的三維圖像要求能包含整個(gè)胎頭。在獲取胎兒顱腦三維容積圖像后檢查橫切面、冠狀切面和矢狀切面，在橫切面及冠狀切面的圖像均能清晰顯示，未出現(xiàn)扭曲及模糊的圖像即認(rèn)為該三維容積圖像有效，以DICOM模式存儲(chǔ)于儀器硬盤中。使用GE Kretz 4D View軟件(version 7.0)采用虛擬器官計(jì)算機(jī)輔助分析技術(shù)(VOCAL技術(shù))進(jìn)行三維全腦容積分析。測(cè)量起始切面為丘腦水平橫切面，即BPD和HC的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量切面。圖像描

繪時(shí)以BPD測(cè)量徑線為旋轉(zhuǎn)軸，測(cè)量的兩個(gè)頂點(diǎn)分別置于胎兒顱骨的內(nèi)側(cè)面。旋轉(zhuǎn)角度為30°，共計(jì)生成6個(gè)在空間上相互關(guān)聯(lián)的獨(dú)立描繪測(cè)量切面，在每個(gè)切面上使用Sphere法進(jìn)行描繪，描繪時(shí)盡可能使每個(gè)描繪切面上胎兒的顱骨能較為完整的顯示，描繪曲線沿顱骨的內(nèi)側(cè)面進(jìn)行，通過(guò)軟件包整合每一個(gè)獨(dú)立切面的數(shù)據(jù)信息并重建出三維數(shù)據(jù)模型，計(jì)算出胎兒全腦的三維體積。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究過(guò)程中取得的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)算正常胎兒組各孕周三維全腦容積的范圍、中位數(shù)和±s。對(duì)正常胎兒組三維全腦容積與孕周、BPD及HC關(guān)系采用曲線回歸及多項(xiàng)式回歸模型，采用復(fù)相關(guān)系數(shù)R評(píng)價(jià)兩者間的相關(guān)性，R值越大，證明兩者間的相關(guān)性越好;采用決定系數(shù)R2評(píng)價(jià)曲線的擬合程度，R2值越大，證明曲線的擬合程度越好。對(duì)于正常胎兒組與CHD胎兒組三維全腦容積、BPD和HC的比較采用t檢驗(yàn)。(P＜0.05)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2013年2月至2014年2月在我院超聲科進(jìn)行產(chǎn)前常規(guī)超聲檢查的孕婦，符合本文正常胎兒組的納入標(biāo)準(zhǔn)172例胎兒，剔除4例因胎膜早破等其他原因終止妊娠胎兒，正常胎兒組168例數(shù)據(jù)進(jìn)入本文分析，孕20～36(27.8±4.5)周。符合本文CHD胎兒組納入標(biāo)準(zhǔn)86例胎兒，剔除2例合并心外畸形，4例母親患有妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病，7例新生兒期未行心臟超聲檢查或終止妊娠未行尸體解剖的胎兒，CHD胎兒組73例進(jìn)入本文分析，孕20～36(27.6±4.1)周，其中28例經(jīng)尸體解剖證實(shí)為CHD，余為經(jīng)由產(chǎn)后超聲檢查證實(shí)為CHD。CHD類型:左心發(fā)育不良綜合征15例、主動(dòng)脈弓發(fā)育不良12例、主動(dòng)脈弓離斷2例、右心發(fā)育不良綜合征3例、法洛氏四聯(lián)癥9例、肺動(dòng)脈狹窄6例、完全型大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位11例、永存動(dòng)脈干5例、完全型房室間隔缺損6例、大室間隔缺損(類似單心室)4例。

2.2 正常胎兒組三維全腦容積 表1顯示，20～36孕周三維全腦容積范圍、中位數(shù)和±s。胎兒三維全腦容積隨著孕周的增加而增大。

2.3 正常胎兒組三維全腦容積與孕周、BPD和HC相關(guān)性

將正常胎兒組三維全腦容積與孕周的關(guān)系進(jìn)行曲線擬合，在常用的數(shù)字模型中，S曲線、二次方程和三次方程模型的曲線擬合R2較高，分別為0.976、0.973和0.973。胎兒三維全腦容積與孕周關(guān)系的S曲線方程式為:胎兒三維全腦容積=e8.321-85.031/孕周，其擬合曲線圖如圖1A所示。

胎兒三維全腦容積隨著BPD的增加而增大，將胎兒三維全腦容積與BPD的關(guān)系進(jìn)行曲線擬合，S曲線、冪函數(shù)模型具有較高的曲線擬合R2，分別為0.970和0.968;胎兒三維全腦容積與BPD關(guān)系的S曲線方程式為:胎兒三維全腦容積=e8.006-19.425/BPD，擬合曲線如圖1B所示。

表1 正常胎兒組各孕周三維全腦容積(mL)范圍、中位數(shù)和均值、標(biāo)準(zhǔn)差Tab 1Thedistribution of 3D brain volume in normal fetuses by gestational week

圖1 正常胎兒組三維全腦容積與孕周、BPD和HC關(guān)系的散點(diǎn)圖及擬合曲線Fig 1The scattergram of fetal 3D brain volume versus gestational age，biparietaldiameter andhead circumference，and the fitting curve

胎兒三維全腦容積隨著HC的增加而增大，將胎兒三維全腦容積與HC的關(guān)系進(jìn)行曲線擬合，冪函數(shù)、二次方程和三次方程模型的曲線擬合R2較高，分別為0.992、0.990和0.990;胎兒三維全腦容積與HC關(guān)系的冪函數(shù)方程式為:胎兒三維全腦容積=0.005×HC3.211，擬合曲線如圖1C所示。

2.4 CHD胎兒組與正常胎兒組BPD、HC和三維全腦容積測(cè)值的結(jié)果比較 表2顯示，兩組全樣本和＜30孕周樣本的BPD和HC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而在≥30孕周樣本中，CHD胎兒組的BPD和HC均小于正常胎兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((P＜0.05))。兩組全樣本和≥30孕周樣本中，

CHD胎兒組的三維全腦容積均小于正常胎兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((P＜0.05));而＜30孕周樣本三維全腦容積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖2顯示，CHD胎兒組和正常胎兒組三維全腦容積均隨孕周增加而增大，但隨著孕周增加，兩組三維全腦容積的差距呈逐漸增大趨勢(shì)。

表2 正常胎兒組與CHD胎兒組測(cè)量參數(shù)的比較Tab 2 3D ultrasound measurements between normal group and CHD group

圖2 CHD胎兒組與正常胎兒組三維全腦容積與孕周關(guān)系散點(diǎn)圖Fig 2The scattergram of fetal 3D brain volume and gestational age in normal group and CHD group

3 討論

現(xiàn)有研究表明胎兒在胎盤功能不全、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限［17］以及患有嚴(yán)重CHD［18～20］等導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧的情況下會(huì)出現(xiàn)“腦保護(hù)效應(yīng)”［21］，即胎兒在缺血缺氧的病理狀態(tài)下會(huì)導(dǎo)致心輸出量的重新分布、心率調(diào)節(jié)和大動(dòng)脈壓升高等一系列應(yīng)激反應(yīng)［22，23］，腦部、心臟等重要器官的血管擴(kuò)張，而腎臟、肢體等相對(duì)次要器官的血管收縮，從而使得心、腦等重要系統(tǒng)的血液供應(yīng)能夠得到最大限度的保證，形成對(duì)胎兒整體發(fā)育限制而對(duì)腦發(fā)育保證的模式［24］。在CHD胎兒中，類似的“腦保護(hù)效應(yīng)”也會(huì)發(fā)生，通過(guò)調(diào)整腦/臍血管比值從而保證腦部的血流量。運(yùn)用超聲對(duì)于腦血流動(dòng)力學(xué)的研究最早見于2001年，Meise等［25］對(duì)CHD胎兒的血流動(dòng)力學(xué)及大腦中動(dòng)脈的頻譜研究，提示患有CHD的胎兒大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(MCA-PI)及臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(UA-PI)與正常胎兒組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但隨后Kaltman等［20］和Modena等［26］的研究表明CHD胎兒腦血流阻力降低，MCA-PI低于正常胎兒。2009年周啟昌等［14］對(duì)于CHD胎兒腦血流動(dòng)力學(xué)根據(jù)CHD的類型進(jìn)行了更加詳細(xì)的分組研究，研究結(jié)果表明各種類型的宮內(nèi)CHD胎兒均出現(xiàn)MCA-PI下降、UA-PI升高和腦/臍血管比值(CPR)降低等一系列血流動(dòng)力學(xué)改變。而在其他影像學(xué)檢查手段方面，Licht等［267］于2004年的研究表明，在具有左心發(fā)育不良綜合征及大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位的復(fù)雜CHD的新生兒中應(yīng)用MRI技術(shù)，測(cè)量所得的腦血流量降低，且這一部分CHD新生兒的HC也低于正常新生兒，提示可能新生兒大腦生長(zhǎng)與發(fā)育的受損［16］。這與在本研究中CHD胎兒三維全腦容積較正常胎兒減小的結(jié)論相一致。

目前衡量和判斷胎兒神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)與發(fā)育的主要超聲指標(biāo)是胎兒的BPD、小腦橫徑和HC，存在較大的局限性，有研究表明胎兒的顱腦容積值比徑線值能更準(zhǔn)確的反映胎兒顱腦發(fā)育的水平。本研究通過(guò)采集正常胎兒顱腦的三維圖像建立在各個(gè)孕周的三維全腦容積的參考值范圍，建立胎兒三維全腦容積與孕周的關(guān)系曲線;測(cè)量CHD胎兒的三維全腦容積，與相同孕周正常胎兒進(jìn)行對(duì)比。本研究發(fā)現(xiàn)正常胎兒的顱腦容積隨著胎兒孕周的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，并得到了胎兒三維全腦容積隨孕周、BPD及HC增長(zhǎng)的增長(zhǎng)曲線，各孕周胎兒三維全腦容積測(cè)量的范圍、中位數(shù)、±s參考值，為后續(xù)對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育情況、分析與對(duì)比提供了一定的參考數(shù)據(jù)。而對(duì)≥30孕周CHD胎兒的三維全腦容積的研究表明，其三維全腦容積＜同孕周正常胎兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，CHD對(duì)于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育有影響，將會(huì)導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育較同孕周正常胎兒減慢。

本研究存在一定局限性:①樣本量相對(duì)較少，疾病種類不夠全面，未能根據(jù)胎兒CHD的類型、血流動(dòng)力學(xué)改變的特點(diǎn)進(jìn)行更為詳細(xì)的分類及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，只對(duì)于患有CHD的胎兒與正常胎兒的三維全腦容積關(guān)系進(jìn)行了概況的研究;②本研究不同孕周胎兒的三維全腦容積為橫斷面數(shù)據(jù);③目前應(yīng)用三維超聲進(jìn)行胎兒三維全腦容積測(cè)量的方法國(guó)內(nèi)外尚無(wú)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于測(cè)量方法的準(zhǔn)確性及可靠性仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證，以期確立一個(gè)可重復(fù)性強(qiáng)、可操作性高、可信度高的測(cè)量方法。

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