李文學(xué) 孔德榮 殷曉 李猛 趙青霞 趙中健

[摘要] 目的 探討女性精神分裂癥患者在用阿立哌唑、齊拉西酮、利培酮治療后催乳素水平變化及閉經(jīng)原因分析。方法 采用隨機(jī)雙盲對照研究，收集本院2012年7月—2013年9月首發(fā)確診女性精神分裂癥患者180例，分為阿立哌唑組、利培酮組，齊拉西酮組，每組各60例，療程6個月，治療前及治療后1個月、3個月及3個月分別檢測催乳素水平及閉經(jīng)例數(shù)。結(jié)果 利培酮組治療后催乳素水平顯著升高（P<0.05），有多例出現(xiàn)閉經(jīng)現(xiàn)象；阿立哌唑組及齊拉西酮組治療后催乳素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），出現(xiàn)閉經(jīng)例數(shù)比較少。結(jié)論 利培酮用藥的患者容易出現(xiàn)催乳素升高、閉經(jīng)等現(xiàn)象，而阿立哌唑及齊拉西酮卻很少出現(xiàn)這種情況，療效也比較好，建議使用。

[關(guān)鍵詞] 阿立哌唑；齊拉西酮；利培酮；催乳素

[中圖分類號] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）04（c）-0024-02

與傳統(tǒng)典型抗精神病藥物相比，非典型抗精神病藥錐體外系反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，對陰性癥狀及認(rèn)知功能缺陷的改善作用也明顯增強(qiáng)。但臨床上常見到一些非典型抗精神病藥引起催乳素增高、閉經(jīng)等不良反應(yīng)，而且不同的藥物影響程度不同。該研究2012年7月—2013年9月探討女性精神分裂癥患者口服非典型抗精神病藥阿立哌唑、齊拉西酮、利培酮治療后對催乳素的影響，旨在為選取療效更好、不良反應(yīng)更小的抗精神病藥物提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院女性精神分裂癥患者215例，脫落35例，完成180例，年齡18～45歲，平均年齡（31.5±9.6）歲，潘氏陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分≥60分，均符合ICD-10精神分裂癥國際診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除物質(zhì)依賴、藥物濫用、妊娠、哺乳期婦女、其他因素引起月經(jīng)失調(diào)的病例及免疫相關(guān)疾病，排除嚴(yán)重軀體疾病及既往有內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，近半年內(nèi)服用過激素和免疫調(diào)節(jié)劑者。人院前1周未服用抗精神病藥。隨機(jī)分組及平均劑量：阿立哌唑組10～30 mg/d，不超過30 mg/d；利培酮組2～6 mg/d，不超過6 mg/d，齊拉西酮組40～160 mg/d，不超過160 mg/d。觀察期間除苯二氮卓類外不合并其他藥物。

該研究獲得鄭州市第八人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，本人或家屬獲得授權(quán)同意并簽字。

1.2 標(biāo)本采集

研究組在治療前后清晨6：00—7：00采集靜脈血5 mL，待充分凝固后3 000 r/min離心10 mim，分離血清，并儲存于-20 ℃冷凍保存待測。

1.3 儀器和方法

催乳素檢測采用美國BECKMAN COULTER公司的Unicel DXI 800型全自動微粒子化學(xué)發(fā)光分析儀（試劑盒為該公司配套，批內(nèi)變異系數(shù)為4%，批間變異系數(shù)為7%）。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，每一批次均進(jìn)行定標(biāo)，每天做室內(nèi)質(zhì)控，儀器保養(yǎng)，每年參加衛(wèi)生部室間質(zhì)控，均成績優(yōu)秀。催乳素正常參考范圍為3.74～26.72 ng/mL，以<26.72 ng/mL為異常升高。統(tǒng)計(jì)用藥后出現(xiàn)閉經(jīng)例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 催乳素（PRL）變化

對3種藥物治療前后PRL變化情況進(jìn)行了檢測和總結(jié)，結(jié)果見表1。由此可以看出，用藥后，利培酮治療組PRL水平明顯上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05及P<0.01），而阿立哌唑組和齊拉西酮組治療前后PRL差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3組共發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)29例，占16.11%，其PRL水平均比正常范圍3.74～26.72 ng/mL的上限高2倍以上，閉經(jīng)者中最低PRL值為55.36 ng/mL。

表1 3種藥物治療前后PRL水平比較[（x±s），ng/mL]

2.2 抗精神病藥物致閉經(jīng)例數(shù)分析

3種藥物中，利培酮組出現(xiàn)閉經(jīng)例數(shù)最多，23例，比例達(dá)38.3%；其次是齊拉西酮組，4例，比例達(dá)6.67%，阿立哌唑組最少，僅出現(xiàn)2例，比例為3.30%。見表2。

表2 3種藥物治療后出現(xiàn)閉經(jīng)例數(shù)及時間（各60例）

3 討論

研究表明，部分抗精神病藥可引起血中催乳素增高。催乳素的分泌受多巴胺2（D2）受體與5-羥色胺（5-H2）受體的調(diào)節(jié)。D2受體抑制催乳素的分泌，而5-H2受體促進(jìn)催乳素的分泌[1]。典型抗精神病藥由于阻斷了漏斗-結(jié)節(jié)多巴胺通路的D2受體，刺激PRL大量分泌。大多數(shù)非典型抗精神病藥不引起明顯的PRL升高，可能是主要阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)通路，對漏斗-結(jié)節(jié)通路幾乎不阻斷。

利培酮作為第二代非典型抗精神病藥物的代表，卻引起催乳素明顯升高，發(fā)生率甚至超過典型抗精神病藥，推斷其并不完全受多巴胺的影響，可能還有某些因素直接作用于垂體的泌乳細(xì)胞。利培酮引起的催乳素水平升高與治療的劑量呈正相關(guān)。該課題研究發(fā)現(xiàn)，利培酮組在治療后與治療前相比，催乳素水平顯著升高，與上述報(bào)道相一致。

阿立哌唑?yàn)榈谌堑湫涂咕穹至寻Y藥物，具有獨(dú)特的作用機(jī)制和藥理特性，能通過部分激動D2、5- HTlA受體和阻斷5-HT2受體活動的共同介導(dǎo)而產(chǎn)生療效，既可上調(diào)多巴胺功能的不足，又可下調(diào)多巴胺功能的亢進(jìn)，是多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑，因此能有效改善精神分裂癥的陽性、陰性癥狀及認(rèn)知功能[2-3]。這也是其極少引起高PRL血癥的基礎(chǔ)[4]。早期實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)在持續(xù)治療時能顯著降低PRL水平[5]。樊學(xué)文[6]對120例女性精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，分別用阿立哌唑及利培酮治療8周，進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑組治療前后催乳素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，更有利于提高患者的治療依從性，可作為首選藥物。

齊拉西酮與其他D2/5-HT阻斷劑相似，但其尚具有5-HT1A受體激動效應(yīng)及選擇性5-HT再攝取抑制作用，可延緩體重的增加，并可降低升高的血糖，但與催乳素方面的關(guān)系則少有報(bào)道。該研究發(fā)現(xiàn)，雖然阿立哌唑及齊拉西酮組治療后催乳素水平也有升高，但升高幅度很小，與治療前相比沒有明顯差異，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似[7]。李巧[8]等研究也認(rèn)為齊拉西酮不引起明顯的催乳素升高，而利培酮有較強(qiáng)的致催乳素升高作用。

長期高催乳素血癥可使精神分裂癥患者性激素分泌紊亂?？咕癫∷幬锟梢鸱逝郑貏e是女性患者，提示也與催乳素升高有關(guān)。催乳素還可通過抑制卵巢和垂體促性腺激素作用而引起閉經(jīng)。該課題研究發(fā)現(xiàn)，3種藥物治療后，利培酮組出現(xiàn)閉經(jīng)的比例最高，達(dá)38.3%，相當(dāng)于每3人中就出現(xiàn)1例。齊拉西酮組次之，阿立哌唑組最低。

綜上所述，雖然三種藥物療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)差異較大。利培酮雖然價(jià)格低廉，療效也不錯，但其可使催乳素升高，造成女性病人閉經(jīng)，溢乳等，乃至出現(xiàn)減藥甚至斷藥的情況，治療依從性較差。因此，選擇一種療效較好而又不使催乳素明顯升高的藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮等，對于精神病的病情穩(wěn)定有較大的意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 肖旭曼，雷素珍.經(jīng)顱磁刺激與阿立哌唑治療利培酮所致高催乳素血癥對照研究 [J].臨床心神疾病雜志，2012，18（4）：303.

[2] 顧廣善，黃振英.阿立哌唑與喹硫平治療首發(fā)精神分裂癥對照研究[J].臨床心神疾病雜志，2012，18（2）：110.

[3] 陳慶紅，張啟權(quán).阿立哌唑與奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者糖脂代謝的影響[J].臨床心神疾病雜志，2012，18（5）：397.

[4] 黃六容，魏炎.利培酮與阿立哌唑?qū)ε钥祻?fù)期精神分裂癥患者催乳素的影響[J].臨床心身疾病雜志，2011，17（5）：389.

[5] 周勤援.利培酮與喹硫平治療精神分裂癥臨床療效對比分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（19）：128-129.

[6] 樊學(xué)文，周桂明，徐良雄.阿立哌唑?qū)ε跃穹至寻Y患者血清催乳素和體質(zhì)量的影響[J].臨床心神疾病雜志，2013，19（3）：199-200.

[7] 崔開艷，劉蘭芬.齊拉西酮與利培酮對精神分裂癥患者泌乳素及體質(zhì)量、血糖、血脂的影響[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，23（1）：7-9.

[8] 李巧，張婷.齊拉西酮對女性精神分裂癥患者血清催乳素的影響[J].中國藥業(yè)，2012，21（9）：88-89.

（收稿日期：2014-01-18）