李 強， 郭壯波， 黎慶梅， 郭順華

冠心病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，從而使其成為心力衰竭的主要原發(fā)疾病。心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制目前認為主要為“神經(jīng)激素模式”，同時細胞因子學(xué)說進一步補充了其發(fā)病機制［1］，成為藥物治療的一個重要靶標(biāo)。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是近年新發(fā)現(xiàn)的一種主要由脂肪組織分泌的脂肪因子，與冠心病的發(fā)病危險密切相關(guān)。芪藶強心膠囊早已在臨床得到廣泛應(yīng)用，但其對冠心病合并心力衰竭患者血清脂聯(lián)素表達的影響國內(nèi)尚無報道。本研究旨在探討芪藶強心膠囊對冠心病心力衰竭患者血清脂聯(lián)素表達的影響，為探索中藥治療心衰的新途徑提供參考。

材料和方法

1 臨床資料

選取2010年6月～2012年6月于本院住院的冠心病合并心力衰竭患者120例，按紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級，其中NYHAⅡ級38例，Ⅲ級56例，Ⅳ級26例。隨機分為2組，對照組(control)60例，男29例，女31例，平均年齡(70.2 ±7.1)歲，平均病程(7.2 ±1.3)年;治療組(Qili Qiangxin capsule treatment)60例，男31例，女 29 例，平均年齡(71.4 ±8.0)歲，平均病程(7.5±1.1)年。2組患者性別、年齡、病情嚴(yán)重程度和病程均無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

2 入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)有冠心病病史，典型心力衰竭癥狀(依病史、心電圖、超聲心動圖或冠狀動脈造影等證據(jù));(2)按NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級者;(3)入選和隨機分組期間臨床情況穩(wěn)定;(4)入選前左心室增大，左心室收縮末期容量增加，左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%的慢性心力衰竭患者;(5)6 min步行距離為150～425 m。

3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)擴張性心肌病、心臟瓣膜病、甲狀腺功能亢進性心臟病、高血壓性心臟病、肺源性心臟病;(2)原發(fā)嚴(yán)重肝腎功能不全;(3)孕婦或哺乳期婦女;(4)惡性腫瘤;(5)近期曾服用糖皮質(zhì)激素及噻唑烷二酮類藥物。

4 主要儀器

心臟彩色多普勒儀HP2000(惠普公司);Elecsys Systems 2010全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(Roche)。

5 主要試劑

人脂聯(lián)素試劑盒(R＆D);氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)ELISA試劑盒為原裝配套(Beckman)。

6 藥物

芪藶強心膠囊(藥物組成:黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮等;石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司;批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字Z20040141;0.3 g/粒，36 粒/盒)。

7 方法

按照《慢性心力衰竭治療指南》推薦的方法，給予西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療。2組患者均給予利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡ receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、硝酸酯類、洋地黃等抗心力衰竭治療(2組劑量基本相同)。治療組除常規(guī)治療外加服芪藶強心膠囊，每次4粒，每天3次;對照組給予外觀與芪藶強心膠囊相同的對照膠囊(含乳糖、淀粉、人工色素等;石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司;0.3 g/粒，36粒/盒)，每次 4粒，每天3次口服。2組療程均為6個月。

8 觀察指標(biāo)

8.1 按NYHA心功能分級 治療前、后分別評定入選患者的NYHA心功能分級。治療后心功能改善2級或2級以上為顯效，心功能改善1級為有效，心功能無改善或惡化為無效?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

8.2 心臟彩色多普勒檢測 對照組和實驗組的所有研究對象在治療前后行心臟彩色多普勒測定左室舒張末內(nèi)徑(left ventri-cular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)和左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

8.3 6 min 步行實驗(6-min walk test，6-MWT) 囑患者在標(biāo)測好的30 m(兩端各放1把椅子以備休息)安靜、通風(fēng)、平直的走廊里盡力來回步行，測量其6 min內(nèi)步行的總距離。若患者在步行中出現(xiàn)嚴(yán)重心絞痛、暈厥或血流動力學(xué)顯著異常則終止實驗。8.4 血清APN和NT-proBNP測定 治療前、后分別采集清晨空腹血清，2 h內(nèi)離心5 min后置于含有1.8 g/L EDTA-2Na的抗凝試管中，室溫靜置30 min后3 000 r/min離心 15 min，分離血清，保存在－40℃的冰箱中以備做APN和NT-proBNP水平測定。

9 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，兩樣本均數(shù)的比較用t檢驗，多個樣本數(shù)的比較用方差分析及相關(guān)直線分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 不同NYHA分級的慢性心衰患者治療前APN和NT-proBNP水平的比較

結(jié)果顯示，APN和NT-proBNP水平隨著NYHA分級增加而明顯升高。血清APN和NT-proBNP水平在NYHAⅡ級、NYHAⅢ級和NYHAⅣ級間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，見表1。

2 2組治療后的療效比較

結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，見表2。

表1 不同NYHA分級患者治療前血清APN和NT-proBNP水平比較Table 1.The comparison of serum APN and NT-proBNP levels before treatment at different NYHA classes(Mean±SD)

表2 2組治療后按NYHA心功能分級的療效比較Table 2.The comparison of total effective rates in the two groups(n=60)

3 2組治療前后LVEDD、LVESD和LVEF比較

與治療前對比，治療后對照組和治療組LVEDD和LVESD均明顯縮小(P＜0.05)，LVEF明顯升高(P＜0.05);與對照組比較，治療組治療后LVEDD和LVESD縮小更為顯著(P＜0.05)，LVEF升高更加明顯(P ＜0.05)，見表3。

表3 2組治療前后LVEDD、LVESD和LVEF比較Table 3.The comparison of LVEDD，LVESD and LVEF before and after treatment in the two groups(Mean±SD.n=60)

4 2組治療前后APN和NT-proBNP比較

與治療前相比，2組治療后的APN和NT-proBNP水平均下降(P＜0.05)，6-MWT均提高。但治療組較對照組治療后APN和NT-proBNP水平下降及6-MWT提高更加顯著(P＜0.05)，見表4。

表42 組治療前后APN、NT-proBNP、6-MWT比較Table 4.The comparison of level of APN，NT-proBNP and 6-MWT before and after treatment in the two groups(Mean±SD.n=60)

討 論

APN是一種脂肪細胞特異性分泌的血漿激素蛋白。APN具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗血栓、調(diào)節(jié)能量代謝等作用。多種研究顯示其參與了心力衰竭的發(fā)生、進展、愈后及神經(jīng)內(nèi)分泌的激活。本研究顯示2組患者血清APN隨著患者NYHA分級的增加而升高，由此可見，APN與心力衰竭的病情嚴(yán)重程度有關(guān)，可以作為預(yù)測該病變化趨勢的一個獨立指標(biāo)。國內(nèi)外一些研究也與本研究發(fā)現(xiàn)一致。這一發(fā)現(xiàn)卻與既往關(guān)于脂聯(lián)素的研究相矛盾，按照以往的研究動脈粥樣硬化性疾病患者脂聯(lián)素水平是下降的，且隨著冠脈病變的加重，脂聯(lián)素水平是下降更明顯，因此推測在冠心病合并心功能不全時血清脂聯(lián)素應(yīng)該是下降的，而事實卻相反。Kistorp等［2］推測高脂聯(lián)素水平可能是心衰患者機體高消耗狀態(tài)的一種標(biāo)志。近期研究多次顯示APN與NT-proBNP存在明顯的正相關(guān)。本研究也證實了這一點。Kistorp等［2］發(fā)現(xiàn)利鈉肽可能通過增加脂肪動員來間接提高脂聯(lián)素水平。Takano等［3］發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素存在跨心臟濃度梯度，由心臟釋放的脂聯(lián)素提高了心衰患者外周循環(huán)脂聯(lián)素的水平，而且心房利鈉肽及B型利鈉肽不僅刺激脂肪組織，也刺激心外膜脂聯(lián)素的分泌，從而進一步造成心衰患者循環(huán)系統(tǒng)脂聯(lián)素水平的提高。

通過綜合分析，王賢良等［4］針對冠心病心力衰竭中醫(yī)證候分布特點研究發(fā)現(xiàn)患者氣虛、水停、血瘀、痰濁、陰虛和陽虛為常見證候，其中以三證組合、二證組合和四證組合較為常見，主要以氣虛血瘀兼夾他證為主要表現(xiàn)形式。進一步的數(shù)據(jù)分析［5］結(jié)果顯示，冠心病心力衰竭心功能Ⅱ級～Ⅳ級的轉(zhuǎn)變中，水停類、痰濁類、血瘀類、陽虛類癥狀呈遞增趨勢，且變化顯著。芪藶強心膠囊作為專門治療心力衰竭陽氣虛乏、絡(luò)瘀水停證的代表藥物，近年來廣泛應(yīng)用于冠心病心力衰竭患者。芪藶強心膠囊含有黃芪、附子、人參、丹參等多種治療心血管疾病的中藥成分。藥理研究顯示，芪藶強心膠囊具有增加左室收縮力，擴張外周血管，增加腎血流量，降低血清血管緊張素II和醛固酮水平等作用，有助于改善心衰癥狀。李婭等［6］和于春泉等［7］則從細胞研究水平證實芪藶強心膠囊具有抑制心肌重構(gòu)、延緩心功能惡化的功效。徐濤等［8］的研究發(fā)現(xiàn)芪藶強心膠囊有抑制心肌細胞凋亡的作用。于春泉等［9］還發(fā)現(xiàn)芪藶強心膠囊治療心力衰竭可能的機制之一是增加心肌能量儲備，調(diào)節(jié)能量代謝障礙，從而改善心氣虛證候。本研究結(jié)果表明，經(jīng)過芪藶強心膠囊配合常規(guī)治療，心衰患者臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，血清APN和NT-proBNP濃度也明顯降低，心功能得到明顯改善，6 min步行距離明顯增加，提示芪藶強心膠囊全方標(biāo)本兼治，從多個途徑、多個環(huán)節(jié)、多個靶點治療心力衰竭，體現(xiàn)了中藥在治療心衰方面的綜合優(yōu)勢 ，更加符合現(xiàn)代心力衰竭的治療理念，值得廣泛推廣應(yīng)用。

綜上所述，芪藶強心膠囊配合心衰常規(guī)治療可以有效降低腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，阻斷多種內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活，從而阻斷心肌重構(gòu)，抑制心肌細胞凋亡和心功能惡化，改善心臟結(jié)構(gòu)和心室充盈以及射血能力，從而有效控制心衰。但本研究觀察時間尚短，樣本也較少，其遠期療效尚需進一步觀察。

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［4］ 王賢良，毛靜遠，趙志強，等.冠心病心力衰竭的中醫(yī)藥治療研究概況［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11(2):202-203.

［5］ 陳 嬋，張 鵬，陳建新，等.冠心病心衰患者心功能分級與中醫(yī)四診及證候要素分布的研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(4):870-872.

［6］ 李 婭，宋 優(yōu)，程 翔，等.芪藶強心膠囊對大鼠心肌梗死后心肌重構(gòu)及心功能的影響［J］.中國分子心臟病學(xué)雜志，2007，8(4):201-204.

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［8］ 徐 濤，郭麗峰，陳立鋒，等.芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響［J］.中藥新藥與臨床藥理，2010，21(4):366-369.

［9］ 于春泉，李欣桐，史 芳，等.芪藶強心膠囊對心氣虛型慢性心力衰竭大鼠心肌腺苷酸含量的影響［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18(3):174-177.