楊锫

【摘要】目的：比較胃癌新輔助化療中三藥與兩藥療效。方法：選擇2012年10月至2013年10月入住我院的60例局部晚期胃癌患者作為研究對象，按照奇偶數(shù)字法隨機(jī)地均分為對照組與觀察組，每組各為30例。對照組采用FOLFOX方案治療，即采用400mg/m2的5-氟尿嘧啶（5-Fu）與400mg/m2亞葉酸鈣（CF）；觀察組采用60mg/m2多西他賽（PTX）、30mg/m2順鉑（CDDP）、40mg/d替吉奧（GOPC）三藥聯(lián)合治療。比較兩組手術(shù)治療緩解率、治療前后免疫功能指標(biāo)及Karnofsky評分、手術(shù)情況及毒副作用發(fā)生情況。結(jié)果：（1）觀察組根治手術(shù)切除率為83.33%，顯著高于對照組（46.67%）（P＜0.05）；（2）觀察組緩解率為86.67%，顯著高于對照組（73.33%）（P＜0.05）；（3）兩組治療前后免疫功能指標(biāo)（IgG、IgM、IgA）差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05~0.01），且兩組治療后上述指標(biāo)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（4）兩組治療前后Karnofsky評分差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組治療后Karnofsky評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（5）兩組平均住院時(shí)間、平均手術(shù)時(shí)間、平均術(shù)中出血量及平均下地活動時(shí)間相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（6）觀察組1、2、3、4、5年生存率均顯著高于對照組（P＜0.001）；（7）兩組毒副反應(yīng)（血小板減少、白細(xì)胞減少、血紅蛋白下降、消化道反應(yīng)、腎衰竭及肝功能損傷）的發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：與FOLFOX兩藥方案相比，胃癌新輔助化療中三藥聯(lián)合治療方案療效更佳，但二者毒副作用發(fā)生率無顯著性差異。

【關(guān)鍵詞】FOLFOX方案；多西他賽；順鉑；替吉奧；局部晚期胃癌

【中圖分類號】R605 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0400-01

胃癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，死亡率在惡性腫瘤中位居第二。手術(shù)是當(dāng)前治療胃癌的主要手段，然而手術(shù)治療僅能治愈部分患者，約為50%的患者不能接受根治性胃切除術(shù)，即使對于接受胃癌根治術(shù)的患者，仍有很多患者死于腫瘤。美國的INT-0116研究證實(shí)了胃癌新輔助化療可顯著提高T3~4N0M0或無論T分期、N+M0胃癌患者的長期生存率以及降低復(fù)發(fā)率等。因此，新輔助化療已成為胃癌根治術(shù)后的一種標(biāo)準(zhǔn)治療方案。該機(jī)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX方案中的兩藥5-Fu+亞葉酸鈣（CF），治療副作用較大，且依從性較差。相關(guān)臨床研究證實(shí)，多西他賽（Docetaxel）、順鉑、替吉奧三藥聯(lián)合使用治療胃癌，療效較為理想，而且三種藥物兩兩之間不存在交叉耐藥性及重疊的毒副反應(yīng)，具有較好的協(xié)同作用［1］。因此胃癌新輔助化療中三藥聯(lián)合化療方案已在臨床上得到了較為廣泛地應(yīng)用。本研究主要探討了胃癌新輔助化療中三藥與FOLFOX方案兩藥的療效及毒副作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析了2012年10月至2013年10月入住我院的60例局部晚期胃癌患者的臨床資料。按照奇偶數(shù)字法隨機(jī)地均分為對照組與觀察組，分別給予兩藥化療與三藥化療，每組各為30例。本研究主要對患者的性別構(gòu)成、年齡、手術(shù)方式、腫瘤位置及術(shù)后病理分期等方面進(jìn)行了觀察，具體見表1。由下表可知，兩組在一般資料方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較［n(%)］

項(xiàng)目 對照組（n=30） 觀察組（n=30） P值性別0.338男 23（76.67） 22（73.33） 女 7（23.33） 8（26.67） 平均年齡（歲） 58.01±7.29 55.33±6.18 0.078腫瘤部位0.187賁門 4（13.33） 3（10.00） 胃體 16（53.33） 17（56.67） 胃竇 5（16.67） 4（13.33） 全胃 5（16.67） 6（20.00） 術(shù)后病理分期0.108ⅠB 1（3.33） 0（0） Ⅱ 6（20.00） 5（16.67） ⅢA 12（40.00） 13（43.33） ⅢB 7（23.33） 8（26.67） Ⅳ 3（10.00） 4（13.33） 不明 1（3.33） 0（0） 1.2 治療方法

1.2.1 對照組本組患者采用改良的FOLFOX新輔助化療方案，采用“兩藥”治療，即：400mg/m2 5-氟尿嘧啶（5-Fu），靜脈滴入＜2h，dl；400mg/m2亞葉酸鈣（CF），靜脈滴入?；熯^程中常規(guī)使用升白胺片及利血生片各2片，3次/d，以預(yù)防及控制白細(xì)胞數(shù)降低，于化療前半小時(shí)靜脈推注8mg止吐藥昂丹司瓊針及400mg制酸劑洛賽克針，1次/d。3周為1個(gè)化療周期。經(jīng)至少2個(gè)療程之后對治療療效及毒副作用發(fā)生情況進(jìn)行綜合性評價(jià)，按照臨床評價(jià)而選擇下一步治療的方案，如是否為有效或穩(wěn)定，則可選擇手術(shù)治療、繼續(xù)放化療等方案，在此過程中，若將化療方案作了一定的更改，那么更改后的化療方案作為研究終點(diǎn)；若出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則在1個(gè)周期之后對其病情進(jìn)行評價(jià)，該化療方案立即終止。

1.2.2 觀察組本組采用“三藥”聯(lián)合化療的方案，即：多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020543號）60mg/m2，dl；替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字20100135號）40mg，2次/d（體表面積＜1.25m2），50mg，2次/d（體表面積在1.25m2~1.49m2范圍內(nèi)），60mg，2次/d（體表面積≥1.5m2），d1~14；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040813號）30mg/m2，dl。21d為1個(gè)化療周期。若出現(xiàn)任何疾病的進(jìn)展或者不能耐受的毒副作用，治療應(yīng)立即停止。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療后的臨床療效判定，主要依據(jù)2000年美國與加拿大國立癌癥研究所、歐洲癌癥研究與治療組織共同提出的“實(shí)體瘤療效反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”，主要內(nèi)容包括（1）完全緩解（CR）：CT顯示腫瘤完全消失或消退；（2）部分緩解（PR）：可測得的腫瘤直徑縮小一半以上，未出現(xiàn)顯著的扭曲或者潰瘍等；（3）穩(wěn)定（SD）：可測得腫瘤直徑縮小了25~50%，潰瘍程度減少，且管腔的寬度有所增大；（4）無效（SD）：腫瘤直徑縮小程度＜25%。緩解率（RR，%）=CR（%）+PR（%）［2］。

1.3.2 Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)主要包括如下評價(jià)內(nèi)容：（1）100分屬于正常狀態(tài)，且未見任何病癥的出現(xiàn)；（2）90分可以下床進(jìn)行正常的活動，具有輕微的病癥；（3）80分可以下地正常地下地活動，但略感吃力；（4）60~70分為生活上可自理，但是疾病影響了患者的正常生活與工作；（5）50分：需經(jīng)常進(jìn)行幫扶或必要的護(hù)理等。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組手術(shù)治療緩解率、治療前后免疫功能指標(biāo)及Karnofsky評分、手術(shù)情況及毒副作用發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比分析見表2。由下表可知，觀察組手術(shù)切除率及緩解率均顯著高于對照組（P＜0.05）。

表2 對照組與觀察組緩解率及手術(shù)切除率比較［n(%)］

組別 例數(shù)（n） CR PR SD PD 總有效

率（%） 手術(shù)切

除率（%）對照組 30 9（30.00） 13（43.33） 6（20.00） 2（6.67） 73.33 46.67觀察組 30 12（40.00） 14（46.67） 3（10.00） 1（3.33） 86.67 83.33x2 值3.287 7.192P值0.042 0.0212.2 兩組化療前后免疫功能指標(biāo)變化對比分析見表3。由下表可知，兩組化療前后各免疫功能指標(biāo)IgA、IgG及IgM相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05~0.01），且觀察組化療后免疫功能指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表3 對照組與觀察組化療前后免疫功能指標(biāo)變化情況比較（X±s，g/L）

組別 例數(shù)（n） IgG IgM IgA 化療前 化療后 化療前 化療后 化療前化療后對照組 30 5.23±1.09 5.88±1.30* 0.38±0.11 0.85±0.23* 1.11±0.13 1.43±0.34*觀察組 30 4.99±1.00 7.73±1.45** 0.40±0.17 1.00±0.38** 0.99±0.25 2.46±0.60**t值 0.568 6.109 0.542 3.083 0.191 4.436P值0.278 0.018 0.283 0.039 0.158 0.027注：與本組化療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01.

2.3 兩組手術(shù)前后Karnofsky評分對比見表4。由下表可知，兩組患者化療前后Karmofsky評分相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組化療后Karnofsky評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 對照組與觀察組化療前后Karnofsky評分比較（X±s，分）

組別 例數(shù)（n） 手術(shù)前 手術(shù)后 t值 P值對照組 30 74.72±8.59 67.26±5.39 3.928 0.024觀察組 30 74.90±9.10 66.37±4.25 3.113 0.036t 0.073 0.998 P 0.288 0.092 2.4兩組各手術(shù)指標(biāo)對比分析見表5。由下表可知，兩組患者在平均住院時(shí)間、平均手術(shù)時(shí)間、平均術(shù)中出血量及平均下地活動時(shí)間方面相差不大，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 對照組與觀察組手術(shù)指標(biāo)比較（X±s）

組別 例數(shù)（n） 平均住院

時(shí)間（d） 平均手術(shù)

時(shí)間（min） 平均術(shù)中

出血量（mL） 平均下地

活動時(shí)間（d）對照組 30 26.02±3.32 108.22±11.35 430.18±35.68 34.45±1.02觀察組 30 23.50±2.99 90.62±6.77 456.07±42.18 37.05±6.39t 1.034 1.118 1.702 0.728P 0.082 0.079 0.067 0.1142.5 兩組毒副作用發(fā)生情況對比分析見表6。由下表可知， 對照組與觀察組患者在實(shí)際化療過程中，均出現(xiàn)了血小板減少、白細(xì)胞數(shù)減少、血紅蛋白下降、消化道反應(yīng)、腎衰竭及肝功能損傷等毒副反應(yīng)，但兩組上述不良毒副作用的發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 對照組與觀察組毒副作用發(fā)生率比較［n(%)］

毒副反應(yīng) 對照組（n=30） 觀察組（n=30） X2值P值血小板減少 2（5.26） 1（3.85） 0.718 0.202白細(xì)胞減少 8（21.05） 3（11.54） 1.293 0.097血紅蛋白下降 1（2.63） 0（0） 0.939 0.152消化道反應(yīng) 7（18.42） 3（11.54） 1.731 0.069腎衰竭 3（7.89） 2（7.69） 0.039 0.793肝功能損傷 2（5.26） 1（3.85） 0.851 0.2293 討論

本研究在多種文獻(xiàn)資料報(bào)道以及臨床實(shí)踐研究的基礎(chǔ)上，采用了“三藥”聯(lián)合化療的方案對局部晚期胃癌患者進(jìn)行治療，其中使用到的藥物分別為：多西他賽、順鉑及替吉奧，均為靜脈推注或滴注方式給藥。

替吉奧屬于第三代氟尿嘧啶衍生物抗癌劑，主要包括三種成分：替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）、奧替拉西（OXO），上述三種成分主要按照摩爾比為1:0.4:1配比而成［3］，其中FT為5-Fu的前體藥物，在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素p450系統(tǒng)的作用下生成5-Fu，具有非常理想的生物利用度，半衰期長達(dá)12h。CDHP可以對二氫嘧啶脫氫酶產(chǎn)生抑制性作用，從而使得5-Fu不被降解，使得替吉奧代謝之后在血液中產(chǎn)生5-Fu的持續(xù)時(shí)間顯著延長，從而獲得了與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的臨床效果；OXO給藥之后，其在胃腸組織中具有較高的分布水平，可對胃腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸糖轉(zhuǎn)移酶起到特異性抑制作用，從而阻斷5-Fu發(fā)生磷酸化反應(yīng)，而5-Fu的磷酸化產(chǎn)物是引起胃腸道毒副反應(yīng)的一個(gè)非常重要的因素。Mende等人研究了食物對替吉奧藥代動力學(xué)所存在的影響，結(jié)果顯示：機(jī)體在空腹條件下，OXO的AUCO-1與Cmax水平顯著上升，所以在空腹給藥條件下，可顯著增加OXO對的生物利用度，從而可以在很大程度上緩解5-Fu所導(dǎo)致的各種胃腸道毒副反應(yīng)。Alberts SR等［4］的研究中，51例晚期胃癌患者中，每日給替吉奧80mg/m2，2次/d，連續(xù)給藥4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CR11例，PR14例，臨床總有效率為49.02%，不良反應(yīng)發(fā)生率為78%，具體包括：白細(xì)胞數(shù)減少、血細(xì)胞數(shù)減少、腹瀉、皮疹、蛋白尿等。黃鏡等［4］的研究表明：胃腸道腫瘤的聯(lián)合化療中，選擇劑量為50~70mg/m2替吉奧進(jìn)行化療時(shí)，毒副作用發(fā)生率較低，且患者耐受性較理想，療效與80mg/m2相當(dāng)。

第三代順鉑類藥物OXA聯(lián)合5-Fu方案，在治療晚期胃癌中得到了十分廣泛地應(yīng)用。Koizumi等對S-1聯(lián)合OXA治療晚期胃癌的效果進(jìn)行了報(bào)道，結(jié)果顯示：治療總有效率為59%，中位生存期為（16.5±1.37）個(gè)月，1年生存率為71%，此方法療效較為理想，且患者對毒副反應(yīng)可耐受。Lee等應(yīng)用S-1聯(lián)合OXA治療AGC的結(jié)果十分類似，臨床總有效率為61%，中位生存期為（12.2±1.02）個(gè)月。國內(nèi)研究者也對此進(jìn)行了一定的研究，王月等對比分析了S-1聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期胃癌的臨床療效，結(jié)果表明：兩種方法臨床效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［5］。

TXT作為一種新型的紫衫類藥物在治療局部晚期胃癌方面已經(jīng)得到了較為廣泛地應(yīng)用，且具有十分高的臨床價(jià)值。2006年美國FDA已批準(zhǔn)多西他賽聯(lián)合順鉑與替吉奧為治療晚期胃癌的一線方案。一項(xiàng)II期臨床研究對比分析了S-1聯(lián)合TXT與DDP聯(lián)合TXT治療晚期胃癌的臨床效果，結(jié)果表明：S-1聯(lián)合TXT治療晚期胃癌的療效、中位無疾病進(jìn)展時(shí)顯著優(yōu)于DDP聯(lián)合TXT。 Kunisaki等人對45例晚期胃癌患者應(yīng)用S-1聯(lián)合TXT胰腺治療，結(jié)果表明，本組患者臨床總有效率為57.8%，平均生存期為（15.3±1.2）個(gè)月。Inada等人的研究報(bào)道顯示，周劑量TXT聯(lián)合S-1方案治療晚期胃癌的臨床總有效率為54.5%，中位生存期為（283±12.3）d，毒副反應(yīng)輕微。

本研究主要采用了SF-36量表及Karnofsky量表對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果表明：兩藥組與三藥組化療前后患者的生活質(zhì)量均有顯著改善，主要包括：生理功能、心理功能、軀體疼痛程度、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康、軀體相關(guān)生活質(zhì)量以及心理相關(guān)生活質(zhì)量等方面均出現(xiàn)較為顯著地改善。而且，觀察組化療后患者生活質(zhì)量要優(yōu)于對照組，提示采用三藥治療。化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)．可能引起免疫效應(yīng)細(xì)胞改變，導(dǎo)致機(jī)體自身抗腫瘤能力減弱。在輔助化療中。如何平衡抗腫瘤和自身免疫能力兩者之間的關(guān)系。選擇合適強(qiáng)度的化療方案，值得進(jìn)一步探討。本研究主要探討了兩組化療前后各免疫功能指標(biāo)IgA、IgG及IgM相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05~0.01），且觀察組化療后免疫功能指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，與FOLFOX兩藥方案相比，胃癌新輔助化療中三藥聯(lián)合治療方案療效更佳，但二者毒副作用發(fā)生率無顯著性差異。

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