潘小燕，盧翠芬，聶俊琦，陳祖興，楊桂春

（湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢430062）

0 引言

手性催化劑廣泛應(yīng)用于不對稱催化反應(yīng)中，取得良好的催化效果［1-2]，為方便催化劑的分離純化、回收和重復(fù)使用等，將催化劑支載于聚苯乙烯、聚乙二醇（PEG）、硅膠及樹狀化合物等載體上，取得良好的催化效果［3-4].為此，以天然L-酪氨酸為手性原料，通過酚羥基將其支載在PEG上，經(jīng)過系列支載化反應(yīng)得到PEG支載雙（S）-3-（4-氧苯基）甲基丙烷-1，2-二胺手性催化劑1（圖1），以水為溶劑，應(yīng)用于β-酮酯與α，β-不飽和酮的多米諾邁克爾-羥醛縮合綠色反應(yīng)中，探討其催化效果（圖2）.

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑處理 核磁共振儀（NMR）：Varian Unity INOVA（600 MHz）及WIPM（400 MHz），指定的氘代試劑為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；高效液相色譜儀（HPLC）：Dionex Ultimate 3000；紅外光譜儀（IR）：PE-Spectrum One型紅外光譜儀，NaCl單晶片涂片或KBr壓片；熔點儀：WRS-IA數(shù)字熔點儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司，溫度未經(jīng)校正；TLC紫外燈檢測儀：河南予華儀器有限公司，254 nm和365 nm紫外光照射；旋光光度儀：WZZ-2B型自動旋光儀，比旋光度的計算公式：［α]Dt＝α／（c×l）（t：25℃，D：鈉光589.3 nm，c：所測物質(zhì)的濃度，g／m L，l：樣品管的長度，dm）.四氫呋喃（THF）、三乙胺均經(jīng)鈉絲干燥處理，二氯甲烷（DCM）用P2O5干燥處理，DMF用氫化鈣干燥處理，其他試劑直接使用.

圖1 PEG支載雙（S）-3-（4-氧苯基）-N1-甲基丙烷-1，2-二胺手性催化劑1的制備

圖2 PEG支載雙（S）-3-（4-氧苯基）-N1-甲基丙烷-1，2-二胺催化不對稱多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)

1.2 PEG支載雙（S）-3-（4-氧苯基）-N1-甲基丙烷-1，2-二胺手性催化劑1的合成

1.2.1 化合物2的合成 在150 m L單頸圓底燒瓶中，加入干燥的PEG3400（10 g，5.8 mmol-OH）和DCM（50 m L）及Et3N（4.8 m L，34.8 mmol），冰浴下逐滴加入甲基磺酰氯（1.4 m L，17.4 mmol），滴加完畢，撤冰浴，回流反應(yīng)6 h后，用飽和NaCl溶液（50 m L×2）洗滌，合并有機(jī)相，無水 MgSO4干燥，過濾，濃縮濾液后用無水冰乙醚沉淀，過濾，冰乙醚洗滌固體至TLC（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，體積比）檢測PEG鍵合產(chǎn)物中無小分子雜質(zhì)，真空干燥得淺黃色粉末2（10.4 g），產(chǎn)率99%；IR（NaCl），v：1 343，1 148 cm-1；1H NMR（600 MHz，CDCl3），δ：3.53～3.77（m，（OCH2CH2）n），3.11～3.16（m，4 H），1.42（t，J＝6.8 Hz，6 H）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：71.4～69.1，46.1，8.8.

1.2.2 化合物3的合成 在150 m L單頸圓底燒瓶中，加入Boc-L-酪氨酸甲酯（20 g，67.8 mmol）和甲胺醇溶液（80 mL，20%～30%），室溫攪拌，待反應(yīng)完全后（約3～4 h），旋干溶劑，粗產(chǎn)物用冰乙醚重結(jié)晶，真空干燥得白色固體物3（19.9 g），產(chǎn)率100%；mp：183.5～183.6℃；［α]D20：＋7.1（c＝2.20，CH3OH）；IR（NaCl），v：3 318，1 689，1 652 cm-1；1H NMR（600 MHz，DMSO），δ：7.02（d，J＝8.1 Hz，2H），6.65～6.67（d，J＝8.1 Hz，2H），4.01～4.05（m，1H），2.83（dd，J＝4.38，13.62 Hz，1H），2.58～2.65（m，4H），1.33（s，9H）；13C NMR（150 MHz，DMSO），δ：173.0，156.6，156.0，130.9，129.1，115.7，78.8，57.0，37.9，29.1，26.5.

1.2.3 化合物4的合成 在150 m L單頸圓底燒瓶中，加入化合物2（10 g）和無水DMF（50 m L）、化合物3（3.31 g，11.2 mmol）、Cs2CO3（3.67 g，11.2 mmol）及少量18-冠醚-6，65℃反應(yīng)12 h.減壓去DMF，殘余物加DCM（20 m L）溶解，過濾除不溶物，濾液用飽和NaCl溶液（50 m L×2）洗滌，合并有機(jī)相，無水MgSO4干燥，過濾，濃縮濾液，加無水冰乙醚沉淀，過濾，冰乙醚洗滌至TLC（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，體積比）檢測PEG鍵合產(chǎn)物中無小分子雜質(zhì)，真空干燥得白色粉末化合物4（10.0 g）.產(chǎn)率90%；IR（NaCl），v：3 384，3 359，1 672，1 650，842 cm-1；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.09（d，J＝8.4 Hz，2 H），6.83（d，J＝8.4 Hz，2 H），4.23～4.27（m，1H），3.47～3.85（m，（OCH2CH2）n），2.97～2.98（m，2H），2.71～2.73（m，3H），1.40（s，9H）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：171.8，157.8，155.3，130.2，129.1，114.8，79.9，67.5～70.8，61.7，56.2，37.9，28.3，26.1.

1.2.4 化合物5的合成 在250 m L單頸圓底燒瓶中，加入化合物4（10 g）和干燥的THF（100 m L），冰浴下緩慢滴加四氫鋁鋰（1.15 g，30.4 mmol）的THF（10 m L）懸浮液，滴加完畢，撤冰浴，室溫下至反應(yīng)完全.冰浴下逐滴2 mol／L的HCl溶液淬滅反應(yīng)，過濾，依次用THF、DCM、CH3OH洗滌，去溶劑，加入DCM（100 m L）溶解，用飽和NaCl溶液（50 m L×2）洗滌，合并有機(jī)相，無水 MgSO4干燥，過濾，濃縮濾液，加無水冰乙醚沉淀，過濾，冰乙醚洗滌至TLC（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，體積比）檢測PEG鍵合產(chǎn)物中無小分子雜質(zhì)，真空干燥得白色粉末化合物5（7.74 g），產(chǎn)率78%；IR（NaCl），v：3 433，1 700，1 512，1 467，842 cm-1；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：157.2，155.4，129.3，127.6，113.6，86.3，63.2～72.0，58.0，53.2，40.1，38.5，27.6.

1.2.5 PEG支載雙（S）-3-（4-氧苯基）-N1-甲基丙烷-1，2-二胺手性催化劑1的合成 在250 m L單頸圓底燒瓶中，加入化合物5（5 g）和DCM（50 m L），冰浴條件下逐滴加入TFA（5 m L），滴加完畢，撤冰浴，室溫反應(yīng)至完全.去TFA，反應(yīng)混合物用DCM（50 m L）溶解，依次用飽和的Na HCO3溶液（50 m L×2）和飽和的NaCl溶液（50 m L×2）洗滌，收集有機(jī)相，無水MgSO4干燥，過濾，濃縮濾液，加無水冰乙醚沉淀，過濾，冰乙醚洗滌至TLC（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，體積比）檢測PEG鍵合產(chǎn)物中無小分子雜質(zhì)，真空干燥得白色粉末PEG支載手性1，2-二胺催化劑1（4.0 g）.產(chǎn)率82%；IR（NaCl），v：3 524，1 612，1 512，1 456，849 cm-1；1H NMR（600 MHz，CDCl3），δ：7.28～7.32（m），7.10～7.14（m），6.85～6.86（m），4.10（s），3.85（s），3.48～3.77（m），2.43～3.16（m）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：157.9，130.3，130.0，114.8，67.6～72.6，61.8，53.3，48.8，38.0，28.5.

1.3 PEG支載雙（S）-3-（4-氧苯基）-N1-甲基丙烷-1，2-二胺1催化多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)一般實驗步驟 在帶有磨口玻璃塞的反應(yīng)管中依次加入β-酮酯（6，1.0 mmol）、α，β-不飽和酮（7，0.5 mmol）、催化劑1（20%，摩爾比）、乙醛酸（20%，摩爾比）及H2O（2 m L），室溫攪拌一定時間，過濾，依次用H2O及冰乙醚洗滌，收集得白色固體即粗產(chǎn)物環(huán)己酮8a～8f（圖3）.濾液減壓蒸餾去溶劑，加DCM萃取，濃縮，加無水冰乙醚沉淀及洗滌，回收手性催化試劑1且回收率在90%以上.

圖3 粗產(chǎn)物環(huán)已酮8的合成方法及其衍生物（8a～8f）的結(jié)構(gòu)

補(bǔ)充其他數(shù)據(jù)如下：

1.3.1 （3R，4S，5R）-3-羥基-4-乙氧羰基-3，5-二苯基環(huán)己酮（8a） 白色固體，mp：214～215℃；［α]D20＝-11.3（c＝0.4，DCM）；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ7.51（d，J＝7.6 Hz，2H，Ar H），7.26～7.35（m，8 H，Ar H），4.44（s，1 H，OH），3.81（m，1 H，CH2CH），3.51～3.58（m，3H，CHCO2Et，CH2CH3），2.68～2.80（m，4H，CH2COCH2），0.53（t，J＝6.6 Hz，3H，CH2CH3）；13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：205.9，174.3，144.4，140.5，128.9，128.6，127.8，127.7，127.7，124.8，77.5，60.8，56.9，54.2，47.6，43.5，13.4.

1.3.2 （3R，4S，5R）-3-羥基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-萘基環(huán)己酮（8b） 白色固體，mp：211～214 ℃；＋5.6（c＝0.6，DCM）；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.80～7.85（m，3H，Ar H），7.73（s，1H，Ar H），7.48～7.55（m，5 H，Ar H），7.36（t，J＝7.7 Hz，2 H，Ar H），7.27（t，J＝6.3 Hz，1H，Ar H），4.48（s，1 H，OH），3.99（dt，J＝5.5，11.8 Hz，1H，CH2CH），3.71（d，J＝11.8 Hz，1 H，CHCO2Et），3.38～3.54（m，2H，CH2CH3），2.72～2.89（m，4 H，CH2COCH2），0.36（t，J＝7.1 Hz，3 H，CH2CH3）；13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：206.0，174.3，144.2，137.8，133.5，132.9，128.7，128.6，127.9，127.8，127.8，126.7，126.5，126.2，125.2，124.8，77.6，60.8，56.6，54.2，47.7，43.6，13.3.

1.3.3 （3R，4S，5R）-3-羥基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-（4-氯苯基）環(huán)己酮（8c） 白色固體，mp：228～229℃；［α]D20＝-10.2（c＝0.6，DCM）；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.49（d，J＝7.7 Hz，2H，Ar H），7.23～7.37（m，7H，Ar H），4.36（s，1H，-OH），3.80（dt，J＝5.8，11.7 Hz，1H，CH2CH），3.52～3.62（m，3H，CHCO2Et，CH2CH3），2.64～2.79（m，4H，CH2COCH2），0.58（t，J＝7.1 Hz，3H，CH2CH3）；13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：205.6，174.1，144.0，139.0，133.5，129.1，129.1，128.6，127.9，124.7，77.4，61.0，56.7，54.1，47.5，42.8，13.5.

1.3.4 （3R，4S，5R）-3-羥基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-（4-甲氧基苯基）環(huán)己酮（8d） 白色固體，mp：198～-9.5（c＝0.6，DCM）；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.50（d，J＝7.5 Hz，2H，Ar H），7.35（t，J＝7.6 Hz，2H，Ar H），7.20～7.28（m，3H，Ar H），6.86（d，J＝8.7 Hz，2H，Ar H），4.41（s，1H，-OH），3.79（s，3H，-OCH3），3.72～3.78（m，1H，CH2CH），3.51～3.61（m，3H，CHCO2Et，CH2CH3），2.66～2.79（m，4 H，CH2COCH2），0.57（t，J＝7.1 Hz，3 H，CH2CH3）；13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：206.0，174.4，159.2，144.5，132.7，128.7，128.6，127.7，124.8，114.4，77.4，60.8，57.2，55.5，54.2，48.0，42.7，13.5.

1.3.5 （3R，4S，5R）-3-羥基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-（3-硝基苯基）環(huán)己酮（8e） 白色固體，mp：215～216-20（c＝0.6，DCM）；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.26（s，1H，Ar H），8.16（d，J＝8.2 Hz，1H，Ar H），7.62（d，J＝7.5 Hz，1H，Ar H），7.50～7.55（m，3H，Ar H），7.38（t，J＝7.6 Hz，2H，Ar H），7.26～7.31（m，1 H，Ar H），4.32（d，J＝2.5 Hz，1 H，-OH），3.97（dt，J＝6.4，11.5 Hz，1 H，CH2CH），3.49～3.65（m，3 H，CHCO2Et，CH2CH3），2.71～2.84（m，4H，CH2COCH2），0.54（t，J＝7.1 Hz，3 H，CH2CH3）；13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：204.7，173.7，148.7，143.7，142.7，134.4，130.0，128.7，128.0，124.7，122.9，122.3，77.5，61.1，56.4，54.0，47.2，42.9，13.5.

1.3.6 （3R，4S，5R）-3-羥基-3-苯基-4-乙氧羰基-5-噻吩環(huán)己酮（8f） 白色固體，mp：189～191℃；［α]D20＝-16.8（c＝0.6，DCM）；1H NMR（600 MHz，CDCl3），δ：7.48（d，J＝7.3 Hz，3 H，Ar H），7.35（t，J＝7.8 Hz，2H，Ar H），7.23（d，J＝5.2 Hz，1H，Ar H），6.90～6.93（m，2H，Ar H），4.37（s，1H，OH），4.16（dt，J＝4.5，11.9 Hz，1H，CH2CH），3.61～3.70（m，2H，CH2CH3），3.51（d，J＝11.9 Hz，1H，CHCO2Et），2.67～2.77（m，4H，CH2COCH2），0.66（t，J＝7.1 Hz，3H，CH2CH3）；13C NMR（150 MHz，CDCl3），δ：204.8，174.2，144.5，144.1，128.6，127.8，126.9，125.2，124.8，124.5，77.2，61.0，58.5，54.1，48.7，38.8，13.5.

2 結(jié)果與討論

2.1 PEG支載雙（S）-3-（4-氧苯基）-N1-甲基丙烷-1，2-二胺1手性催化劑溶解性 PEG支載二胺手性催化劑1在丙酮、CH2Cl2、THF，DMSO、DMF、水等良溶劑中有較好的溶解性，在乙醚、乙醇及甲醇等不良溶劑中不溶，因而該催化劑在良溶劑中進(jìn)行均相催化反應(yīng)，在不良溶劑中可重結(jié)晶，方便分離純化和重復(fù)使用.

2.2 催化條件探討 以水為溶劑，在添加劑酸的作用下，探討添加劑種類、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度及催化劑的用量等因素對PEG支載手性二胺催化（E）-4-苯基-3-丁烯-2-酮與苯甲酰乙酸乙酯多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1.

圖4 PEG支載手性二胺催化β-酮酯與α，β-不飽和酮的多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)條件優(yōu)化

表1 PEG支載手性二胺催化β-酮酯與α，β-不飽和酮的多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)條件優(yōu)化

根據(jù)上表結(jié)果所示，PEG支載手性二胺催化多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)的優(yōu)化條件為：添加劑為乙醛酸及用量為20%，反應(yīng)溫度為25℃，催化劑量為20%，反應(yīng)時間為7 d，具有良好的催化效果.

2.3 PEG支載手性二胺催化β-酮酯與α，β-不飽和酮的多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng) 催化劑1的量為20%（摩爾比），以乙醛酸（20%（摩爾比））為添加劑，25℃條件下催化苯甲酰乙酸乙酯與α，β-不飽和酮的反應(yīng)，反應(yīng)時間為7 d，其結(jié)果見表2.從表2可看出，PEG支載手性二胺催化劑高立體選擇性地催化苯甲酰乙酸乙酯與苯環(huán)上含有供電子基團(tuán)、吸電子基團(tuán)和稠環(huán)及雜環(huán)的α，β-不飽和酮之間的多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)，具有良好的催化效果.

圖5 PEG支載手性二胺催化β-酮酯與α，β-不飽和酮的多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)

表2 PEG支載手性二胺催化苯甲酰乙酸乙酯與α，β-不飽和酮的多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)

3 催化劑的回收及重復(fù)使用

小分子手性催化劑難以回收循環(huán)使用，而本文中合成的PEG支載的手性二胺催化劑，催化苯甲酰乙酸乙酯與（E）-4-苯基-3-丁烯-2-酮的多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)之后，通過萃取及冰乙醚重結(jié)晶，就可回收純化手性催化劑，并進(jìn)行重復(fù)使用，結(jié)果于表3，從表3可知，催化劑重復(fù)使用4次后，催化產(chǎn)率有所下降，但立體選擇性變化不明顯.

表3 催化劑的循環(huán)使用結(jié)果

4 結(jié)論

綜上所述，我們將Boc保護(hù)的（S）-2-（4-羥基芐基）-N-甲基乙酰胺支載在PEG上，合成了PEG支載雙（S）-3-（4-氧苯基）-N1-甲基丙烷-1，2-二胺手性催化劑，該手性試劑以水為溶劑高收率、高立體選擇性催化了不同的α，β-不飽和酮與β-酮酯之間的多米諾邁克爾-羥醛縮合反應(yīng)，得到具有多個手性中心的光學(xué)純度的化合物，同時實現(xiàn)了手性催化試劑的回收循環(huán)使用，符合綠色手性合成化學(xué)的發(fā)展趨勢.

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