陳華+季建林

摘 要 鋰鹽作為情緒穩(wěn)定劑用于治療雙相情感障礙已有60多年的歷史，大量研究證明鋰鹽用于治療急性躁狂以及對預防雙相情感障礙的反復發(fā)作有效。鋰鹽還具有獨特的預防自殺風險的效應，可降低情感障礙患者的自殺風險。最近鋰鹽在神經精神方面的應用研究有了新的進展，其獨特的機制更是在不同的領域中被發(fā)現(xiàn)并應用，鋰鹽通過作用于GSK-3的抑制來發(fā)揮神經保護作用，這種保護作用對神經退行性疾病阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病的防治具有潛在用途。幾個旨在評估鋰鹽對這些疾病療效的臨床試驗正在進行中。

關鍵詞 鋰鹽 情緒穩(wěn)定劑 神經保護 神經營養(yǎng) 精神障礙

中圖分類號：R971.4 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）19-0009-04

The application of lithium in mental disorder

CHEN Hua*， JI Jianlin**

（Department of Psychological Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Lithium as a mood stabilizer has been used in the standard pharmacological treatment of bipolar disorder （BD） for more than 60 years. It remains to be recommended by many treatment guidelines as the first-line treatment for acute mania， and prophylactically for recurrent manic and depressive episodes. Lithium can help prevent suicide and is associated with a lower risk for all-cause mortality in patients with mood disorders. Evidence from preclinical studies suggests that neuroprotection induced by lithium is mainly related to its potent inhibition of the enzyme glycogen synthase kinase-3 （GSK-3） and its downstream effects， which may have a potential use in the treatment of a wide variety of neurodegenerative disorders such as Alzheimers， Parkinsons and Huntingtons diseases. Several clinical trials are also underway to assess the therapeutic effects of lithium on these disorders.

KEY WORDS lithium； mood stabilizers； neuroprotective； neurotrophic； mental disorders

鋰鹽在精神醫(yī)學中的使用可以追溯到19世紀中葉，但直到1949年澳大利亞的Cade醫(yī)生首先將檸檬酸鋰和碳酸鋰用于治療精神運動性興奮。1954年Schou發(fā)表了一項治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的隨機對照研究，在這項研究中發(fā)現(xiàn)鋰鹽具有預防抑郁發(fā)作的作用[1]。在經年的臨床實踐中有大量研究驗證鋰鹽不僅對雙相情感障礙中躁狂、抑郁的反復發(fā)作有肯定的療效和預防作用，而且具有獨特的預防自殺風險的效應[2-4]。最近幾年關于鋰鹽在神經精神方面的研究有了新的發(fā)現(xiàn)，隨著細胞和分子生物學的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)鋰鹽通過作用于GSK-3、Wnt、Akt和神經遞質來發(fā)揮神經保護作用，這種離子的保護作用對阿爾茨海默病和神經退行性疾病的防治有潛在用途，動物和臨床實驗表明鋰鹽可以用于治療急性腦損傷（缺血等）和慢性神經退行性疾病（阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病等）[5]。本文通過對鋰鹽在臨床及實驗性治療中應用的復習，探索這個經典的情緒穩(wěn)定劑在精神疾病的神經保護方面的潛在應用前景。

鋰鹽在雙相情感障礙中的應用

自20世紀70年代美國FDA通過將鋰鹽作為躁狂治療的標志性藥物以來，大量的前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究證實鋰鹽是治療急性躁狂發(fā)作的標準藥物。多數(shù)研究報告認為鋰鹽用于治療急性躁狂發(fā)作以及長期維持治療對預防雙相情感障礙反復發(fā)作有效[2-4]。

在維持期的應用

鋰鹽被認為是雙相情感障礙維持期治療的標準，在一個薈萃分析數(shù)據(jù)中顯示鋰鹽比安慰劑更有效地預防雙相情感障礙的發(fā)作[相對危險度（RR） 0.65；95%可信區(qū)間（CI）為0.50、0.84]，特別是在預防躁狂復發(fā)中具有顯著性優(yōu)勢（RR 0.61， 95% CI=0.39， 0.95），但在預防抑郁復發(fā)（RR 0.72， 95% CI 0.49， 1.07）中沒有統(tǒng)計學顯著性差異。在雙相情感障礙患者選擇鋰鹽作為維持治療時需要考慮疾病的亞型、堅持治療的可能性及對藥物的耐受性、治療劑量的不確定性等因素[6]。

個體化研究

由于鋰鹽在高劑量治療時存在安全性問題，在一項中等劑量的鋰鹽治療雙相情感障礙的研究（LiTMUS）中合并對患者進行優(yōu)化的個體化治療（optimized personalized treatment，OPT）中，研究者將283例雙相情感障礙的門診患者隨機分配至開放、靈活、中等劑量的鋰鹽聯(lián)合OPT治療6個月或單獨接受OPT治療6個月，發(fā)現(xiàn)與單獨OPT治療組相比，鋰鹽聯(lián)合OPT治療組的患者接受第二代抗精神病藥物的比例更?。ǚ謩e為48.3%和62.5%）。但也僅只有1/4的患者達到癥狀完全緩解，所以在目前雙相情感障礙的治療中既要考慮疾病的生物學因素，同時也要關注社會心理因素對疾病的影響，應強調個體化治療方案的制定[7]。

作用機制

目前鋰鹽用于雙相情感障礙治療的潛在機制研究表明，鋰鹽在細胞內和分子水平調節(jié)作為靶標的神經傳遞的第二信使系統(tǒng)，通過對腺苷酸環(huán)化酶、磷酸-肌醇磷脂通路以及蛋白激酶C的影響可能有助于抑制過度興奮性的神經傳遞；可降低多巴胺和谷氨酸神經遞質的興奮性，增加抑制性神經遞質（氨基丁酸）傳遞，參與可以減少狂躁和抑郁發(fā)生的氧化應激反應[8]。另外，鋰鹽對神經保護的作用也是治療機制的關鍵，鋰鹽可能通過抑制糖原合酶激酶-3（GSK-3），上調神經營養(yǎng)因子（BDNF）的表達影響細胞的信號轉導和細胞凋亡等，增加了保護性蛋白質（如腦源性神經營養(yǎng)因子）和2型淋巴瘤B-細胞，并通過對GSK-3的抑制，減少患者認知功能的衰退。除了鋰鹽，其他藥物如丙戊酸鹽和拉莫三嗪，亦有使GSK-3氨基端的一個絲氨酸磷酸化后而顯著抑制其活性，起到改善情緒作用。這些研究結果支持了抑制GSK-3是鋰鹽治療雙相情感障礙假說[9]。磁共振成像（MRI）研究表明，罹患雙相情感障礙患者的前額葉灰質神經細胞萎縮和細胞密度降低，顯示較低水平的N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、它的降低反映雙側海馬區(qū)神經元活性降低，神經元萎縮、變性、丟失。雙相情感障礙的病理機制與神經細胞受損有關，鋰鹽的神經保護作用有助于其在情感障礙中的療效[9]。

鋰鹽對難治性抑郁的治療及預防自殺

鋰鹽在難治性抑郁及預防自殺中的研究發(fā)現(xiàn)，鋰鹽有獨特的預防自殺的作用，Cipriani等[10]在鋰鹽預防情感障礙患者自殺的薈萃分析研究中發(fā)現(xiàn)，鋰鹽與安慰劑相比能夠有效減少自殺的人數(shù)（比值比為0.13， 95% CI 0.03， 0.66），并減少各種因素導致的死亡（比值比為0.38， 95% CI 0.15， 0.95），但在預防自傷行為的控制上鋰鹽與安慰劑相比沒有明顯優(yōu)勢（比值比為0.60， 95% CI 0.27， 1.32）。在抑郁障礙的患者中鋰鹽與安慰劑相比可明顯降低自殺風險（比值比為0.36， 95% CI 0.13， 0.98）和各種因素導致的死亡（比值比為0.13， 95% CI 0.02， 0.76）。鋰鹽是一種有效的降低情感障礙患者自殺風險的治療藥物，主要通過減少雙相情感障礙的復發(fā)、降低攻擊和沖動行為而產生預防自殺效應。鋰鹽對于難治性抑郁的治療有循證依據(jù)，其獨特的預防自殺的特點使之有別于其他藥物[2-4，10]。

鋰鹽在其他精神疾病中的應用

精神分裂癥

鋰鹽合并二代抗精神病藥物用于治療雙相情感障礙，其潛在的協(xié)同或增效作用可輔助治療精神分裂癥。雖然鋰鹽輔助治療在早期的研究中似乎有些獲益，但在一些設計良好且長期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，這種策略并沒有充分證據(jù)證明鋰鹽對治療精神分裂癥有效，所以也沒有得到FDA的批準。然而有趣的是在精神分裂癥患者和大鼠精神分裂癥模型中發(fā)現(xiàn)GSK-3β蛋白和mRNA的表達均下降[9]。

腦卒中

腦卒中相當大的比例為腦缺血，缺血誘導谷氨酸分泌增加并伴隨著過度刺激谷氨酸受體，尤其是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，如炎癥、氧化應激、鈣超載促進神經細胞缺血性損傷。相關鋰鹽誘導的神經保護作用的機制是復雜的，可能包括下調促凋亡p53基因失活NMDA受體，減少細胞凋亡；上調抗凋亡Bcl-2和熱休克蛋白激活細胞存活的PI3K/AKT通路，抑制缺氧誘導激活的GSK-3。在一個誘導永久性大腦動脈閉塞模型（MCAO）中已有報道使用鋰鹽可以減少梗死體積，減少神經功能缺損，而且在短暫的缺血再灌注模型也有相應的效應。在各種動物模型中觀察到在控制條件下進行可預測卒中的風險中鋰鹽預防性治療的優(yōu)勢顯著，如心臟外科手術、頸動脈內膜切除術、短暫性腦缺血發(fā)作這類疾病中，預防性地使用鋰鹽可能是有利的。另外腦卒中常伴發(fā)血管性抑郁癥和認知功能障礙，這些疾病的治療缺乏令人滿意的藥物，動物模型的研究結果對于鋰鹽在臨床上的應用提出了假設[8-9]。

亨廷頓病

亨廷頓?。℉untingtons disease，HD）是一種遺傳性的常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病，病理改變累及基底節(jié)及紋狀體神經元，臨床特征為進行性惡化的運動、認知功能及精神障礙三聯(lián)征。鋰鹽對谷氨酸神經損傷的預防似乎可以治療HD，特別是因為HD的病理生理特點表現(xiàn)出的NMDA受體超敏或過度激活。最初研究發(fā)現(xiàn)在動物模型中的鋰鹽的神經保護作用是通過Bcl-2的誘導和抑制GSK-3β介導的。鋰鹽在治療劑量范圍內顯著降低卟啉酸誘導紋狀體病變，能明顯地減少患者不自主的舞蹈樣動作并顯著提高其自主運動和運動功能。一項研究表明，HD患者在疾病早期會更多獲益于鋰鹽的治療，鋰鹽和抗精神病藥物的聯(lián)合治療也顯示有益。當鋰鹽作為唯一的治療藥物能夠改善運動和認知功能的進展性惡化。應當指出的是，在這些研究中患者的樣本量較小且鋰鹽治療的持續(xù)時間也比較短，故難以評估鋰鹽的潛在優(yōu)勢[9，11]。

阿爾茨海默病

雖然阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）的發(fā)病機制還不是很清楚，但β淀粉樣蛋白（Aβ）的異常堆積和清除的失衡、神經原纖維纏結（Tau蛋白）和Tau蛋白過度磷酸化可能是AD的首要原因。長期鋰鹽治療可抑制GSK-3而阻止Aβ產生，在培養(yǎng)的神經細胞和神經元相關細胞中，長期的鋰鹽治療在很大程度上抑制Aβ誘導的外源性超Tau蛋白磷酸化，下調Bcl-2蛋白，抑制神經細胞凋亡。在一個初期臨床研究中發(fā)現(xiàn)在患雙相情感障礙的患者中使用鋰鹽治療與其他治療方法相比，患者的認知功能和記憶評分更高。研究證明，在雙相情感障礙患者中長期使用鋰鹽治療可以減少AD的患病率。在丹麥的一項長達10年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用鋰鹽治療患老年期認知功能障礙的程度要低于相同狀況的一般人群。在德國的一項研究發(fā)現(xiàn)使用鋰鹽治療AD患者10周顯著增加血清腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平，認知功能障礙的減分率與血鋰濃度呈負相關。然而，在另一項33例AD患者研究中，鋰鹽治療10周后GSK-3的活性沒有影響或也未發(fā)現(xiàn)認知功能改善。類似小樣本短時間的研究顯示鋰鹽治療沒有明顯的療效，所以仍需要大樣本長期的研究來論證鋰鹽治療AD的充分證據(jù)。雖然鋰鹽治療患AD的患者的不良反應報道較少，但仍需進行監(jiān)測[9， 12]。

帕金森病

帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病，主要是65歲以上老年人群中由于黑質多巴胺能神經元的受損引起靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、步態(tài)不穩(wěn)等表現(xiàn)。在培養(yǎng)的神經細胞中發(fā)現(xiàn)鋰鹽可防止6-羥基多巴胺和神經毒素1-甲基-4-苯基吡啶（MPP）誘導神經細胞的死亡。此外，對小鼠長期的鋰鹽治療可防止MPP誘導的神經毒性。最近的一項研究進一步表明，鋰鹽通過對GSK-3的抑制而防止高濃度的L-3，4-二羥基苯丙氨酸（L-DOPA）誘導的神經元細胞死亡。鋰鹽可以防止紋狀體多巴胺受體脫敏，一項雙盲交叉研究顯示鋰鹽顯著減少運動障礙。盡管眾多研究顯示鋰鹽的相關的神經保護作用對帕金森病患者有幫助，但仍需進行長期的研究來進一步探索[9]。

遲發(fā)性運動障礙

遲發(fā)性運動障礙（tardive dyskinesia，TD）是一種特殊而持久的錐體外系反應，主要見于長期服用大劑量抗精神病藥物的患者。一般認為是長期阻斷紋狀體多巴胺能受體后反應超敏所致，也可能與基底節(jié)γ-氨基丁酸（GABA）功能受損有關。雖然以前的Cochrane評價不建議常規(guī)使用鋰鹽來治療遲發(fā)性運動障礙，但最近幾年的隨訪研究表明，在一些長期使用抗精神病藥物的患者中使用鋰鹽對遲發(fā)性運動障礙有有益[9]。

展望

鋰鹽作為一種已在人類安全使用的藥物，目前在臨床試驗中用于治療各種腦部疾病。近年來，來自不同實驗室的研究顯示越來越多的證據(jù)集中在鋰鹽用于治療各種的神經精神疾病，GSK-3活躍是參與細胞凋亡和許多神經退行性疾病的病理生理基礎，鋰鹽通過對GSK-3的抑制起到神經保護和神經營養(yǎng)的作用減緩神經退行性疾病，增強神經再生，改善行為表現(xiàn)和認知功能。另外，鋰鹽可以抑制肌醇單磷酸酶（IMPase），降低肌醇和肌醇三磷酸（IP3）水平而誘導自噬參與神經退行性疾病相關的蛋白聚集。新的研究證據(jù)表明，鋰鹽和其他情緒穩(wěn)定劑如丙戊酸鈉對特定的microRNA參與調控抗凋亡蛋白的表達，鋰鹽和丙戊酸鹽聯(lián)合治療產生疊加的神經保護作用，如酒精引起的神經退行性疾病、脆性X綜合征（FXS）、唐氏綜合征、多發(fā)性硬化（MS），其在克雅氏病中也表現(xiàn)出具有潛在的應用價值。但一些臨床研究結果尚不一致，故有必要開展一些長期的大型臨床試驗來探究這些差異的原因[8-9]。

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（收稿日期：2014-03-24）