曹尉尉，吳 杲，蔣 紅，吳漢斌，胡云英

大量流行病學(xué)研究、病理研究和前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，血脂異常是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(Apo B)水平升高可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，尤其LDL-C升高是以動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的缺血性心血管病發(fā)生、發(fā)展的必備條件，因此，血脂異常是近年來心血管疾病預(yù)防領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一［1-2]。近年來的臨床研究證實(shí)［3]，對(duì)于缺血性腦血管患者，應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂治療，能顯著減少再次發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。在心血管疾病的各種指南中均強(qiáng)調(diào)規(guī)范化應(yīng)用他汀類藥物，但臨床情況并不樂觀，未按2007年確定的《中國成人血脂異常預(yù)防指南》(以下簡稱“指南”)實(shí)施他汀類藥物治療的因素很多，在排除患者的因素外，筆者對(duì)某三甲醫(yī)院住院患者他汀類藥物的使用情況及其與“指南”的差距進(jìn)行了調(diào)查和分析。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查內(nèi)容與方法 某三甲醫(yī)院2013年1月1日至12月31日全部住院患者中，應(yīng)用他汀類藥物的患者共2 561例。通過查閱病歷，了解患者的基本情況(年齡、性別)、心血管病的危險(xiǎn)因素(吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病早發(fā)家族史)、動(dòng)脈粥樣硬化疾病(冠心病、腦卒中、周圍血管疾病)以及心血管介入治療、手術(shù)史等，記錄患者身高、體質(zhì)量、空腹血糖、血脂、尿蛋白、肝腎功能等檢查結(jié)果，了解他汀類藥物應(yīng)用情況。

1.2 患者危險(xiǎn)分層和他汀類藥物應(yīng)用情況 根據(jù)“指南”確定的危險(xiǎn)分層和起始標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為極高危、高危、中危和低危，再根據(jù)危險(xiǎn)分層和血脂指標(biāo)，判斷其是否應(yīng)該進(jìn)行他汀類藥物治療，統(tǒng)計(jì)根據(jù)“指南”應(yīng)該給予他汀類藥物治療的實(shí)際情況(使用的比例、劑量、療程、不良反應(yīng))，分析停藥或未用他汀類藥物的原因。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 2 561例患者中，心內(nèi)科788例(30.77%)，神經(jīng)內(nèi)科 692 例(27.02%)，消化內(nèi)科243 例(9.49%)，呼吸內(nèi)科 358 例(13.98%)，ICU 267 例(10.43%)，外科 213 例(8.32%)。以心腦血管疾病住院的患者共1 480例(以心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、干部病房計(jì))，占57.79%。其中男性786例(53.10%)，女性 694 例(46.90%);40 歲以下 151例(10.21%)，40～50歲227例(15.32%)，50～60歲316例(21.33%)，60 ～70 歲321 例(21.72%)，70 ～80歲328例(22.13%)，80歲以上137例(9.29%)。具有心血管疾病危險(xiǎn)因素的疾病分布(病種有重疊):高血壓2 149例(83.91%)，冠心病(含心肌梗死)2 085 例(81.41%)，糖尿病1 632 例(63.73%)，腦卒中1 857 例(72.51%)，肥胖 1 027(40.11%)，外周血管疾病763例(29.79%);無心血管危險(xiǎn)因素疾病738例(28.82%)。具有完整危險(xiǎn)分層和血脂指標(biāo)資料者僅1 487例(58.06%)，其中極高危162例(10.89%)，高危 852 例(57.30%)，中危 117 例(7.89%)，低危 356 例(23.94%)。

2.2 與“指南”中起始治療標(biāo)準(zhǔn)的比較 根據(jù)病歷資料，在進(jìn)行他汀類藥物治療的患者中，有1068例(41.70%)在開始服用他汀類藥物時(shí)沒有血脂檢測項(xiàng)目或者只在服用他汀類藥物期間有1項(xiàng)檢測血脂項(xiàng)目記錄;有1 493例患者在入院時(shí)進(jìn)行了血脂檢測并可以對(duì)其進(jìn)行血脂危險(xiǎn)分層，占58.30%。入院時(shí)有血脂檢測項(xiàng)目，但血脂＜2.07 mmol/L的有228例(8.90%);開始調(diào)脂治療時(shí)血脂符合“指南”藥物治療標(biāo)準(zhǔn)的1 265例(49.39%)，占具有完整危險(xiǎn)分層和血脂指標(biāo)資料的84.73%。其中 LDL-C≥4.92 mmol/L 的 136 例(10.75%)，≥4.14 mmol/L 的 271 例(21.42%)，≥2.60 mmol/L的 368例(29.09%)，≥2.07 mmol/L的 490例(38.74%)。

2.3 他汀類藥物臨床應(yīng)用情況 符合“指南”治療標(biāo)準(zhǔn)、接受他汀類藥物治療的1 265例患者中，他汀類藥物臨床應(yīng)用情況見表1。他汀類藥物治療后的目標(biāo)分別為 LDL-C≥4.92 mmol/L者降為 ＜4.14 mmol/L;≥4.14 mmol/L 者降為 ＜3.37 mmol/L;≥2.60 mmol/L 者降為 ＜ 2.59 mmol/L;≥2.07 mmol/L者降為＜2.07 mmol/L。強(qiáng)化他汀類藥物治療是指其治療劑量為:阿托伐他汀40 mg、辛伐他汀20 mg、氟伐他汀80 mg、瑞舒伐他汀20 mg。

表1 符合“指南”治療標(biāo)準(zhǔn)的1 265例患者他汀類藥物應(yīng)用及相關(guān)情況(例)

2.4 服用他汀類藥物后的不良反應(yīng) 2 561患者中，從病歷記錄中發(fā)現(xiàn)有疑似他汀類藥物不良反應(yīng)者458例(17.88%)，其中惡心26例，消化不良35例，胃痛腹痛14例，腹瀉37例，肝功能異常56例，肌肉疼痛3例，頭痛42例，失眠176例，抑郁67例，精神失常2例。

2.5 服用的其他藥物與他汀類藥物相互作用的情況 通過查閱所有研究對(duì)象的病歷，患者在住院期間服用的其他藥物，理論上與他汀類藥物有相互作用發(fā)生情況(同一患者可發(fā)生2種以上相互作用的藥物)的2 119例次。其中與貝特類藥物、氟康唑、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地高辛、胺碘酮、普羅帕酮、氯沙坦、硫氮桌酮、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、華法林、咪達(dá)唑侖、舍曲林、皮質(zhì)激素類、奧美拉唑、蘭索拉唑、莫沙必利、多潘立酮有藥物相互作用的分別有 402、5、6、9、7、152、65、12、93、38、82、263、272、18、97、28、94、47、244、86、58、41例次。

3 討論

關(guān)于他汀類藥物在防治心腦血管疾病中的作用，理論上認(rèn)為可通過3種途徑阻止或減少動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進(jìn)展:(1)降低血液中LDL濃度，減少LDL進(jìn)入血管壁內(nèi);(2)保持良好的血管內(nèi)皮功能，屏阻LDL進(jìn)入;(3)促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，加速血管壁內(nèi)膽固醇回流至肝臟。然而，目前僅第1種措施實(shí)施于臨床，后2種措施尚處于研究階段。所以，強(qiáng)化降低血LDL-C是最有效的防治動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的措施［4-6]。大量研究證實(shí)，他汀類藥物不僅能夠調(diào)節(jié)血脂，同時(shí)無論是穩(wěn)定性冠心病患者還是急性冠脈綜合征患者，均可減少其心腦血管疾病事件發(fā)生，延長患者生命。他汀類藥物還具有廣泛的心血管系統(tǒng)作用，包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制平滑肌細(xì)胞增生、血小板聚集、抑制微血管的炎癥反應(yīng)等。

本研究顯示，某院應(yīng)用他汀類藥物的住院患者主要集中在心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科，占57.79%，這與心腦血管疾病患者的分布有關(guān);在這些住院患者中，按照“指南”先行血脂檢測，符合治療標(biāo)準(zhǔn)的有1 265例，另有228例不符合治療標(biāo)準(zhǔn)的也使用了他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂治療。原因可能是，新的調(diào)脂共識(shí)強(qiáng)調(diào)他汀類藥物在心腦血管疾病中的重要性，國外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果也提示LDL-C＜2.07 mmol/L的患者應(yīng)用他汀類藥物仍有益處［5]。本研究中有1 068例患者沒有進(jìn)行血脂檢測就進(jìn)行了他汀類藥物治療，原因可能是這部分患者不是首次診斷為心腦血管疾病，或者入院時(shí)已經(jīng)開始了他汀類藥物的治療，或是醫(yī)生認(rèn)為沒有必要進(jìn)行血脂檢測，凡心腦血管疾病均可使用他汀類藥物防治。

在符合“指南”進(jìn)行他汀類藥物治療的1 265例患者中，根據(jù)血脂異常危險(xiǎn)分層，他汀類藥物治療后達(dá)到治療目標(biāo)值的共34例，僅占2.69%。原因是，幾乎所有患者住院病因均非血脂異常，而是其他疾病，因此住院期間的他汀類藥物治療僅是多種疾病治療的一個(gè)方面，而不是住院的首要目的;另外，大多數(shù)患者由于住院時(shí)間受限，致使調(diào)脂治療療程不足，異常LDL-C沒有達(dá)標(biāo)即出院;不排除醫(yī)生沒有按照“指南”進(jìn)行規(guī)范的調(diào)脂治療，對(duì)有些患者的他汀類藥物治療不合理，諸如劑量太低或太高、品種不合理、藥物相互作用等。在1 265例符合“指南”治療標(biāo)準(zhǔn)的患者中，有186例(14.70%)接受的他汀類藥物劑量超過說明書的普通劑量，臨床屬于高劑量他汀類藥物治療，且在各危險(xiǎn)分層級(jí)別間沒有明顯區(qū)別。原因是，醫(yī)生強(qiáng)調(diào)調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)的重要性，或者只是跟進(jìn)患者前期調(diào)脂方案。有些醫(yī)生認(rèn)為，調(diào)脂治療必須使LDL-C降到很低的水平才能確保心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，但大劑量他汀類藥物使用有安全性問題，而且血脂水平不會(huì)因劑量的增大而成比例降低，超常規(guī)大劑量應(yīng)用他汀類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加，并可能導(dǎo)致極少數(shù)患者產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)［4，7]。另外，一直以來都有對(duì)過低LDL-C水平的種種擔(dān)憂，從而引發(fā)低膽固醇水平風(fēng)險(xiǎn)(如認(rèn)知功能、自殺傾向和腫瘤等)的爭論，特別是低膽固醇水平與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的爭論［8-9]。

“指南”要求臨床在啟用他汀類藥物治療時(shí)檢測肝轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)和 CK［1]，治療期間還要定期監(jiān)測這些指標(biāo)。但在本研究中，仍有1 072例符合“指南”標(biāo)準(zhǔn)用他汀類藥物治療的患者住院期間未行肝功能檢測，占84.74%。這可能是因?yàn)?012年美國食品藥品管理局(FDA)官方網(wǎng)站發(fā)布信息，建議刪除他汀類藥物原有說明中關(guān)于“服用他汀類藥物的患者需常規(guī)定期監(jiān)測肝酶”的規(guī)定，推薦“只有當(dāng)臨床上需要時(shí)才檢測肝酶”。有研究表明［10]，他汀類藥物所致的嚴(yán)重肝損害罕有發(fā)生，且是不可預(yù)測的，因此常規(guī)監(jiān)測肝酶似乎不能發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損害。

本研究中，2 561例患者中458例出現(xiàn)了不良反應(yīng)，占17.88%。其中，肝功能損害和肌病59例，占總不良反應(yīng)的12.88%;消化系統(tǒng)癥狀112例，占不良反應(yīng)的24.45%;中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)為287例，占不良反應(yīng)的62.66%，這與文獻(xiàn)報(bào)道的有較大區(qū)別［11]。分析原因，本研究認(rèn)定的不良反應(yīng)是回顧性的，是根據(jù)臨床表現(xiàn)或可疑表現(xiàn)來確認(rèn)或分析是否為不良反應(yīng)，而臨床應(yīng)用的藥物很多，臨床疾病又很復(fù)雜，因此本研究認(rèn)定的不良反應(yīng)有較大的不確定性。本研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)較多，這類不良反應(yīng)在我國至今沒有引起臨床關(guān)注。國外對(duì)他汀類藥物對(duì)神經(jīng)的系統(tǒng)影響一直存有爭議［12-13]，加拿大、美國、英國等均報(bào)道有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，因此建議對(duì)他汀類藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響引起重視。

由于血脂異常是代謝綜合征異常出現(xiàn)的癥狀之一，心血管疾病同時(shí)存在許多疾病癥狀，因此臨床調(diào)脂治療的同時(shí)需要使用其他許多藥物，這些藥物會(huì)與他汀類藥物發(fā)生相互作用。本研究中有22種(類)藥物與他汀類藥物存在相互作用的可能，這是導(dǎo)致他汀類藥物治療的安全性顧慮的重要因素［14-15]。從本研究的樣本看，60歲以上患者使用他汀類藥物的比例較大，該類患者普遍基礎(chǔ)疾病多，用藥復(fù)雜(有的平均用藥在8種以上)，與他汀類藥物合用，相互作用較多，準(zhǔn)確調(diào)整他汀類藥物的劑量難度較大［16-17]。

還需說明的是，我國2007年制定的“指南”有些方面需要及時(shí)更新和調(diào)整。他汀類藥物在有效調(diào)節(jié)血脂的同時(shí)，還具有改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、延緩動(dòng)脈粥樣硬化程度、抗炎、保護(hù)神經(jīng)、抗血栓等作用［2，18]。因此已經(jīng)不能僅把他汀類藥物看成是調(diào)脂藥或降脂藥，而應(yīng)看作是抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥。如果患者不是嚴(yán)重營養(yǎng)不良或者血脂水平過低，從理論上講，只要患者有動(dòng)脈粥樣硬化都要服用他汀類藥物。如高血壓患者，不管其血脂水平如何，聯(lián)合使用他汀類藥的物降壓效果優(yōu)于單用降壓藥。多數(shù)醫(yī)生也認(rèn)為，他汀類藥物是一個(gè)沒有療程的藥物，類似于阿司匹林，只是有禁忌證的患者不適宜服用［2，18]。

［1] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國成人血脂異常防治指南［J] .中華心血管病雜志，2007，35(5):390-413.

［2] 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)，《中華內(nèi)科雜志》編輯委員會(huì).心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國專家共識(shí)［J] .中華內(nèi)科雜志，2010，49(2):174-185.

［3] 趙水平.缺血性心血管病高危患者強(qiáng)化調(diào)脂的共識(shí)［J] .中華老年心腦血管病雜志，2006，10(6):401-402.

［4] 趙水平，于碧蓮.2011年歐洲血脂異常防治指南亮點(diǎn)解讀［J] .中華心血管病雜志，2011，39(11):1058-1060.

［5] 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識(shí)組.血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識(shí)［J] .中華內(nèi)科雜志，2010，49(6):535-542.

［6] 趙丹.他汀類藥物臨床多效性作用概述［J] .藥物流行病學(xué)雜志，2012，21(1):41-42.

［7] 趙水平，胡大一.大劑量他汀類藥物臨床應(yīng)用的理性思考［J] .中華心血管病雜志，2013，41(5):353-356.

［8] 陸宗良.關(guān)注易感人群，綜合考慮他汀風(fēng)險(xiǎn)與獲益［J] .中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(1):50-51.

［9] 陳銳，王昊天，張抒揚(yáng).他汀類藥物安全性研究進(jìn)展［J] .中國循環(huán)雜志，2012，27(2):158-160.

［10] 夏訓(xùn)明.他汀類降血脂藥的安全政策作出重大修改［J] .廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，(2):191.

［11] 鄒曉波.他汀類藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J] .中國藥房，2006，17(23):1809-1810.

［12] 蔣彥章，楊金祥.他汀類藥物:有關(guān)目前的安全性信息［J] .藥物流行病學(xué)雜志，2011，20(4):217.

［13] 鐘曉玲.他汀安全大討論［J] .中國處方藥，2013，11(7):17-19.

［14] 靳鳳霞.他汀類藥物臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)［J] .今日藥學(xué)，2009，19(11):17-20.

［15] 葉平.他汀類藥物安全性再認(rèn)識(shí)［J] .中華心血管病雜志，2013，10(6):401-402.

［16] 楊士偉，周玉杰.他汀強(qiáng)化降脂的循證歷程［J] .中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2013，5(6):27-31.

［17] 黃櫻碩，王翠英.老年人他汀類藥物治療的安全性［J] .中國動(dòng)脈硬化雜志，2012，20(4):375-379.

［18] 萬瑞融，黃振光，丘岳，等.他汀類藥物多效性的研究進(jìn)展［J] .內(nèi)科，2013，8(3):300-301.