袁玲 鄒善華

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032)

壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)是一種罕見的非感染性破壞性、壞死性單發(fā)或多發(fā)皮膚潰瘍，50% ～70%的PG患者合并系統(tǒng)性疾病，因而增加了PG診斷及治療的難度［1］。PG患者中約半數(shù)伴發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎，關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病以及血液系統(tǒng)疾病(如骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合癥等)［1］。

原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)是一種慢性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，與特發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)和真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera，PV)一起歸入費(fèi)城染色體陰性的骨髓增殖性腫瘤［2］。PMF表現(xiàn)為脾腫大、骨髓病性貧血、血細(xì)胞減少、淚滴樣紅細(xì)胞、骨髓纖維化(myelofibrosis，MF)、髓外造血、骨髓微血管密度增加以及造血祖細(xì)胞(hematopoietic progenitor cell，HPC)和造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSC)的結(jié)構(gòu)性調(diào)整［3］。PV、ET患者經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委熀笥邢鄬?duì)較長的生存期，而PMF患者的平均生存期不超過5年。

PG大多合并血液系統(tǒng)疾病在內(nèi)的全身性疾病，但合并MF的報(bào)道并不多。以“pyoderma gangrenosum”“myeloproliferative disorders”為 關(guān) 鍵 詞 在PubMed檢索，共檢索到82篇文獻(xiàn)(包括14篇綜述)，出版年為1971年至2013年;以“pyoderma gangrenosum”“fibrosis”為關(guān)鍵詞檢索，共檢索到29篇文獻(xiàn)(包括4篇綜述)，出版年為1974年至2013年，大部分為病例報(bào)告。國內(nèi)文獻(xiàn)檢索以“骨髓纖維化”“PG”關(guān)鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，無相關(guān)文獻(xiàn)。2009年游鵬等［4］報(bào)告38例PG，其中1例合并MF。2004年渠濤等［5］報(bào)告25例 PG，其中1例合并MF。本文就PG的臨床特點(diǎn)作一綜述，并對(duì)其與MF的相關(guān)性進(jìn)行初步探討。

1 定義及流行病學(xué)特征

PG最先由 Brocq等［6］描述，而由 Brunsting等［7］在1930年命名，是一種罕見的潰瘍性中性粒細(xì)胞性皮膚病，患者年齡25～54歲，發(fā)病無明顯性別差異［8-9］。根據(jù)臨床流行病學(xué)調(diào)查，其發(fā)病率0.3～1/100 000。在美國明尼蘇達(dá)州的Mayo診所，觀察5年發(fā)現(xiàn)180例確診的PG［10］。在一個(gè)對(duì)31 619例慢性腿部潰瘍的調(diào)查中，PG的發(fā)生率為3%［11］。

PMF亦較為罕見，在西方國家的年發(fā)病率為0.4 ～ 1.4/100 000［12］，全球發(fā)病率目前仍不清楚。PMF在白種人中更為常見，男性略多于女性，在各年齡段均可發(fā)病。診斷時(shí)的中位年齡為65歲，但仍有22%的患者發(fā)病更早，約55歲［12］。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 PG的病因與發(fā)病機(jī)制 PG的病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確。早年認(rèn)為，PG是一種感染性疾病，但病灶早期非潰瘍性皮損一般都是無菌性的，且單用抗生素?zé)o效，因而排除感染因素［7］。目前，有關(guān)PG發(fā)病機(jī)制的假說包括:(1)中性粒細(xì)胞性皮膚病。感染證據(jù)的缺乏、PG皮損中以中性粒細(xì)胞為主，證明PG的分類是一種中性粒細(xì)胞性皮膚病，PG皮膚活檢顯示成熟中性粒細(xì)胞浸潤的炎性反應(yīng)性明顯特征，并已證實(shí)這些中性粒細(xì)胞伴有功能異常。在PG患者中，異常中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)被描述成整合素CR3和CR4表達(dá)的增加和整合素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常［13］。阻斷中性粒細(xì)胞趨化和吞噬的抗中性粒細(xì)胞藥物，如秋水仙堿和氨苯砜對(duì)PG有效，進(jìn)一步支持了中性粒細(xì)胞功能失調(diào)在PG的發(fā)病機(jī)制方面的重要性［13］;(2)越來越多的證據(jù)支持PG是一種自身免疫性疾病。PG與已知的自身免疫性疾病，如炎性反應(yīng)性腸病以及關(guān)節(jié)炎、白塞病等密切相關(guān)［14-16］。PG和化膿性汗腺炎之間的關(guān)系也支持兩者均屬自身免疫性疾病范疇［17］;(3)遺傳PG以家族形式出現(xiàn)的報(bào)告較為罕見。近期描述的PAPA綜合征(化膿性不育性關(guān)節(jié)炎、PG和痤瘡)是一種影響15q常染色體的顯性遺傳自身免疫性疾病，PSTPIP1D基因突變可促進(jìn)IL-1β細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及炎性反應(yīng)［18］。PG還與其他免疫遺傳疾病有關(guān)，包括慢性肉芽腫性疾病、白細(xì)胞黏附缺陷以及補(bǔ)體 C2、C4缺陷［13］;(4)細(xì)胞因子IL-8、IL-16在中性粒細(xì)胞趨化中具有重要作用，與PG的發(fā)生密切相關(guān)［19］;IL-1β在PAPA綜合征中的過度表達(dá)也提示這一細(xì)胞因子在PG發(fā)病中的重要作用［13］。

2.2 PMF的病因及發(fā)病機(jī)制 PMF被認(rèn)為是造血干細(xì)胞克隆性增殖的結(jié)果，釋放成纖維生長因子的巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞群嚴(yán)重增生。PMF發(fā)病與基因突變有關(guān)，如細(xì)胞因子受體信號(hào) Janus激酶(JAK)家族蛋白酪氨酸激酶的自體調(diào)節(jié)區(qū)段JAK2V617F失功能突變、血小板生成素受體的跨膜區(qū)段的突變(MPLW515L或MPLW515K)及其他涉及到 t(1，6)、9p、2q、3p、4 號(hào)染色體、12q 和 13q 等的基因突變［12］。然而，JAK2V617F陽性可見于90%的PV患者，而約50%的PMF患者并無JAK2或cMPL突變，因此基因突變并非PMF的唯一原因［12］。部分 PMF患者有細(xì)胞因子、抗體、補(bǔ)體異常，且激素治療有效，提示該類患者存在免疫異常。細(xì)胞因子 IL-6、IL-8、TNFα、IL-2、IFN-γ 的表達(dá)可能與臨床癥狀，如MF、血管生成、全身癥狀和惡病質(zhì)相關(guān)［20］。免疫調(diào)節(jié)藥物抗細(xì)胞因子和抗血管生成劑，在改善MF的血細(xì)胞減少(尤其是貧血和血小板減少癥)以及縮小腫大脾臟方面效果較好［12，21］。

2.3 PG與PMF共同的發(fā)病機(jī)制 PMF與PG的共患病提示兩者之間可能涉及共同的發(fā)病機(jī)制，有關(guān)其共發(fā)病機(jī)制的假說包括以下方面。

2.3.1 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子在PMF與PG的發(fā)病中均有關(guān)鍵作用。TGF-β、TNF-α、IL-1、IL-8 等細(xì)胞因子均可能參與發(fā)病過程。IL-8是一種重要的中性粒細(xì)胞趨化因子，在PG中過度表達(dá);重組IL-8轉(zhuǎn)染人皮膚異種移植細(xì)胞可誘導(dǎo)PG樣潰瘍［19］;而IL-8在HPC的增殖、動(dòng)員和血管新生等方面具有多種生物學(xué)活性，IL-8在PMF患者血清中也呈高表達(dá)。TGF-β是成纖維細(xì)胞分裂因子，對(duì)MF的發(fā)生起決定性作用［12］;TGF-β1 敲除的小鼠不會(huì)發(fā)生 MF［12］。IL-1對(duì)于單核細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β是必需的，其與神經(jīng)激肽κB(NF-κB)的協(xié)同作用共同導(dǎo)致了纖維化;PAPA綜合征中應(yīng)用IL-1抑制劑阿那白滯素可改善患者PG病變，提示IL-1在PG的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用［13］。

2.3.2 免疫異常 PG可與單克隆丙種球蛋白病合并存在，而在部分PMF中也可檢測(cè)到自身抗體，如抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗基質(zhì)蛋白抗體等。此外，Coombs試驗(yàn)呈陽性反應(yīng);循環(huán)免疫復(fù)合物、補(bǔ)體活性及免疫球蛋白增高和或免疫球蛋白IgG、IgA、IgM異?？贵w的出現(xiàn)，均提示體液免疫可能也參與PG和PMF共同發(fā)?。?2］。在細(xì)胞免疫方面，兩者也可能存在共性，抗原刺激的T細(xì)胞攻擊皮膚引發(fā)PG［13］;糖皮質(zhì)激素可能是通過抑制過量的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞而在PMF治療中起效［12］，雖然T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和吞噬功能正常，但在體外實(shí)驗(yàn)中卻無白細(xì)胞遷移，提示中性粒細(xì)胞的內(nèi)在異?？赡苁钦T發(fā)此病的主要原因［23］。免疫治療，如糖皮質(zhì)激素、沙利度胺等治療的有效性也進(jìn)一步驗(yàn)證了兩者具有共同的免疫異常的假設(shè)［12-13］。

3 臨床表現(xiàn)

PG典型的皮損開始于小結(jié)節(jié)、斑塊或無菌性膿皰，數(shù)天后擴(kuò)大并侵蝕成為一個(gè)邊界清晰的潰瘍，伴潛行的紫羅蘭色的邊界以及周圍區(qū)域的紅斑(圖1)，疼痛明顯［24］。皮膚和周圍出現(xiàn)壞死，形成了易碎的傷口床，經(jīng)常會(huì)有出血性或膿性滲出物，有時(shí)延伸至肌肉［1］。皮損愈合后呈現(xiàn)Cribiform或“篩狀”萎縮性瘢痕(圖2)。PG皮損具有多形性及復(fù)發(fā)性［13］，25% ～50%PG患者的皮損發(fā)生于創(chuàng)傷部位，被稱為超敏反應(yīng)［8］。成人PG的皮損最常累及下肢，任何解剖部位均可受累［8，13］;而在兒童(大約占4%的病例)，典型皮損累及下肢、臀部、會(huì)陰區(qū)以及頭部和頸部［13］。PG也可以影響皮膚外部位，如眼部(鞏膜炎和眼眶炎性反應(yīng))、肺部(無菌結(jié)節(jié))，脾臟和肌肉骨骼(表現(xiàn)為無菌化膿性關(guān)節(jié)炎和中性粒細(xì)胞肌炎)［13］。臨床上根據(jù)皮損形態(tài)將PG分為潰瘍型、膿皰型、大皰型、增殖型及造口周圍型，其中以潰瘍型最常見［13］。

約50%的PG患者有潛在的全身疾病，甚至有報(bào)道其相關(guān)性可達(dá)78%［2，8］;其余PG病例被認(rèn)為是特發(fā)性病例。炎性反應(yīng)性腸病、關(guān)節(jié)炎和血液系統(tǒng)疾病是最為常見的PG相關(guān)疾病。大部分PG病例是在全身疾病診斷后確診，但也存在潛在疾病先兆的病例［8，25］。

為了更充分描述PG相關(guān)疾病譜，Ahronowitz I等以“pyoderma gangrenosum”為關(guān)鍵詞在PubMed中進(jìn)行檢索。此檢索除外了單一病例報(bào)告，最后的數(shù)據(jù)規(guī)定限于病例系列，詳盡討論了最常見的合并疾病，也枚舉了相對(duì)少見但可能發(fā)生的少見疾病如化膿性汗腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、HIV等，并據(jù)此改寫了PG 的分類方法［13］。

圖1 1例骨髓纖維化合并壞疽性膿皮病女性患者的皮損

圖2 圖1同例患者右膝部病灶愈合后顯示“篩狀”萎縮性疤痕

3.1 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBDs)IBD，如克隆恩病和潰瘍性結(jié)腸炎(uicerative colitis，UC)是最常報(bào)告的與PG相關(guān)的系統(tǒng)性疾病。Ahronowitz等［13］對(duì)214例PG病例進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，IBD與PG的相關(guān)性達(dá)41%。PG合并UC的患者進(jìn)行全直腸切除術(shù)后PG得以緩解，這支持了兩者之間的相關(guān)性［8］。一項(xiàng)對(duì)2402例法國IBD患者的前瞻性研究中，PG僅發(fā)生于0.75%的患者，與普通人群相似。迄今有關(guān)PG最大樣本量樣的報(bào)告來自于德國，該研究選取20個(gè)皮膚傷口護(hù)理中心的259例患者，其中僅9.3%的患者合并慢性炎癥性腸病或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［15］;該研究和以往研究結(jié)果的差異原因仍不明確，但提示既往可能夸大了兩者之間的關(guān)聯(lián)性［26］。

3.2 關(guān)節(jié)炎 PG常伴發(fā)各種關(guān)節(jié)炎，最常見的是累及單個(gè)、大關(guān)節(jié)的血清陰性的關(guān)節(jié)炎［27］。有報(bào)告［13］顯示，兩者相關(guān)性甚至達(dá)37%。關(guān)節(jié)炎的臨床嚴(yán)重性與PG活動(dòng)度無關(guān)。

3.3 血液系統(tǒng)異常、異常蛋白血癥與惡性腫瘤 血液系統(tǒng)疾病及其他腫瘤均為PG常見的合并癥。Bolognia等［28］的研究提示，PG合并惡性腫瘤的發(fā)生率高達(dá)25%。2011年Binus等［15］對(duì)103例PG的回顧研究發(fā)現(xiàn)，21例(20%)合并血液系統(tǒng)異常;而Ahronowitz等［13］發(fā)現(xiàn)，214例 PG 中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他血液系統(tǒng)疾病(除單克隆丙種球蛋白病外)有35例(16%)，另有36例(17%)單克隆丙種球蛋白病。Al Ghazal等［16］對(duì)259例PG的分析提示，惡性腫瘤占12.4%，其中有血液系統(tǒng)腫瘤史者占 3.9%。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他血液系統(tǒng)疾病(除單克隆丙種球蛋白病外)涉及11篇文獻(xiàn)，共35名患者，5例急性白血病，8例慢性白血病，3例淋巴瘤，3例真性紅細(xì)胞增多癥，2例骨髓瘤，10例骨髓增生異常綜合癥，2例MF/髓樣化生，2例其他血液系統(tǒng)疾?。?3］。雖然單克隆丙種球蛋白病患者可能呈臨床良性過程，但部分患者也會(huì)進(jìn)展為骨髓瘤。有關(guān)單克隆丙種球蛋白血癥進(jìn)展是否與PG相關(guān)還未見相關(guān)報(bào)道。

典型的潰瘍性PG是最常見的合并單克隆丙種球蛋白血癥的亞型。血液系統(tǒng)惡性腫瘤見于7%的PG病例，急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)最常見。

PG皮損的發(fā)展預(yù)示著AML預(yù)后較差，合并PG的AML患者1年病死率達(dá)75%。臨床觀察提示，對(duì)大皰型PG皮損患者有必要進(jìn)行迅速、徹底的檢查。同樣，在骨髓增生異常綜合癥和骨髓增殖性疾病中，PG的進(jìn)展也可能提示惡性轉(zhuǎn)化。在潛在惡性腫瘤得到治療后，大皰型PG會(huì)得以改善。在部分白血病伴發(fā)大皰型PG患者的皮損中可見白血病細(xì)胞浸潤［13］。

PG合并MF的報(bào)告相對(duì)較少。Gopinath等［29］于1974年首次報(bào)告兩者相關(guān)，在25篇文獻(xiàn)報(bào)道中幾乎均為單病例報(bào)告。然而，合并MF的PG患者，PG常發(fā)生于少見部位。Young等［30］報(bào)告了1例女性患者行脾切除后PG發(fā)生于手部;2007年Zivanovic等［31］報(bào)告1例MF患者被診斷出發(fā)生于手背側(cè)的典型PG皮損，而PG的非典型形式可能是惡性腫瘤的第一跡象，尤其是骨髓增生性疾病患者。

4 組織病理檢查

盡管活檢本身可能會(huì)誘發(fā)PG的超敏反應(yīng)，但皮膚活檢仍然十分重要，因其有助于排除其他原因引起的潰瘍，尤其是感染［16，32］。為了獲取較理想的標(biāo)本，應(yīng)盡可能作一個(gè)較深的橢圓切口活檢，標(biāo)本應(yīng)包括病灶邊緣的一部分和皮下組織［33］。可針對(duì)細(xì)菌感染用蘇木精或特殊染色作組織學(xué)檢查，同時(shí)進(jìn)行細(xì)菌、病毒、真菌和非典型分枝桿菌培養(yǎng)［13］。直接免疫熒光檢查顯示，大部分PG活檢標(biāo)本均有IgM、C3和纖維蛋白沉積在真皮乳頭層和網(wǎng)狀層的血管上?；顧z可能對(duì)排除自身免疫性皮膚炎或血管炎有幫助(雖然這些指標(biāo)對(duì)PG并無敏感性和特異性)［33］。早于潰瘍出現(xiàn)的最初病變顯示一個(gè)深部化膿性病灶，常常是有密集中性粒細(xì)胞浸潤的濾泡中心性炎性反應(yīng)，且白細(xì)胞血管炎也經(jīng)常出現(xiàn)。不能確定的潰瘍邊界顯示混合性、中性粒細(xì)胞為主的炎性浸潤，很典型的病變的基底會(huì)顯示壞死和出血的證據(jù)［33］。有1例來自于PG潰瘍周圍紅斑的標(biāo)本，可見到皮膚或脂肪血管的血栓形成的壞死，并伴有淋巴細(xì)胞為主的浸潤［34］。PG病灶也可見水腫和淋巴細(xì)胞血管炎。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查

有關(guān)PG診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查并無特異性，但應(yīng)作為排除感染或惡性腫瘤的初步診斷，尤其是在患者接受全身系統(tǒng)性免疫抑制治療前，適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查必不可少。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、電解質(zhì)、尿常規(guī)和肝功能可能有助于初始診斷血液系統(tǒng)疾病與肝或腎功能衰竭以及肝炎。其他檢查，如抗核抗體、抗磷脂抗體、冷球蛋白、類風(fēng)濕因子、循環(huán)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等，對(duì)于排除系統(tǒng)性疾病有一定幫助。進(jìn)一步對(duì)伴隨癥狀的檢查手段包括胸部X線片(感染或系統(tǒng)性血管炎)、IBD患者行糞隱血和乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡檢查，血液病相關(guān)檢測(cè)(血清蛋白電泳，隨機(jī)尿蛋白或尿蛋白電泳，免疫固定電泳，外周血涂片以及骨髓活檢)。感染病因檢查包括HIV檢測(cè)、乙型肝炎血清學(xué)檢查和快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)［13］。

6 診斷與鑒別診斷

PG作為臨床診斷，缺乏特異血清學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)，目前普遍采用Su等［34］在2004年提出的標(biāo)準(zhǔn)，需滿足兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn):(1)疼痛、壞死、不規(guī)則、紫色、邊界被破壞的皮膚潰瘍的快速進(jìn)展(每天擴(kuò)大1～2 cm，或1個(gè)月內(nèi)潰瘍?cè)黾映^50%)。(2)其他原因所致的皮膚潰瘍除外，并滿足以下至少兩條，包括:既往史有超敏反應(yīng)性或臨床發(fā)現(xiàn)篩狀瘢痕;PG相關(guān)的系統(tǒng)性疾病;組織病理學(xué)檢查(無菌性嗜中性粒細(xì)胞皮膚病±混合性炎性反應(yīng)±淋巴細(xì)胞性脈管炎);治療反應(yīng)(對(duì)類固醇激素系統(tǒng)性治療快速有效)。

PG常被誤診為其他疾病。PG診斷必須嚴(yán)格排除其他病因所致的潰瘍，尤其是感染因素。鑒別診斷的范圍很廣，需與PG鑒別的疾病包括:(1)血管閉塞或淤積如抗磷脂抗體綜合征、靜脈淤積性潰瘍、Klippel-Trenauney-Weber綜合征、小血管閉塞性動(dòng)脈病等;(2)血管炎，如Wegener肉芽腫病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、大動(dòng)脈炎等;(3)惡性疾病的皮膚受累如T細(xì)胞淋巴瘤、大皰性蕈樣肉芽腫、皮膚白血病、朗格漢斯細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥;(4)其他副腫瘤性皮膚病，如Sweet綜合癥、皮肌炎、副腫瘤性天皰瘡、壞死松解性游走性紅斑等;(5)原發(fā)性皮膚感染，包括孢子絲菌病、曲菌病、隱球菌病、Ⅱ型單純皰疹、皮膚結(jié)核病、皮膚阿米巴病、接合菌病、馬爾尼菲青霉菌病;(6)藥物誘發(fā)性和外因性潰瘍，如羥基脲誘發(fā)的潰瘍、溴疹、接觸性女陰炎、藥源性狼瘡、濫用注射藥物伴繼發(fā)感染;(7)其他炎癥性疾病:皮膚Crohn病、潰瘍性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死［35］。

7 治 療

7.1 PG的治療 PG的治療尚無統(tǒng)一的規(guī)范。PG既有全身炎性反應(yīng)參與，又有傷口，有效的治療策略必須同時(shí)兼顧這兩方面［36］。治療的目的是控制炎性反應(yīng)，減少疼痛，優(yōu)化創(chuàng)面愈合并減少惡化因素。治療需要根據(jù)皮損大小、數(shù)量、位置、類型、病變形成過程以及潛在疾病決定［13］，主要的治療包括局部治療和全身治療。最初的治療選擇應(yīng)開始于優(yōu)化傷口護(hù)理，這往往是PG治療成功的關(guān)鍵，有效的傷口護(hù)理對(duì)于減輕疼痛、減少繼發(fā)感染率有較大作用;聯(lián)合NSAIDs、阿片類等藥物以控制疼痛［37］;局部治療，還包括局部應(yīng)用抗生素、抗中性粒細(xì)胞藥物、糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑［38-39］，尤其是對(duì)于需要排除隱匿性感染或惡性腫瘤的患者。但仍需注意的是，雖然外用藥比全身治療藥物的不良反應(yīng)和禁忌癥更少，但需要頻繁使用，且僅限于輕癥及表面病變的處理，因而對(duì)于PG快速進(jìn)展的患者，全身免疫抑制治療更為重要。目前針對(duì)PG最常用的治療建議是:一經(jīng)診斷，首先選擇糖皮質(zhì)激素全身治療，即強(qiáng)的松0.5 ～ 1 mg/(kg·d)，甲基強(qiáng)的松龍 0.8 mg/(kg·d)［40-41］，可阻止病變進(jìn)展［37］。生物治療藥物英夫利昔單抗是抗TNFα單克隆抗體，它是唯一一個(gè)在PG治療中有療效的生物藥物(I級(jí)證據(jù))［42］。秋水仙堿、磺胺類和砜類等抗中性粒細(xì)胞治療藥物通過影響中性粒細(xì)胞趨化而在PG的治療中起效［13］。環(huán)孢霉素(口服 3 ～10mg/(kg·d)［43］或靜脈滴注4 mg/(kg·d)，7～22 d后序貫口服4～7 mg/(kg·d)［44］)已被證實(shí)對(duì) PG 有效，目前認(rèn)為環(huán)孢霉素也可作為PG的一線治療，尤其是對(duì)病情進(jìn)展快的患者。其他免疫治療如沙利度胺聯(lián)用或不聯(lián)用糖皮質(zhì)激素［45-47］以及靜脈注射免疫球蛋白［48］也在部分PG患者中有效。

7.2 骨髓纖維化的治療 目前PMF、PV后MF或ET后MF的治療大多為姑息治療，常用的藥物并不直接針對(duì)疾病本身潛在的細(xì)胞學(xué)或遺傳學(xué)的病變［49］。自體干細(xì)胞移植(ASCT)是唯一可能治愈MF的治療方式，尤對(duì)那些有高危轉(zhuǎn)白傾向的患者應(yīng)早期選擇［49-50］。MF最常見的癥狀是嚴(yán)重貧血和/或脾腫大及血小板減少［49］，輸血及應(yīng)用達(dá)那唑、促紅細(xì)胞生成素、羥基脲或低劑量美法侖［49-50］、低劑量沙利度胺/強(qiáng)的松［12，21，51-52］、雷利度胺［52-54］可能有助于改善上述癥狀。酪氨酸激酶抑制劑、TGF-β抑制劑、NFκB抑制劑、地西他濱、Bcl-xL抑制劑以及蛋白酶抑制劑等的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行［4］。

7.3 PG與PMF的治療 關(guān)于PMF與PG共同發(fā)病報(bào)道較少，因而無確切的治療方案?；趦烧呔忻庖咭蛩貐⑴c發(fā)病，可選擇協(xié)同免疫治療的藥物，沙利度胺及其衍生物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有望成為新的的治療選擇。沙利度胺除了對(duì)治療多發(fā)性骨髓瘤具有良好的療效外，其在皮膚病治療方面也得到了較為廣泛的應(yīng)用，1998年FDA批準(zhǔn)其用于控制急性麻風(fēng)的皮膚癥狀。沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，可通過多種免疫機(jī)制起作用;可影響腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-6、IL-12、IL16-21和IFN-γ等多種細(xì)胞因子，并協(xié)同糖皮質(zhì)激素抑制細(xì)胞因子的作用;同時(shí)，其在體液免疫及細(xì)胞免疫方面也起作用，可通過抑制中性粒細(xì)胞的趨化性，發(fā)揮對(duì)皮膚病的治療作用。沙利度胺也是PG的治療選擇［55］。有研究對(duì)79例伴髓樣化生的MF患者給予100～800 mg/d的口服沙利度胺治療，結(jié)果顯示，患者貧血(0～50%)、血小板減少(25% ～80%)均有明顯改善，但對(duì)脾腫大改善不明顯。然而，該治療劑量的沙利度胺很難被耐受，91%的髓樣化生的骨髓纖維化(MMM)患者因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)而中止了治療;并且在治療過程中部分MF患者出現(xiàn)了骨髓過度增殖［56］。Mesa等［21］對(duì)21 例 PMF 患者給予 3 個(gè)月的小劑量口服沙利度胺(50 mg/d)和逐漸減量［0.5 mg/(kg·d)為第1 個(gè)月;0.25 mg/(kg·d)為第2個(gè)月;0.125 mg/(kg·d)為第3個(gè)月］的口服強(qiáng)的松(THAL-PRED方案)，患者的貧血、血小板減少有明顯改善。上述研究結(jié)果證實(shí)，小劑量沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素方案對(duì)于改善MF患者的貧血及血小板減少等方面癥狀有效，并且耐受良好。有關(guān)沙利度胺衍生物來那度胺的研究更多集中于腫瘤性疾病。在PMF的治療中，Holle等［57］對(duì)7例沙利度胺治療無反應(yīng)的PMF患者應(yīng)用來那度胺后，其中4例臨床起效。來那度胺聯(lián)合潑尼松似乎比單藥沙利度胺或來那度胺更有效和安全［58］。Quintas-Cardama等［59］對(duì)40例MF患者給予口服來那度胺聯(lián)合潑尼松治療，在改善貧血及脾腫大方面的反應(yīng)率分別為30%和42%;10/11例初始治療MF 4級(jí)的患者出現(xiàn)網(wǎng)狀纖維減少至少2分;所有8例JAK2陽性患者均出現(xiàn)基線等位基因負(fù)荷的減低，其中1例的突變已檢測(cè)不到。因此，對(duì)于MF的治療，來那度胺聯(lián)合潑尼松會(huì)誘導(dǎo)更為持久的臨床、分子及病理反應(yīng)。

8 預(yù) 后

有關(guān)PMF的預(yù)后，目前最常用的是國際動(dòng)態(tài)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)加強(qiáng)版(DIPSS-plus)，包括年齡、全身癥狀、血紅蛋白、血小板數(shù)、白細(xì)胞數(shù)、外周血原始細(xì)胞、是否輸血依賴以及不良/復(fù)雜核型8個(gè)因素，其低危、中危-1、中危-2及高危組的中位生存期分別為15.4、6.5、2.9 及 1.3 年［12］。

研究［9］提示，與特發(fā)性PG相比，全身性疾病合并PG患者具有更高的復(fù)發(fā)率和較差的臨床結(jié)果。對(duì)42例患者平均隨訪26.5個(gè)月的研究［60］顯示，特發(fā)性組和疾病相關(guān)組PG預(yù)后并無顯著差異;總復(fù)發(fā)率為56%。

Bennett等［35］對(duì)86例 PG患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典型PG平均緩解時(shí)間為(11.5±11.1)個(gè)月，而大皰性僅(9 ±13.7)個(gè)月(P=0.03)，其中有5 例PG經(jīng)多種治療仍復(fù)發(fā)。

9 結(jié) 語

PG和MF發(fā)病率均較低，兩種疾病同時(shí)發(fā)病更為罕見。然而兩者在發(fā)病機(jī)理上的共性，尤其是細(xì)胞因子等免疫因素在發(fā)病中的重要作用，為這兩種疾病的治療帶來了契機(jī)，沙利度胺聯(lián)合潑尼松似乎是目前療效較好且經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方案。而沙利度胺衍生物因其在MF治療方面優(yōu)于沙利度胺的療效，使其對(duì)于共患此兩類疾病的患者有更大的臨床應(yīng)用前景。

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