姚楊城 張潔 陳景明 王詩慶

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院麻醉科，福建寧德 352100)

圍手術(shù)期創(chuàng)傷、疼痛等刺激以及阿片類藥物的應(yīng)用均會降低機體的免疫功能，而有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛以及減少阿片類藥物的應(yīng)用均可改善患者的免疫功能。帕瑞昔布鈉是新型的可靜脈注射的環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑，目前臨床上以它來代替阿片類藥物用于超前鎮(zhèn)痛。已有研究［1］證實，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可改善腫瘤切除術(shù)后患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的比值。本研究通過觀察帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對乳腺癌根治術(shù)患者外周血輔助性T細(xì)胞(T helper cells，Th)分化的影響，以探討帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對乳腺癌根治術(shù)患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月—12月在我院全麻下行乳腺癌根治術(shù)的50例患者，均為女性，年齡35～65歲，平均年齡(53±16)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):乳腺癌分期Ⅱ～Ⅲ期，美國麻醉師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ ～ Ⅱ級，肝腎功能正常，無阿片類藥物及甾體類激素服用史，未應(yīng)用免疫抑制劑，圍手術(shù)期未輸血。排除術(shù)前行放療或化療的患者，排除患有自身免疫性疾病、內(nèi)分泌或代謝性疾病患者。將50例患者隨機分為帕瑞昔布鈉組(P組)和對照組(C組)，每組25例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 麻醉與鎮(zhèn)痛方法 P組于術(shù)前1 h靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg(用0.9%氯化鈉液稀釋至5 mL，下同)，術(shù)后距首次給藥12 h時再次靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg。C組在相同的時間點注入等劑量的0.9%氯化鈉液。

所有患者的麻醉誘導(dǎo)均采用靜脈注射咪唑安定0.1 mg/kg、芬太尼 4 μg/kg，靶控輸注丙泊酚 3 μg/mL(血漿濃度)、羅庫溴銨1 mg/kg;氣管插管后行機械通氣，調(diào)整呼吸機參數(shù)，潮氣量7～10 mL/kg、頻率10～12次/min，維持呼氣末二氧化碳分壓35～40 mmHg。手術(shù)開始前再次靜脈注射芬太尼2 μg/kg，麻醉維持采用丙泊酚持續(xù)靜脈注射(維持血漿濃度為3 μg/mL)，必要時吸入七氟醚，使動脈血壓波動維持在基礎(chǔ)值上下20%內(nèi)，間斷靜脈注射維庫溴銨維持肌肉松弛。2組患者術(shù)畢均行自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)。鎮(zhèn)痛藥物為芬太尼1 mg、昂丹司瓊8 mg，用0.9%氯化鈉液稀釋至100 mL，負(fù)荷劑量2 mL，背景輸注2 mL/h，單次給藥劑量為2 mL/次，鎖定時間15 min，術(shù)后48 h停用鎮(zhèn)痛泵。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 記錄患者術(shù)后2 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)和 48 h(T4)4 個時間點的視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)、舒適度評分(Bruggemann comfort scale，BCS)和 T2、T3 時間點的芬太尼用量。分別于T0(麻醉前)、T1、T2、T3和T4時間點抽取外周血3 mL，入肝素抗凝試管，通過流式細(xì)胞檢測技術(shù)(FACSVantage SE流式細(xì)胞檢測儀，美國BD公司)，采用四色熒光抗體標(biāo)記法進行 Th細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的檢測，用 CD3+CD8－IFN-γ+標(biāo)識 Th1 細(xì)胞，用 CD3+CD8－IL-4+標(biāo)識Th2細(xì)胞，計算Th1%、Th2%;并通過計算 IFN-γ+/IL-4+值得出Thl/Th2值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.1軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，組間比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者的一般資料比較 2組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、ASA分級、手術(shù)時間、腫瘤分期等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 2組患者VAS、BCS評分比較 2組患者各時間點VAS、BCS評分組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);P組T2、T3、T4時間點VAS評分明顯低于C 組(P ＜0.05)，P組T1、T2、T3時間點BCS評分明顯高于C組(P＜0.05)，P組 T2、T3時間點芬太尼量明顯少于C組(P＜0.05)。見表2。

表1 2組患者的一般資料比較()

表1 2組患者的一般資料比較()

表2 2組患者術(shù)后VAS、BCS評分及芬太尼用量比較()

表2 2組患者術(shù)后VAS、BCS評分及芬太尼用量比較()

注:與 C 組比較，1)P ＜0.05

2.3 2組患者的Th1/Th2比較 與T0比較，P組和C組T1、T2、T3和T4時的Th1%均下降(P＜0.05);P組 T3時間點 Th2%增加(P＜0.05)，C組T2、T3時間點 Th2%增加(P＜0.05);P組和 C組T2、T3、T4時間點 Th1/Th2均明顯下降(P ＜0.05)。P組T1、T2、T3時間點 Th1%均高于 C組(P＜0.05)，T2、T3時間點 Th2%均低于 C 組(P ＜0.05)，T2、T3、T4時間點Th1/Th2均高于 C 組(P ＜0.05)。見表3。

表3 2組患者的Thl/Th2比較()

表3 2組患者的Thl/Th2比較()

注:與 T0 比較，1)P ＜0.05;與 C 組比較，2)P ＜0.05

3 討 論

帕瑞昔布鈉是一種非甾體類抗炎藥，是高選擇性COX-2抑制劑的前體，靜脈注射后迅速轉(zhuǎn)化成具有強效鎮(zhèn)痛作用的伐地昔布，其較傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥對胃腸道的損害較小，對血小板影響輕微，不影響出血時間［2］。非甾體類抗炎藥通過抑制COX的活性，阻斷花生四烯酸向前列腺素、前列環(huán)素和血栓素A2的轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用［3］。本研究中，P組患者術(shù)后VAS和BCS評分明顯優(yōu)于C組，術(shù)后芬太尼用量也明顯少于C組，這與之前的研究［4-5］結(jié)果相一致，說明將帕瑞昔布鈉用于超前鎮(zhèn)痛并結(jié)合阿片類藥物行PCIA是一種有效、可行的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法。

本研究以行乳腺癌根治術(shù)的患者為研究對象，是因為乳腺癌手術(shù)切口大、范圍廣，患者術(shù)后疼痛劇烈、應(yīng)激反應(yīng)大，可導(dǎo)致機體發(fā)生明顯的內(nèi)分泌和免疫功能改變，從而有利于本研究。

機體抗腫瘤免疫效應(yīng)中細(xì)胞免疫起著重要作用。除T淋巴細(xì)胞亞群CD4+和CD8+細(xì)胞外，Th的功能分化也是免疫調(diào)節(jié)中的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)自身分泌的細(xì)胞因子，Th可進一步分為 Th1和 Th2。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，可介導(dǎo)細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏反應(yīng)，為機體抗腫瘤免疫的主要機制。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)體液免疫。正常生理情況下，Th1、Th2處于平衡狀態(tài)，一旦平衡被打亂，可造成免疫抑制甚至導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。發(fā)生腫瘤或病毒感染時，Th1活躍，則機體處于抵抗?fàn)顟B(tài)，反之則為易感狀態(tài)。本研究中，與T0比較，2組的Th1/Th2值在術(shù)后不同時間點均降低，說明手術(shù)和麻醉導(dǎo)致Th1/Th2平衡向Th2型反應(yīng)偏移，提示術(shù)后體液免疫增強、細(xì)胞免疫受到抑制。但P組T2、T3、T4時間點Th1/Th2高于C組;這表明與單純芬太尼PCIA相比，帕瑞昔布鈉復(fù)合芬太尼PCIA抑制了Th1/Th2平衡向Th2型偏移，更好地保持了乳腺癌根治術(shù)患者外周血Th1/Th2值的平衡，有利于保護機體細(xì)胞免疫功能。其機制可能是:一方面全麻前應(yīng)用帕瑞昔布鈉可有效減少阿片類鎮(zhèn)痛藥芬太尼的用量。有研究［6］表明，嗎啡可促進Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，其作用是通過μ受體介導(dǎo)的，而芬太尼對μ受體同樣具有高度選擇性;另一方面，超前鎮(zhèn)痛阻斷傷害性感受的沖動傳入，提高了傷害感受的閾值，阻滯了傷害性受體的激活，抑制應(yīng)激反應(yīng)和與損傷有關(guān)的細(xì)胞因子的釋放及其伴隨的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，減少體內(nèi)糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺及IL-6等免疫介質(zhì)的濃度。研究［7］證實，糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等應(yīng)激反應(yīng)激素和IL-6等能直接或間接作用于Th1細(xì)胞，抑制IFN-γ的分泌，使Th1/Th2平衡向Th2偏移。

綜上所述，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛輔以芬太尼術(shù)后PCIA能夠減輕乳腺癌根治術(shù)患者外周血Th1/Th2平衡向Th2型偏移，從而參與保護機體的細(xì)胞免疫功能。

［1］黃禮兵，徐鋼，楊光，等.帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對腫瘤術(shù)后淋巴細(xì)胞亞群的影響［J］.實用藥物與臨床，2012，15(2):73-74.

［2］Colanardi MC，Nettis E，Traetta P，et al.Parecoxib as an alternative in COX-2 hypersensitivity［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2008，21(1):233-235.

［3］張煒煜，朱興族.環(huán)加氧酶及其藥理學(xué)研究進展［J］.生命科學(xué)，2005，17(3):231-235.

［4］司建洛，蘇躍，宋紹團.術(shù)前靜脈注射帕瑞昔布鈉對胸外科手術(shù)病人術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2010，30(12):1440-1442.

［5］吳新民，岳云，張利萍，等.術(shù)后鎮(zhèn)痛中帕瑞昔布鈉對嗎啡用量的節(jié)儉作用和安全性-前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2007，23(1):7-10.

［6］Roy S，Wang J，Gupta S，et al.Chronic morphine treatment diferentiates T helper cells to Th2 effector cells by modulating transcription factors GATA 3 and T-bet［J］.J Neuroimmunol，2004，147(1-2):78-81.

［7］Pinto RA，Arredondo SM，Bono MR，et al.T helper 1/T helper 2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma cortisol［J］.Pediatrics，2006，117(5):e878-e886.