□ 申文江

肺癌的分子靶向藥物治療

□ 申文江

申文江教授現(xiàn)任《癌癥康復(fù)》雜志副主編，北京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射腫瘤科主任醫(yī)師、教授、研究生導(dǎo)師、政府津貼獲得者。中國抗癌協(xié)會兒童腫瘤專業(yè)委員會委員，北京抗癌協(xié)會理事。擅長對肺癌、大腸癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤的診治。

肺癌是世界上惡性程度高、發(fā)病率高、死亡率居首位的惡性腫瘤，因?yàn)榘l(fā)病人多而備受重視。在肺癌治療的關(guān)鍵手段中，除手術(shù)、放療、化療之外，近年來，更多的發(fā)展和引入的是分子靶向藥物治療。

肺癌可以分為兩大類：小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，后者又可以細(xì)分為鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌。肺癌中85%是非小細(xì)胞肺癌，患者就診時(shí)大多屬于晚期。

晚期非小細(xì)胞肺癌治療相當(dāng)困難。晚期病人難以手術(shù)，放療對腫瘤的局部控制不可能完全和有效，多數(shù)只能是延長生存期，緩解癥狀的作用?；煹寞熜壳耙呀?jīng)達(dá)到一個(gè)平臺，毒性和不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用，而且化療達(dá)不到根治的目的。靶向藥物治療有一定的療效，且毒性和不良反應(yīng)相對較輕，可能是比較有效的治療方法之一。

晚期非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞目前已知有3個(gè)分子靶點(diǎn)。研究最多的是表皮生長因子受體（EGFR）。表皮生長因子受體存在于許多惡性腫瘤之中，如果非小細(xì)胞肺癌病人癌細(xì)胞的表皮生長因子受體發(fā)生突變，就可以試用EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）進(jìn)行治療。中國人非小細(xì)胞肺癌患者中，表皮生長因子總的突變率是30%，腺癌的突變率是50%，不吸煙的腺癌病人突變率可以高達(dá)60%~70%，鱗癌病人EGFR的突變率只有10%。凡有突變的非小細(xì)胞肺癌患者可以用酪氨酸激酶抑制劑治療，現(xiàn)在臨床使用最多、最具代表性的是易瑞沙（吉非替尼）和特羅凱（厄洛替尼）。表皮生長因子受體沒有突變的病人，用酪氨酸激酶抑制劑無效。因此，醫(yī)生在決定病人是否用藥前，必須先給病人化驗(yàn)?zāi)[瘤的表皮生長因子受體是否有突變。

香港中文大學(xué)的專家對亞洲肺癌患者進(jìn)行觀察后得出結(jié)論：有表皮生長因子受體突變的病人，用吉非替尼治療后，死亡率和疾病進(jìn)展降低了52%，而沒有表皮生長因子受體突變的病人用吉非替尼治療后，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加185%。

檢測表皮生長因子受體突變的標(biāo)本有兩類：手術(shù)或穿刺的腫瘤組織，或是采集外周血。無論用哪種標(biāo)本，都要求標(biāo)本上含有200個(gè)~ 400個(gè)腫瘤細(xì)胞。血液標(biāo)本的靈敏度不如組織學(xué)標(biāo)本。

第二個(gè)基因檢測項(xiàng)目是間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因。這是腫瘤中發(fā)現(xiàn)不久的一個(gè)基因，主要存在于不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者中，而且和表皮生長因子受體基因突變不同時(shí)存在。非小細(xì)胞肺癌患者中，表皮生長因子受體和KRAS基因均為野生型時(shí)，ALK基因突變陽性率為30%~42%。

第三個(gè)基因是ROS-1融合基因。ROS-1是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合基因，也是發(fā)生非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)基因。在非小細(xì)胞肺癌中約占1%，發(fā)生在年輕、不吸煙或很少吸煙的病人中。

第二個(gè)和第三個(gè)與肺癌發(fā)病相關(guān)的基因，是目前研究的重點(diǎn)之一。

臨床眾多的試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼和厄洛替尼比化療的療效好。晚期表皮生長因子受體突變的肺腺癌患者，用易瑞沙的無進(jìn)展生存期達(dá)到9個(gè)月，用特羅凱達(dá)到7.6個(gè)月，總生存期達(dá)到18.3個(gè)月。

使用酪氨酸激酶抑制劑治療的患者，一般在用藥3周左右進(jìn)行評估，如果有效繼續(xù)用藥；如果無效，應(yīng)當(dāng)停藥，改用其他有效治療。

用藥有效的病人，應(yīng)當(dāng)按時(shí)、準(zhǔn)時(shí)服藥，不要自行停藥。停藥后腫瘤會很快復(fù)發(fā)，并且加速進(jìn)展。使用有效的靶向藥物，不可擅自停藥。用藥、停藥都應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

分子靶向藥物都有有效期限，用藥一定時(shí)間后（一般是8個(gè)~12個(gè)月）會出現(xiàn)耐藥，經(jīng)醫(yī)生核實(shí)，也需改用其他有效治療方法。

表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑的毒副作用一般較輕。最常見的是皮膚反應(yīng)，皮疹、搔癢、皮膚干燥及痤瘡等，此外還有腹瀉。第一代酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率在50%以上，但3級不良反應(yīng)發(fā)生率為2%~10%。較少見的不良發(fā)應(yīng)是嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎，發(fā)生率為1%，要特別重視，處理不當(dāng)或未予正確處置，可能導(dǎo)致死亡。第二代酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼，比第一代的副作用發(fā)生率更高且更為嚴(yán)重。

用分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌，對我們來說，無疑是個(gè)“新生事物”。因此，總結(jié)幾個(gè)要點(diǎn)，僅供參考：

⒈治療非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物都具有有效率的問題。大約有效率是10%左右；特定人群：東方人、女性、腺癌、無吸煙史，有效率60%~70%。

⒉有效時(shí)間有限，大約是8個(gè)~10個(gè)月。應(yīng)該在靶向藥最有效的時(shí)間內(nèi)，采取最佳有效治療；待靶向藥無效時(shí)，已經(jīng)錯過和喪失最佳治療時(shí)機(jī)。即在靶向藥有效時(shí)，采用手術(shù)和放療，處理好原發(fā)灶。

⒊靶向藥不可亂用，一定掌握基因譜檢測，找到適應(yīng)證。且不可擅自停藥，致使病情加重。

⒋觀察毒副作用,處理嚴(yán)重并發(fā)癥。