劉付梅，李祥勇綜述，周克元審校

0 引 言

miRNA是一種在進(jìn)化過程中高度保守的內(nèi)源性非編碼小RNA，成熟miRNA長度約為19 nt～23 nt，由莖環(huán)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄前體加工而成，主要通過轉(zhuǎn)錄后的基因沉默的方式調(diào)控細(xì)胞的發(fā)生、增殖、分化、凋亡、新陳代謝等多種生物過程［1－2］。到目前為止，最新miRNA數(shù)據(jù)庫收錄的動植物和病毒中的miRNAs有近20000個(gè)，人類基因中的miRNAs預(yù)計(jì)總數(shù)超過1000個(gè)，雖僅占人類基因總數(shù)的2%，卻調(diào)控約30%的人類基因［3］。miRNAs起源于蛋白編碼基因序列或蛋白編碼基因間序列，主要通過5'端的“種子序列(Seed Sequence)”與靶mRNA 3'端非翻譯區(qū)(3'untranslated regions，3'UTRs)相互作用，完全互補(bǔ)配對誘導(dǎo)靶mRNA降解，不完全互補(bǔ)配對則阻遏靶基因的翻譯，從而最終達(dá)到抑制特定基因表達(dá)的作用。

miR-150是一個(gè)長度為22個(gè)核苷酸的單鏈小分子RNA，定位于人類染色體19q13.33，在淋巴結(jié)和脾臟中顯著高表達(dá)，并參與免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)發(fā)生、胚胎發(fā)育以及干細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)，其異常表達(dá)會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)及造血系統(tǒng)疾病的發(fā)生。進(jìn)一步的研究表明，miR-150也參與了其他疾病包括腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。本文就miR-150在人體正常生理過程中的作用以及異常表達(dá)引起的機(jī)體變化和可能的作用機(jī)制作一綜述。

1 miR-150的生物學(xué)功能

1.1 miR-150的形成 miR-150是在包括人類在內(nèi)的哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的一類miRNA，定位于人類染色體19q13.33，長度為22nt，見圖1。其形成首先是在RNA聚合酶Ⅱ的作用下，轉(zhuǎn)錄生成pri-miR-150，再通過進(jìn)一步的RNaseⅢ內(nèi)切酶-Drosha酶切，形成約70 nt的莖環(huán)結(jié)構(gòu)pre-miR-150。pre-miR-150在核轉(zhuǎn)運(yùn)因子Exportin-5的作用下，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，由Dicer剪切，形成一個(gè)不完全配對的RNA雙螺旋-miR-150/miR-150*。該結(jié)構(gòu)進(jìn)一步轉(zhuǎn)入RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RISC)中，miR-150*由螺旋結(jié)構(gòu)中分離并被降解，而miR-150與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體結(jié)合，則可以同靶基因mRNA的3'UTR結(jié)合，阻遏靶基因的翻譯或誘導(dǎo)靶mRNA降解。

圖1 人類miR-150的合成及序列信息Figure 1 Synthesis of hsa-miR-150 and sequence message

1.2 miR-150的靶基因及生物學(xué)功能 在人體正常生理狀態(tài)下，miR-150在淋巴結(jié)和脾臟中高表達(dá)，它通過調(diào)控靶基因的表達(dá)直接或間接地參與細(xì)胞的生理調(diào)控過程，參與機(jī)體免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)發(fā)生、胚胎發(fā)育以及干細(xì)胞的分化，影響生物體的生長和發(fā)育。

1.2.1 miR-150與免疫系統(tǒng)發(fā)生 miR-150是在淋巴結(jié)和脾臟中主要表達(dá)的miRNA，它通過調(diào)控其靶基因的表達(dá)，參與機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，調(diào)控T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化。Zhou等［4］在研究中發(fā)現(xiàn)，miR-150在成熟T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)展中呈現(xiàn)明顯的上調(diào)表達(dá)，特別是在pro-B到pre-B的過渡階段起著重要作用。

1.2.2 miR-150與造血系統(tǒng)發(fā)生 miR-150在造血系統(tǒng)發(fā)生過程中具有重要的作用，可以調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)，引起下游基因表達(dá)的變化，進(jìn)而參與機(jī)體造血系統(tǒng)發(fā)生。miRNA可以通過微泡分泌到細(xì)胞外環(huán)境中，作為分泌性的細(xì)胞調(diào)控分子調(diào)控生命活動。Li等［5］在研究中發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞分泌的微泡介導(dǎo)的miR-150向內(nèi)皮細(xì)胞遷移可以有效的促進(jìn)毛細(xì)血管生成和血管再生，從而參與造血系統(tǒng)發(fā)生過程。

1.2.3 miR-150與胚胎發(fā)育 miR-150對胚胎發(fā)育具有極為重要的作用。c-Myb轉(zhuǎn)錄因子對于健康成年人造血系統(tǒng)是必需的，胚胎發(fā)生中Myb缺失突變可以妨礙淋巴細(xì)胞發(fā)展過程中c-Myb的作用。2008年，Lin等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，c-Myb是 miR-150的一個(gè)進(jìn)化保守的靶點(diǎn)，miR-150的異常表達(dá)可以抑制內(nèi)源性c-Myb的mRNA和蛋白水平的表達(dá)，從而影響胚胎發(fā)育過程。

1.2.4 miR-150與干細(xì)胞分化 miRNA是干細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)控者，參與了干細(xì)胞向不同細(xì)胞譜系的生存和分化的調(diào)控。4型趨化因子受體(chemokine receptor type 4，CXCR4)和間質(zhì)細(xì)胞衍生因子1相互作用在局部缺血組織的干細(xì)胞動員和遷移中具有重要作用，miR-150可以通過靶向CXCR4基因從而降低CXCR4水平。Tano等［7］的研究中發(fā)現(xiàn)，局部缺血可以通過抑制骨髓單核細(xì)胞中miR-150的表達(dá)而促進(jìn)基因CXCR4的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)骨髓干細(xì)胞的動員(單核細(xì)胞數(shù)目增多)和遷移，miR-150可能成為干細(xì)胞遷徙到局部缺血組織的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。還有研究發(fā)現(xiàn)，miR-150在造血干細(xì)胞分化為T淋巴細(xì)胞過程中過表達(dá)。Fallah等［8］在其2013年的研究中表明，miR-146和miR-150可以促進(jìn)人臍帶血中的CD133+細(xì)胞分化為T淋巴細(xì)胞，從而介導(dǎo)了人造血干細(xì)胞的分化。

另外，通過對比許多疾病和正常組織中miRNA表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，miR-150在許多疾病組織中發(fā)生了異常表達(dá)，對應(yīng)的某些特異性基因也發(fā)生了表達(dá)量的變化，這表明miR-150極有可能通過調(diào)控這些靶基因參與了疾病的發(fā)生發(fā)展過程。2010年，Wu等［9］報(bào)道中發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制因子早期生長反應(yīng)因子2(Early growth response 2，EGR2)是miR-150的一個(gè)直接靶基因，miR-150在胃癌中的過表達(dá)可以通過抑制EGR2來促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和生長，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和胃癌細(xì)胞增殖。先天性角化不良基因1(dyskeratosis congenita 1，DKC1)和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 2(serine/threonine kinase2，AKT2)是 PI3KAKT通路的重要組成部分，Watanabe等［10］的研究發(fā)現(xiàn)在NK/T細(xì)胞系淋巴瘤和基本淋巴瘤樣品中，miR-150可以通過靶向DKC1和AKT2，引起PI3KAKT通路的持續(xù)激活，導(dǎo)致癌細(xì)胞的端粒酶活性永久化，引起癌癥的進(jìn)一步惡化?？缒ゐさ鞍?型黏蛋白(mucin 4，MUC4)也是 miR-150的一個(gè)靶基因，Srivastava等［11］在研究中發(fā)現(xiàn)，miR-150 與 MUC4的3'UTR直接相互作用，可以下調(diào)細(xì)胞內(nèi)的MUC4蛋白水平，降低人表皮生長因子受體2及其磷酸化的水平，同時(shí)減少下游信號的激活，從而進(jìn)一步抑制胰腺癌細(xì)胞的生長、克隆形成能力、轉(zhuǎn)移和侵襲能力，并增強(qiáng)其細(xì)胞間黏附。Tan等［12］的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-150還通過 Survivin、Foxp1介導(dǎo) B細(xì)胞的發(fā)育。

2 miR-150表達(dá)異常與疾病

2.1 miR-150表達(dá)異常與腫瘤 惡性腫瘤死亡率高，易于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，并且難以早期診斷，隨著miRNA相關(guān)研究技術(shù)的逐漸成熟，針對miR-150與腫瘤的關(guān)系的相關(guān)研究成為熱門。miR-150在多種不同癌癥中發(fā)生異常表達(dá)，可能介導(dǎo)多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。

2.1.1 miR-150 上調(diào)表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)，miR-150 在少數(shù)淋巴瘤及多種實(shí)體瘤組織中異常高表達(dá)，可能通過特定的信號通路和靶基因參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程。Zhang等［13］的研究認(rèn)為miR-150在肝癌腫瘤干細(xì)胞中高表達(dá)，它可以通過負(fù)性調(diào)節(jié)原癌基因c-Myb抑制CD133+肝癌腫瘤干細(xì)胞的活性。Cai等［14］通過miRNA表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)miR-150在結(jié)膜淋巴瘤中異常高表達(dá)。Wang等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，miR-150在肺癌細(xì)胞株A549中上調(diào)表達(dá)，并可能作為一種癌基因miRNA調(diào)控下游p53基因的表達(dá)而進(jìn)一步影響細(xì)胞的表型改變。Zhang等［16］在肺癌組織的研究中也證實(shí)了這一結(jié)論，miR-150在肺癌組織中異常高表達(dá)，并可以通過特異性靶向p53基因的3'-UTR而調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡。2010年，Wu等［9］發(fā)現(xiàn)miR-150在胃癌細(xì)胞系和組織中高表達(dá)，其異常高表達(dá)可以通過直接靶向腫瘤抑制因子EGR2促進(jìn)腫瘤發(fā)生和胃癌細(xì)胞的增殖。2012年，Inoue等［17］的研究基于miRNA表達(dá)譜結(jié)果，并對其中異常表達(dá)的部分miRNA進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR驗(yàn)證，也發(fā)現(xiàn)miR-150在胃癌中異常高表達(dá)。我們的實(shí)驗(yàn)研究通過對比正常鼻咽上皮細(xì)胞和鼻咽癌細(xì)胞miRNA表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，miR-150在鼻咽癌細(xì)胞株CNE1、CNE2中上調(diào)最為明顯，表達(dá)量可上調(diào)300～500倍，miR-150極有可能參與了鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展過程。

2.1.2 miR-150 下調(diào)表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)，miR-150 幾乎在所有的淋巴及造血系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)量降低，另外在某些實(shí)體瘤中也異常低表達(dá)，miR-150極有可能作為一種有效的治療靶點(diǎn)應(yīng)用于臨床。2011年，Watanabe等［10］報(bào)道了miR-150在惡性淋巴瘤中可能的作用機(jī)制，miR-150可能作為一種腫瘤抑制物，通過其異常下調(diào)引起PI3K-AKT通路的持續(xù)激活，導(dǎo)致癌細(xì)胞的端粒酶永久性活化，進(jìn)而導(dǎo)致惡性淋巴瘤的發(fā)生。Sun等［18］的研究表明，miR-150在非小細(xì)胞肺癌中低表達(dá)，并與臨床病理學(xué)特征具有明顯相關(guān)性。2011年，Srivastava等［11］在研究中發(fā)現(xiàn)，miR-150在胰腺癌中表達(dá)下調(diào)，能負(fù)性調(diào)節(jié)癌基因MUC4而抑制癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲，miR-150在肝癌及胰腺癌中作為腫瘤抑制因子發(fā)揮抑癌基因的作用。

2.2 miR-150表達(dá)異常與其他疾病

2.2.1 miR-150與炎癥 血循環(huán)中miR-150的下調(diào)與細(xì)菌感染和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，miR-150可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程，一定程度上可以作為判斷疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后。曾小莉等［19］的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-150在膿毒癥患者外周血白細(xì)胞中表達(dá)降低，而靶基因腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-10等含量上升，且miR-150含量越低，炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，預(yù)后越差。

2.2.2 miR-150與組織纖維化 miR-150可通過影響組織中膠原的分泌參與不同組織纖維化的發(fā)生。崔云霞等［20］的研究在糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)miR-150低表達(dá)，而Elisa則檢測到其心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞中膠原Ⅰ發(fā)生高表達(dá)。轉(zhuǎn)染miR-150 mimics后，膠原Ⅰ分泌降低。故miR-150可能通過靶向膠原Ⅰ參與糖尿病心肌纖維化的發(fā)生。Zheng等［21］的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-150可以通過抑制c-Myb的表達(dá)抑制肝星形細(xì)胞激活，通過靶向 Sp1和Col4A4基因降低Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的合成而抑制肝纖維化的發(fā)生。

2.2.3 miR-150與肺動脈高血壓 miR-150含量與肺動脈高血壓的生存期直接相關(guān)。Rhodes等［22］通過基因表達(dá)譜分析研究發(fā)現(xiàn)，在肺動脈高血壓患者血漿中miR-150表達(dá)降低最為明顯，而且miR-150降低越多，患者的預(yù)后生存期越差。這說明miR-150與肺動脈高血壓患者的生存期具有很強(qiáng)的相關(guān)性，血漿中循環(huán)miR-150的水平可以作為患者生存期預(yù)測的重要標(biāo)志。

2.2.4 miR-150與高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大miR-150可以通過靶向轉(zhuǎn)錄共激活因子p300調(diào)節(jié)高糖誘導(dǎo)的心肌肥大。Duan等［23］的研究中發(fā)現(xiàn)，在高糖誘導(dǎo)的心肌肥大患者體內(nèi)，miR-150表達(dá)急劇降低，而且p300表達(dá)量則明顯升高。miR-150 mimics可以抑制p300 3'-UTR熒光報(bào)告酶活性及p300內(nèi)源表達(dá)含量，而共轉(zhuǎn)染p300表達(dá)載體和miR-150 mimics則可以逆轉(zhuǎn)miR-150對心肌肥大的調(diào)控作用。這說明miR-150與高糖誘導(dǎo)的心肌肥大密切相關(guān)，miR-150參與了p300介導(dǎo)的心肌肥大調(diào)控。

2.2.5 miR-150與系統(tǒng)性硬化病 皮膚成纖維細(xì)胞中整合素的過表達(dá)在系統(tǒng)性硬化病的發(fā)病機(jī)理中具有重要作用，miR-150可參與細(xì)胞中整合素β3的調(diào)控而參與系統(tǒng)性硬化病的發(fā)病過程。Honda等［24］在研究中發(fā)現(xiàn)，無論是在系統(tǒng)性硬化病病人成纖維細(xì)胞石蠟切片中，還是在患者血清中，miR-150都發(fā)生低表達(dá)，并且進(jìn)一步證實(shí)該情況是由上游的DNA甲基化引起的。這說明miR-150與系統(tǒng)性硬化病關(guān)系密切，檢測血清miR-150的水平可能成為臨床上一種新的診斷和治療方法。

3 miR-150在診斷和臨床治療中的應(yīng)用

隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，如何能更早、更準(zhǔn)確的診斷疾病，并在發(fā)病早期及時(shí)治療成為目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)，所以尋找一個(gè)有效且穩(wěn)定的生物學(xué)標(biāo)記用于臨床應(yīng)用則成為我們亟待解決的問題。鑒于miR-150可介導(dǎo)多種疾病，并與疾病的發(fā)生發(fā)展具有較為明確的相關(guān)性，我們可以著眼于開發(fā)miR-150作為疾病治療及預(yù)后的判斷指標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)，在全血、血清、血漿及尿液中均可檢測到 miRNAs的存在，即循環(huán) miRNAs［25］。循環(huán)miRNAs存在于血清及血漿中并表達(dá)穩(wěn)定，這為臨床檢測miRNAs的表達(dá)及其含量變化提供了可能。鑒于miR-150在不同疾病中可能上調(diào)或下調(diào)，診斷時(shí)可以結(jié)合患者的具體情況進(jìn)行診斷，比如結(jié)合檢測血清中其他細(xì)胞因子的含量變化，或是結(jié)合患者具體的疾病表征進(jìn)行診斷，故檢測血清中miR-150的變化可作為一種有效的輔助診斷手段;而對于某些已經(jīng)確診的疾病，且miR-150有明顯變化的情形，可將miR-150作為一種疾病預(yù)后的指標(biāo)，或是疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)［26］。

某些研究發(fā)現(xiàn)，miR-150可以靶向特異性的目標(biāo)基因，進(jìn)而調(diào)控下游的基因表達(dá)變化，引起相應(yīng)的機(jī)體應(yīng)答，這為我們通過調(diào)節(jié)miR-150而改善患者的疾病反應(yīng)提供了依據(jù)。如耶魯大學(xué)干細(xì)胞中心與癌癥中心Adams等［27］的研究發(fā)現(xiàn)阻斷miR-150可促進(jìn)化療后的血細(xì)胞再生，缺失miR-150小鼠能夠更加有效地再生化療所破壞的白細(xì)胞和血小板，據(jù)此我們可以設(shè)計(jì)miR-150阻斷物促進(jìn)化療后患者體內(nèi)的血細(xì)胞再生，進(jìn)而改善患者機(jī)體狀況;又如曾小莉等［19］的研究中發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)中miR-150的含量與炎癥嚴(yán)重程度成反比，我們則可以使用miR-150 mimics導(dǎo)入人體細(xì)胞，再轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，或是合成has-miR-150前體轉(zhuǎn)入人體，提高機(jī)體中miR-150的含量，降低下游靶基因的表達(dá)量，減輕炎癥反應(yīng)。

4 結(jié)語和展望

隨著生物科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，新的實(shí)驗(yàn)方法和生物學(xué)手段讓我們發(fā)現(xiàn)了越來越多的參與機(jī)體生物學(xué)功能調(diào)節(jié)的各種調(diào)控因子，如 ssiRNAs、piwiRNAs、tiny RNAs、隱蔽的不穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄本(cryptic unstable transcripts)［28］，以及近幾年熱門的miRNAs，而miRNAs的組織特異性讓我們可以更有針對性的研究其在臨床中的實(shí)際應(yīng)用，開發(fā)其在疾病治療中的應(yīng)用方案。所以，組織特異性miRNA的研究正是我們目前的研究趨勢。

目前，也有一些研究著力于miRNA作為生物標(biāo)志物的開發(fā)研究?；谘逯衜iRNA表達(dá)含量和表達(dá)特異性極具穩(wěn)定性的特點(diǎn)，開發(fā)miRNA特異性疾病標(biāo)志也成為了目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

雖然miR-150在造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)發(fā)生過程中有了一些初步的研究，部分靶點(diǎn)和作用機(jī)制也已得到初步的探討，但關(guān)于其在不同疾病特別是惡性腫瘤中的致病機(jī)制，以及引起疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制有待進(jìn)一步的探討和證實(shí)。同時(shí)，在不同的研究中，我們也發(fā)現(xiàn)miR-150的作用靶點(diǎn)并不是唯一的，其代謝調(diào)控機(jī)制到底如何，調(diào)控單一代謝途徑還是代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這些都是值得探討的問題。對miR-150的研究將有助于進(jìn)一步理解miR-150與有關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制，更好將研究結(jié)果應(yīng)用于臨床，為臨床診斷和治療提供科學(xué)依據(jù)。

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