武銀鈴，葉小珍，盧 斌，王揚天，王 堅

0 引 言

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，是糖尿病患者致盲的重要原因。胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，具有類似胰島素的代謝作用和促有絲分裂作用［1－2］。近年來，IGF-1在糖尿病微血管并發(fā)癥的作用備受關(guān)注。本研究重點在于分析IGF-1的濃度變化趨勢來探討IGF-1在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的可能作用，對兩者之間的相關(guān)性進(jìn)行初步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年7月至2013年6月在我科住院的90例2型糖尿病患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中男46例，女44例，平均年齡(61.72 ±13.64)歲，平均病程(8.06 ±7.65)年。入選患者符合1997年美國糖尿病協(xié)會(ADA)關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外感染性疾病;糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷均經(jīng)散瞳眼底檢查及熒光血管造影檢查證實。其中47例合并視網(wǎng)膜病變作為試驗組，43例為單純2型糖尿病而無血管并發(fā)癥為對照組。試驗組男23例，女24例，平均年齡(58.25±17.04)歲;對照組男20例，女23例，平均年齡(54.60±15.60)歲，2組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。所有病例均口服降糖藥物(均為不影響IGF-1表達(dá)的降糖藥)控制血糖，并排除嚴(yán)重肺、肝、腎、心、腦疾病及慢性消耗性疾病，無糖尿病腎病及神經(jīng)病變，無糖尿病大血管病變的證據(jù)(即靜息心電圖的異常、心絞痛史、間歇性跛行、心或腦梗死等)。

1.2 方法 患者在入院第2天空腹12 h后抽取靜脈血，分離血清，測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白 (Hemogiobin A1C，HbA1c)、三酰甘油 (triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low den sitylipoprotein-cholesterol，LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)水平，采用全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。IGF-1用ELISA試劑盒(RNB公司)檢測。所有步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組均數(shù)的比較視方差齊性檢驗(以0.1作為檢驗水準(zhǔn)進(jìn)行Levene檢驗)結(jié)果，方差齊性時，用兩獨立樣本t檢驗;方差不齊時，用Satterthwaite校正t檢驗。采用Spearman相關(guān)分析評價兩變量間的相關(guān)性。以IGF-1為因變量，對血TG、TC及LDL-C等自變量進(jìn)行多元線性回歸分析。以P≤0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床指標(biāo)比較 試驗組的IGF-1水平與對照組相比明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);HbA1c、FPG水平、病程較對照組亦明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 IGF-1與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示IGF-1與病程(r=0.34)、HbA1c(r=0.41)、FPG(r=0.26)均呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而與 TG、TC及 LDL-C無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 多元線性回歸分析結(jié)果 以IGF-1為因變量，病程、血HbA1c、TG、TC及LDL-C為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示病程(P＜0.01)、HbA1c(P＜0.05)是 IGF-1的影響因素;回歸方程為:Y= －0.917+0.16X1+0.47X2(X1 為病程，X2 為HbA1c，F(xiàn)=327.376，P=0.002);復(fù)相關(guān)系數(shù) R2=0.788，進(jìn)入方程的自變量及有關(guān)參數(shù)值見表2。

表1 糖尿病患者臨床指標(biāo)的比較()Table 1 Comparison of serum IGF-1 level among the two groups()

表1 糖尿病患者臨床指標(biāo)的比較()Table 1 Comparison of serum IGF-1 level among the two groups()

與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 病程(月) IGF-1(pg/mL)FPG(mmol/L)TG(mmol/L) TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L) HbA1c(%)對照組 43 8.96 ±6.59 2.79 ±2.48 7.46 ±3.05 1.90 ±1.69 4.29 ±1.46 2.49 ±0.91 8.21 ±1.85試驗組 47 12.79 ±7.90* 4.16 ±4.07* 8.31 ±2.87* 1.58 ±1.17 4.65 ±1.12 2.85 ±0.82 9.35 ±1.97*

表2 多元線性回歸分析結(jié)果Table 2 Results of Multiple linear regression analysis

3 討 論

長期以來，學(xué)者們對糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，但迄今尚未取得重大突破。糖尿病性視網(wǎng)膜病變在病理學(xué)上屬于一種細(xì)胞增殖性疾病，因此其發(fā)生發(fā)展必然與細(xì)胞增殖的調(diào)控失常有關(guān)。細(xì)胞因子在細(xì)胞增殖的調(diào)控中起重要作用，它們可能參與視網(wǎng)膜增殖病變的發(fā)生發(fā)展過程。IGF-1最早是在1957年，由Salmon及Daughaday發(fā)現(xiàn)的一種促進(jìn)合成代謝的多肽物質(zhì)，由于IGF-1的結(jié)構(gòu)與胰島素相似，且其受體在結(jié)構(gòu)上與功能上亦與胰島素受體類似，和糖尿病關(guān)系較密切，故測定糖尿病患者的血清IGF-1水平并分析其與糖尿病性視網(wǎng)膜病變關(guān)系，具有一定的臨床意義。

正常情況下，由于血-視網(wǎng)膜屏障的作用使血中的IGF-1無法進(jìn)入眼組織，但在長期高血糖的病理情況下，蛋白質(zhì)糖基化及交叉連接作用可致視網(wǎng)膜損傷，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使血IGF-1滲漏到眼內(nèi)。同時，單核細(xì)胞易侵入到眼內(nèi)，于局部釋放IGF-1，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成及纖維增生［3］。視網(wǎng)膜損傷修復(fù)過程中，在血小板源生長因子及成纖維細(xì)胞生長因子的作用下，細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期，而IGF-1能使細(xì)胞進(jìn)入S期進(jìn)行有絲分裂和增殖，導(dǎo)致新生血管形成和纖維增生［4］。本研究顯示IGF-1與HbA1c、FPG呈正相關(guān)，說明高血糖所致的葡萄糖毒性可能亦參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生過程。

已有研究證實，IGF-1具有類似生長激素的作用，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行和分泌蛋白酶［5］。IGF-1能促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運，從而引起一系列生化反應(yīng)，使細(xì)胞肥大和增生，導(dǎo)致新生血管形成［5］。Landi等［6］發(fā)現(xiàn)，人眼球玻璃體中的IGF-1能促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的趨化性，使其容易通過內(nèi)膜屏障移行至玻璃體中，形成新生血管。同時，IGF-1還可以刺激糖尿病患者視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活劑，后者可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生并釋放氧自由基，使纖維蛋白溶酶原激活形成纖維蛋白溶酶，從而使血管基膜降解，誘導(dǎo)新生血管形成［7］。Chen等［8］指出，IGF-1 在新生血管形成的過程中不僅能促使細(xì)胞遷移和增殖，而且還能增加視網(wǎng)膜膠原酶的形成，后者能溶解視網(wǎng)膜膠原、基質(zhì)及血管的基膜，使內(nèi)皮細(xì)胞易于移動，導(dǎo)致新生血管和增生性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

此外，Spoerri等［9］研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)IGF-1與IGF-1受體結(jié)合時可減少閉鎖蛋白的表達(dá)，從而破壞內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，這也是IGF-1參與糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生的一個重要機(jī)制。IGF-1亦可通過多種途徑介導(dǎo)其他一些生長因子如血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生因子堿性成纖維細(xì)胞生長因子［13－15］，其中主要是激活血管內(nèi)皮生長因子，從而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管形成，在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者血IGF-1水平顯著高于不伴視網(wǎng)膜病變組，且與HbA1c及FPG呈正相關(guān)，此結(jié)果與國內(nèi)外報道相符［10－12］。這表明IGF-1與糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)，其通過各種途徑誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管形成，在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。隨著對IGF-1與糖尿病性視網(wǎng)膜病變關(guān)系的深入研究，除臨床上積極有效地控制血糖、血壓外，將為治療和預(yù)防2型糖尿病視網(wǎng)膜疾病提供新的治療靶點。

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