張宏陸 李 凡 柳華杰 晁 潔

（中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所 嘉定園區(qū) 上海 201800）

自組裝在自然界中是普遍存在的。構(gòu)成一個(gè)系統(tǒng)的基本單元，如原子、分子、納米粒子、生物大分子甚至宏觀的材料，能夠在沒(méi)有人為干擾的情況下通過(guò)非共價(jià)鍵的相互作用自發(fā)地形成一種穩(wěn)定有序的結(jié)構(gòu)，這就是自組裝。生命體內(nèi)磷脂分子構(gòu)成細(xì)胞膜、細(xì)胞聚集形成生物組織、組織再組合形成生命體都是自組裝現(xiàn)象。自組裝是一種自下而上(Bottom-up)的技術(shù)，其可分為熱力學(xué)自組裝和編碼自組裝兩種主要類(lèi)型，而 DNA分子自組裝是編碼自組裝的一種。

DNA是生命信息的載體，同時(shí)也作為一種理想的材料而被廣泛的用于構(gòu)建各種納米尺度的結(jié)構(gòu)。DNA本身具有很有吸引力的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，構(gòu)成DNA的堿基腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、鳥(niǎo)嘌呤(G)和胞嘧啶(G)之間簡(jiǎn)單的 Watson-Crick互補(bǔ)配對(duì)原則的特異性和可預(yù)測(cè)性，使其擁有巨大的信息編碼能力；納米級(jí)的尺寸（對(duì)于常見(jiàn)的B-DNA，直徑在2nm，一個(gè)螺旋周期在3.3nm）；DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)具有很好的剛度，持續(xù)長(zhǎng)度約50nm（15個(gè)螺旋），而單鏈結(jié)構(gòu)擁有很好的柔韌性，持續(xù)長(zhǎng)度約1nm（3個(gè)堿基長(zhǎng)度）；DNA的化學(xué)性質(zhì)很容易被人工合成并被各種核酸酶和連接酶所操縱，通過(guò)成熟的PCR技術(shù)還可以實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA的指數(shù)級(jí)擴(kuò)增。

DNA自組裝技術(shù)或者稱(chēng)為DNA納米技術(shù)源自美國(guó)科學(xué)家Seeman[1]在20世紀(jì)80年代提出來(lái)的一個(gè)想法：利用 DNA的堿基互補(bǔ)所形成的周期性規(guī)律結(jié)構(gòu)作為蛋白等其他分子結(jié)晶的框架，這樣可以為晶體學(xué)提供一個(gè)理想的研究工具。最開(kāi)始Seeman所采用的結(jié)構(gòu)單元是模擬DNA同源重組中的Holliday交叉結(jié)(Holliday junction)，它是由4條單鏈 DNA兩兩部分互補(bǔ)形成的四臂分支結(jié)構(gòu)。這種 Holliday結(jié)構(gòu)本質(zhì)上就是交叉結(jié)構(gòu)(Crossover)，而交叉結(jié)構(gòu)才是 DNA自組裝結(jié)構(gòu)的最基本單元，之后發(fā)展的各種自組裝技術(shù)無(wú)一不是基于交叉結(jié)構(gòu)或其變體而發(fā)展的。單單從這一方面講，Seeman就無(wú)愧于“DNA納米技術(shù)之父”這一榮稱(chēng)，更不用說(shuō)他在之后推動(dòng)這一領(lǐng)域發(fā)展的所做出的重要工作了。

在DNA自組裝技術(shù)快速發(fā)展的這20多年里，主要分為2條主線：結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)DNA納米技術(shù)。結(jié)構(gòu)DNA納米技術(shù)就是利用DNA作為基本材料構(gòu)建穩(wěn)定平衡的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，包括各種二維、三維結(jié)構(gòu)。根據(jù)自組裝方法還可以分成 3類(lèi)：基于拼塊(Tile)結(jié)構(gòu)的自組裝、基于折紙(Origami)的自組裝和基于單鏈“磚塊”(Single-strand brick)的自組裝。利用這3種方法都可以構(gòu)建二維和三維結(jié)構(gòu)。

1 DNA自組裝技術(shù)

1.1 結(jié)構(gòu)DNA自組裝技術(shù)

1.1.1 拼塊DNA自組裝

基于Hollidy交叉結(jié)Seeman組[5]設(shè)計(jì)出了DX(Double crossover)拼塊結(jié)構(gòu)，每個(gè)拼塊包含兩個(gè)交叉結(jié)。Winfree利用2種tile(DAO和DAE)分別自組裝形成了二維 DNA結(jié)構(gòu)，這是最早形成大面積DNA二維結(jié)構(gòu)的工作。之后也衍生出了各種類(lèi)似的基于交叉結(jié)的拼接結(jié)構(gòu)，如TX (Triple crossover)[6]、PX (Paranemic crossover)[7]等，并制備出了平面DNA陣列結(jié)構(gòu)和DNA納米管。同樣是基于Hollidy交叉結(jié)Yan[8]則是在4個(gè)臂上都設(shè)計(jì)成Crossover，這樣就形成了一種十字形的拼接單元，相對(duì)于前面的TX、PX等只能在兩個(gè)平行方向進(jìn)行擴(kuò)展的結(jié)構(gòu)，這種十字拼塊可以在4個(gè)方向上進(jìn)行延伸并保證足夠的剛性。而 Mao[9]則借鑒了建筑工程學(xué)上的“張拉整體”(Tensegrity)這一概念，構(gòu)建了一種更為穩(wěn)固的三角拼接結(jié)構(gòu)，每個(gè)角都是一個(gè)Holliday交叉結(jié)，而這一結(jié)構(gòu)也被 Seeman[10]用在了構(gòu)建三維DNA晶格上，并最終在2009年實(shí)現(xiàn)了他近30年的夢(mèng)想。另外Mao[11-12]還進(jìn)一步發(fā)展出了對(duì)稱(chēng)多角星結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了微米尺度的網(wǎng)格陣列以及漂亮的多面體三維結(jié)構(gòu)。最近Yin等[4]還構(gòu)建了最大到60 MD的三維結(jié)構(gòu)，并利用 TEM 和單分子超分辨光學(xué)成像得到了很漂亮的結(jié)果（如圖1所示）。

圖1 結(jié)構(gòu)DNA自組裝技術(shù)[2-4]Fig.1 Structural DNA self-assembly technology[2-4]

1.1.2 折紙DNA自組裝

DNA折紙這一創(chuàng)造性的想法還應(yīng)該源于 Shih等[13]在2004年的工作，他利用一條1.7 k nt的單鏈DNA結(jié)合5條短鏈構(gòu)建了八面體結(jié)構(gòu)。而在2006年 Rothemund[2]則進(jìn)一步利用 M13噬菌體的長(zhǎng)度7249 nt的基因組DNA作為主鏈，通過(guò)設(shè)計(jì)人工合成的 216條短鏈將其彎曲“折”成了各種二維結(jié)構(gòu)（如圖1所示）。需要注意的是，折紙結(jié)構(gòu)中的每條短鏈長(zhǎng)32 nt，每8 nt為一個(gè)單元，相鄰的短鏈和主鏈間可以形成 Crossover結(jié)構(gòu)，因此折紙結(jié)構(gòu)的基本單元還是交叉結(jié)，這才能保證其具有足夠的剛性。而我們課題組[14]也及時(shí)跟進(jìn)做出了重要的貢獻(xiàn)，設(shè)計(jì)構(gòu)建了最早的非對(duì)稱(chēng)二維結(jié)構(gòu)——中國(guó)地圖。而三維 DNA折紙結(jié)構(gòu)也很快在 2009年實(shí)現(xiàn)了。Andersen等[15]構(gòu)建了一個(gè)正方體的空心盒子，并且利用鏈置換還可以控制其中一個(gè)蓋子的打開(kāi)閉合，很有趣的一個(gè)工作。Douglas等[16]則將一條DNA雙螺旋視為一束，像堆電線桿一樣將 DNA一條一條的堆積成了蜂窩狀的實(shí)心結(jié)構(gòu)，這個(gè)方法簡(jiǎn)直就是科學(xué)與藝術(shù)的完美結(jié)合，既具有科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性又包含藝術(shù)的美。Han等[17]則在2011年首次構(gòu)建了曲面球體的三維折紙結(jié)構(gòu)。本課題組也在發(fā)展一種構(gòu)建更大尺寸折紙結(jié)構(gòu)的方法[18]。

另外一種所謂的單鏈磚塊自組裝一直是Yin組發(fā)展的，其基本單元就是分成4個(gè)部分的42-nt單鏈DNA，將這些設(shè)計(jì)好的單鏈選擇性的混在一起進(jìn)一步自組裝。Yin等[19]在2008年構(gòu)建了一維納米管結(jié)構(gòu)，2012年構(gòu)建了二維拼畫(huà)圖形和三維“樂(lè)高積木”結(jié)構(gòu)（如圖 1所示）[3,20]。從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上來(lái)說(shuō)，具有的創(chuàng)新點(diǎn)：想法比較簡(jiǎn)單，42-nt作為基本單元，可以利用 DNA的簡(jiǎn)單線性雜交形成各種不用形狀的結(jié)構(gòu)；具有折紙擁有但拼塊自組裝所不具有的優(yōu)點(diǎn)：非周期排布，可用于進(jìn)一步修飾的位點(diǎn)與42-nt鏈有關(guān)，“像素”高；DNA短鏈不需要很精確的定量，不需要很?chē)?yán)格的序列設(shè)計(jì)。這種設(shè)計(jì)方法存在的一個(gè)缺點(diǎn)也很明顯：如果想要得到更大的結(jié)構(gòu)，就需要利用更多的短鏈，設(shè)計(jì)復(fù)雜度和合成成本都會(huì)大大增加。另外這一設(shè)計(jì)中沒(méi)有完整的crossover結(jié)構(gòu)，這應(yīng)該是與傳統(tǒng)意義上拼接和折紙等自組裝技術(shù)最大的不同。

1.2 動(dòng)態(tài)DNA自組裝技術(shù)

利用 DNA的序列設(shè)計(jì)和對(duì)環(huán)境的改變可以實(shí)現(xiàn)人為控制在納米尺度上 DNA不同結(jié)構(gòu)或構(gòu)象轉(zhuǎn)換，這就是動(dòng)態(tài) DNA納米技術(shù)的研究領(lǐng)域。根據(jù)轉(zhuǎn)換的機(jī)制可以分成兩類(lèi)：環(huán)境改變驅(qū)動(dòng)和鏈置換驅(qū)動(dòng)的DNA納米技術(shù)。

1.2.1 環(huán)境驅(qū)動(dòng)DNA自組裝

圖2 動(dòng)態(tài)DNA自組裝技術(shù)[21-22]Fig.2 Dynamic DNA self-assembly technology[21-22]

1999年Mao等[23]利用B-DNA和Z-DNA在不同溶液緩沖條件下的構(gòu)型轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)了最早的動(dòng)態(tài)DNA機(jī)器，在一般溶液緩沖環(huán)境中（中性 pH），DNA雙鏈結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為正常的B型構(gòu)象；通過(guò)人為改變?nèi)芤壕彌_條件，DNA構(gòu)型會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)?Z型（左手螺旋）。Liu等[24]則利用一種特殊的DNA四鏈結(jié)構(gòu)i-motif在不同pH值緩沖條件下的構(gòu)型的改變實(shí)現(xiàn)了一種DNA分子馬達(dá)。其機(jī)理利用了i-motif結(jié)構(gòu)在弱酸性(pH<6.3)的條件下才能夠穩(wěn)定存在，而當(dāng)人為改變至堿性或中性環(huán)境時(shí)就會(huì)解鏈成單鏈結(jié)構(gòu)。

1.2.2 鏈置換驅(qū)動(dòng)DNA自組裝

DNA鏈置換反應(yīng)是在恒溫條件下，利用包含一段Toehold單鏈區(qū)的引發(fā)鏈部分互補(bǔ)的雙鏈結(jié)構(gòu)逐漸取代形成新的更為匹配的雙鏈結(jié)構(gòu)的過(guò)程。最早利用這一原理實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)分子機(jī)器的是Yurke等[25]，他們將有互補(bǔ)區(qū)域的3條單鏈DNA構(gòu)成一個(gè)DNA鑷子，以 DNA作為“燃料”通過(guò)鏈置換反應(yīng)驅(qū)動(dòng)DNA鑷子的打開(kāi)和閉合。同樣利用鏈置換，Gu[21,26]和 Bath[27]等還發(fā)展了另一種分子機(jī)器——DNA walker，Qian等[22]則實(shí)現(xiàn)了可以進(jìn)行運(yùn)算的 DNA邏輯門(mén)（如圖2所示）。

2 電離輻射引起的DNA分子損傷

溫度在絕對(duì)溫度零度以上的自然界中的一切物體都以電磁波的形式時(shí)刻不斷地向外傳送能量，這種現(xiàn)象就是輻射(Radiation)。輻射是對(duì)等的，不論物體溫度高低都向各個(gè)方向直線輻射。一般可按照能量的高低和電離物質(zhì)的能力分為電離輻射和非電離輻射，電離輻射(Ionizing radiation)是頻率高、波長(zhǎng)短和能量高的射線，以粒子或波的雙重形式釋放出來(lái)。電離輻射有足夠的能量從原子或分子的電離過(guò)程中釋放出至少一個(gè)電子，而非電離輻射則無(wú)法達(dá)到。根據(jù)輻射的形式，可以將電離輻射主要分為α-射線、β-射線、γ-射線和 X-射線輻射等。

α粒子就是氦核(氦-4核)，由2個(gè)中子和2個(gè)質(zhì)子構(gòu)成。α-射線是一種帶電粒子流，由于帶電與物質(zhì)會(huì)有強(qiáng)烈作用，因此所到之處很容易引起電離。由于α粒子的質(zhì)量較大，一般衰變的α-射線無(wú)法穿透皮膚，因而不會(huì)傷及底下的組織。但是放射性同位素的α-射線很危險(xiǎn)，當(dāng)距離較近時(shí)容易損害人體組織細(xì)胞。α-射線對(duì)細(xì)胞造成的損害程度強(qiáng)于 γ-射線和X-射線。β-射線是高速帶電的電子，其電離本領(lǐng)比 α-射線弱，但穿透能力比α-射線強(qiáng)，但與 X、γ-射線比，β-射線的射程短，很容易被鋁箔、有機(jī)玻璃等材料吸收。X-射線和γ-射線的性質(zhì)大致相同，是不帶電波長(zhǎng)短的電磁波，具有波粒二象性。兩者的穿透力都極強(qiáng)，需要特別注意照射防護(hù)。X-射線是波長(zhǎng)在0.01nm到10nm范圍的電磁波，是由高能電子加速產(chǎn)生的。一般較重的原子吸收X-射線的幾率更大，人體軟組織由較輕原子構(gòu)成而骨骼則由較重原子構(gòu)成，骨骼相對(duì)于軟組織更容易吸收更多的X-射線，因而被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)診斷。γ-射線產(chǎn)生于原子核衰變，具有較高的能量。

DNA是電離輻射作用的靶分子，電離輻射通過(guò)對(duì)生物大分子的直接作用或間接作用導(dǎo)致各種類(lèi)型的DNA損傷。

2.1 DNA分子損傷

2.1.1 改變DNA堿基序列

電離輻射會(huì)對(duì) DNA分子造成堿基環(huán)破壞、堿基脫落丟失、堿基替代、形成嘧啶二聚體等損傷性破壞。4種堿基輻射敏感性依次為T(mén)＞C＞A＞G[28]。

2.1.2 DNA分子鏈斷裂[29]

這是電離輻射損傷的主要形式，磷酸二酯鍵的斷裂、堿基破壞或脫落和脫氧核糖分子破壞等都可以引起 DNA鏈斷裂。雙鏈中一條鏈斷裂稱(chēng)單鏈斷裂，兩條鏈在同一處或相鄰處斷裂稱(chēng)雙鏈斷裂，雙鏈斷裂常并發(fā)氫鍵斷裂，并且雙鏈斷裂難以修復(fù)，是細(xì)胞死亡的重要原因。

2.1.3 DNA分子交聯(lián)

DNA分子受損傷后，在堿基之間或堿基與蛋白質(zhì)之間形成了共價(jià)鍵，而發(fā)生 DNA-DNA交聯(lián)和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)[30]。嘧啶二聚體即是一種鏈內(nèi)交聯(lián)，還可發(fā)生鏈間交聯(lián)。

2.2 DNA合成抑制

DNA合成抑制是一個(gè)非常敏感的輻射生物效應(yīng)指標(biāo)，受0.01 Gy照射即可觀察到抑制現(xiàn)象[30]。照射后DNA合成抑制與合成DNA所需的4種脫氧核苷酸形成障礙、酶活力受抑制、DNA模板損傷、啟動(dòng)和調(diào)控 DNA合成的復(fù)制子減少，以及能量供應(yīng)障礙等都有關(guān)。

2.3 DNA分解增強(qiáng)

在DNA合成抑制的同時(shí)，分解代謝明顯增強(qiáng)。原因可能是輻射破壞了溶酶體和細(xì)胞核的膜結(jié)構(gòu)，DNase釋放直接與DNA接觸，增加了DNA的降解。在一定劑量范圍內(nèi)，降解的程度決定于吸收劑量。照射后DNA代謝產(chǎn)物尿中排出量明顯增多[31]。

電離輻射會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生一定的生物學(xué)影響，如電離輻射引起的二次腫瘤、退行性病變等[32-33]；在個(gè)體發(fā)育中造成的致畸作用[34]；引起細(xì)胞的壞死、凋亡、衰老等[35]。目前普遍認(rèn)為，電離輻射產(chǎn)生作用的靶目標(biāo)是細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)DNA。電離輻射引起的 DNA損傷修復(fù)及其相關(guān)信號(hào)通路也一直都是放射生物學(xué)所關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

張夢(mèng)達(dá)等[36]研究了心臟介入中的電離輻射對(duì)患者外周血淋巴細(xì)胞 DNA損傷的影響。他們依據(jù)介入術(shù)式的不同將100例心臟介入診療的患者分為4組：經(jīng)皮冠脈介入術(shù)組、經(jīng)皮冠脈造影術(shù)組、射頻消融術(shù)組和永久性心臟起搏器植入術(shù)組。通過(guò)評(píng)估電離輻射對(duì)各組患者 DNA損傷的影響，研究結(jié)果顯示不同的介入術(shù)式，術(shù)中的電離輻射均會(huì)造成患者DNA的損傷，輻射劑量越大，DNA損傷越嚴(yán)重。Zhou等[37]利用真核細(xì)胞內(nèi)唯一的核外遺傳物質(zhì)線粒體DNA作為研究對(duì)象，使用長(zhǎng)片段PCR對(duì)電離輻射引起的線粒體 DNA損傷進(jìn)行了檢測(cè)，這種方法準(zhǔn)確反映了電離輻射引起的線粒體 DNA損傷的劑量依賴(lài)性，并對(duì)DNA構(gòu)象的改變進(jìn)行了檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)電離輻射能夠引起顯著的線粒體 DNA超螺旋構(gòu)象的變化。Zhou等[38]還對(duì)電離輻射引起的線粒體 DNA區(qū)域性損傷進(jìn)行了全面解析，發(fā)現(xiàn)這種損傷存在非隨機(jī)性。研究結(jié)果顯示線粒體 DNA控制區(qū)序列對(duì)電離輻射最為敏感，而編碼區(qū)的損傷則較小。為進(jìn)一步闡明其內(nèi)在機(jī)理，Zhou等對(duì)線粒體DNA的序列結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GGG元件在在變溫動(dòng)物線粒體 DNA控制區(qū)中含量很低，而在恒溫動(dòng)物中富集。肖漢方等[39]研究了血型糖蛋白A基因突變頻率用于評(píng)價(jià)輻射危險(xiǎn)和預(yù)測(cè)輻射誘發(fā)腫瘤的可行性。他們通過(guò)對(duì)放射診療工作人員的樣品的研究，分析血型糖蛋白A基因突變頻率并檢測(cè) DNA損傷修復(fù)能力。其結(jié)果顯示，介入放射學(xué)組的血型糖蛋白A NO基因突變頻率明顯高于X-射線影像診斷組。研究表明對(duì)于電離輻射低劑量的人群，血型糖蛋白ANO基因突變頻率可以反映DNA損傷效應(yīng)。李宏閣等[40]研究了在心血管疾病中介入診療X-射線對(duì)人體DNA的影響。他們通過(guò)比較經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影術(shù)組、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)組以及射頻消融術(shù)組3組患者的輻射面積劑量乘積、介入?yún)⒖键c(diǎn)累積皮膚表面入射劑量、透視時(shí)間以及患者介入手術(shù)前后染色體微核率變化情況。研究結(jié)果表明患者在接受不同的介入方法治療后，均會(huì)引起不同程度X-射線輻射導(dǎo)致的DNA損傷。楊杰等[41]通過(guò) Overlap PCR、酶切擴(kuò)增和自殺質(zhì)?？蛰d體并連接構(gòu)建重組載體，將重組子轉(zhuǎn)化大腸桿菌JM109感受態(tài)，并進(jìn)行測(cè)序鑒定。他們成功構(gòu)建了pprM DNA結(jié)合域基因敲除重組體，研究結(jié)果顯示pprM DNA結(jié)合域與耐輻射奇球菌抗輻射功能相關(guān)。樊嶸等[42]利用siRNA和Tip60乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑抑制Tip60的表達(dá)或乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，分析了細(xì)胞對(duì)γ-射線的敏感性并檢測(cè)了DNA損傷修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)γ-射線照射后，Tip60失活導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂的修復(fù)能力降低。細(xì)胞在受到 γ-射線輻射損傷后，Tip60與DNA修復(fù)蛋白會(huì)發(fā)生相互作用，Tip60乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑能抑制DNA修復(fù)蛋白的T2609位點(diǎn)的磷酸化。研究表明Tip60通過(guò)與DNA修復(fù)蛋白的相互作用，能夠影響細(xì)胞對(duì)γ-射線輻射的敏感性。

3 DNA自組裝技術(shù)在電離輻射檢測(cè)中的應(yīng)用

DNA自組裝結(jié)構(gòu)具有結(jié)構(gòu)的可設(shè)計(jì)性、高靈敏度及易得到性，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。DNA本身對(duì)外顯示電負(fù)性，因此其很難穿過(guò)與其同樣帶有負(fù)電荷的細(xì)胞膜。研究中一般會(huì)利用陽(yáng)離子聚合物等用來(lái)補(bǔ)償電荷因素的限制從而達(dá)到有效的細(xì)胞攝取率。然而研究發(fā)現(xiàn)，與這些簡(jiǎn)單的 DNA鏈不同的是，DNA納米結(jié)構(gòu)卻能夠容易地通過(guò)細(xì)胞膜，從而為其作為轉(zhuǎn)運(yùn)裝置提供了可能。細(xì)胞攝取物的形狀和大小會(huì)影響細(xì)胞攝取途徑[43-44]。DNA納米結(jié)構(gòu)可以人工設(shè)計(jì)和構(gòu)建，這為我們運(yùn)用多種結(jié)構(gòu)用于藥物運(yùn)輸提供了可能。通過(guò)共價(jià)連接、核酸堿基配對(duì)、生物素-抗生物素反應(yīng)、嵌入、核酸適體-配體反應(yīng)和DNA-蛋白反應(yīng)等方法可以將各種功能分子與DNA偶聯(lián)[45-46]。由于DNA納米結(jié)構(gòu)可精確設(shè)計(jì)性及可尋址性，我們可以調(diào)控載帶藥物分子的個(gè)數(shù)及位置，而這種設(shè)計(jì)上的控制性是其他無(wú)機(jī)和有機(jī)納米材料不可能實(shí)現(xiàn)的。例如，在 DNA納米結(jié)構(gòu)中設(shè)計(jì)某一位點(diǎn)作生物素標(biāo)記，這樣就可以控制鏈霉親和素在該位點(diǎn)的標(biāo)記[45-48]。核酸適配體是人工篩選的寡聚核苷酸，與特定的目標(biāo)物存在高的親和力。由于其高特異性和合成的簡(jiǎn)潔性，其在生物傳感和醫(yī)學(xué)診斷中有著廣泛的應(yīng)用[49]。多肽和蛋白很容易通過(guò)EDC/NHS反應(yīng)、“Click”化學(xué)反應(yīng)、生物素-抗生物素(biotin-avidin)鏈接、核酸適體-配體反應(yīng)或者DNA-蛋白反應(yīng)這些途徑，與DNA納米結(jié)構(gòu)進(jìn)行偶聯(lián)[50-54]。最近，出現(xiàn)了許多在 DNA納米結(jié)構(gòu)的特定位置上錨定不同蛋白，用于陣列設(shè)計(jì)和

生物傳感用途的工作[47,50,52-53,55-58]。

而利用電離輻射對(duì)DNA分子產(chǎn)生影響的性質(zhì)，可以通過(guò)結(jié)合 DNA自組裝結(jié)構(gòu)來(lái)構(gòu)建超靈敏輻射傳感器。2011年3月的日本福島核事故的發(fā)生使得發(fā)展監(jiān)測(cè)α放射性核素的靈敏傳感器更為迫在眉睫。α粒子，由氦原子核組成，由錒系元素的各種同位素，包括釷、鈾、镎、钚、镅和鋦發(fā)出。這些粒子較重，與其他常見(jiàn)的核輻射相比帶有更多的電荷。因此，α粒子具有很高的線性能量轉(zhuǎn)移值，并且很容易釋放自己的能量，經(jīng)過(guò)這一過(guò)程，其就可以消失，避免像其他放射物那樣可能在與放射源合適的距離下就會(huì)被檢測(cè)到。因此，實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)核電設(shè)備的α輻射對(duì)于傳統(tǒng)的檢測(cè)器來(lái)說(shuō)是個(gè)很大的挑戰(zhàn)。半導(dǎo)體硅二極管和金屬氧化物半導(dǎo)體場(chǎng)效應(yīng)晶體管的劑量計(jì)都能夠提供時(shí)間分辨數(shù)據(jù)[60]。兩者都非常敏感，并具有良好的分辨率，但其響應(yīng)會(huì)隨有限的壽命而退化。它們需要電源單元和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，不適合用于在線定量檢測(cè)。盡管電離室在附近能輕松找到，還需要一個(gè)高電壓儲(chǔ)存設(shè)施，也太大而無(wú)法用于在線監(jiān)測(cè)[61]。固體核徑跡探測(cè)器提供了另外一種監(jiān)測(cè)α粒子的技術(shù)，因?yàn)樗鼈儠?huì)沿其軌道產(chǎn)生原子位移和分子重排導(dǎo)致圓柱狀小徑[62]。雖然這種技術(shù)簡(jiǎn)單，靈敏，但它涉及到一個(gè)耗時(shí)的化學(xué)處理，并只允許離線監(jiān)測(cè)，因而他在需要迅速做出反應(yīng)的任何緊急情況就會(huì)失效。不可預(yù)測(cè)的核事故給科學(xué)家和工程師們發(fā)明一種靈敏的探測(cè)器，尤其是探測(cè) α輻射提出了巨大挑戰(zhàn)。由于本身具有很高的線性能量轉(zhuǎn)移值，探測(cè)這種輻射的傳感器需要置于和輻射源距離很近的地方。Dugasani等[59]報(bào)道了一種人工合成的DNA薄膜置于α輻射輻照后的表面形貌和光學(xué)響應(yīng)的變化，并用原子力顯微鏡，拉曼圖譜及反射顯微鏡對(duì)其進(jìn)行了表征（如圖3所示）。

另外還探討了 DNA薄膜作為一種輻射傳感材料的可能性。α輻照對(duì) DNA薄膜的影響通過(guò)其與241 Am輻射源的距離及輻照時(shí)間來(lái)進(jìn)行評(píng)估。DNA薄膜反射強(qiáng)度的明顯變化表明，生物大分子構(gòu)成的薄膜有望開(kāi)發(fā)為實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)輻射的傳感器。研究了DNA二維薄膜結(jié)構(gòu)在α粒子輻照下，利用AFM和拉曼光譜觀察 DNA二維薄膜的構(gòu)型變化，利用光學(xué)探測(cè)器和在線光譜測(cè)量了 DNA薄膜的光學(xué)反射強(qiáng)度的變化。單個(gè)α粒子的能量是7.2×10-13J，這足以破壞 DXL單元（DXL內(nèi)氫鍵的能量是6.1×10-18J。利用生物分子來(lái)構(gòu)建高效的輻射傳感器是生物納米技術(shù)研究的一個(gè)重要方向。

除了核武器產(chǎn)生的余波，主要的人為來(lái)源的電離輻射有核反應(yīng)堆、核燃料循環(huán)設(shè)施、加速器，工業(yè)造影，輻射處理單元與核醫(yī)學(xué)（診斷和治療用途）。劑量深度為厚度的函數(shù)應(yīng)該為理想地矩形形狀，具有平坦的最大值和快速消失的后緣。該劑量是由不同的代碼計(jì)算得到，并使用基于熱釋光劑量計(jì)(TLD)或光刺激發(fā)光劑量計(jì)(OSLD)的固態(tài)劑量計(jì)進(jìn)行驗(yàn)證。很有必要設(shè)計(jì)一種傳感器，能夠相應(yīng)更低的劑量(< 10 μSv)。由于治療所用的輻射不可避免的是基于β粒子，其線性能量轉(zhuǎn)移值遠(yuǎn)低于α粒子，越來(lái)越需要發(fā)展一種高效的超靈敏的輻射探測(cè)器來(lái)監(jiān)測(cè)人們?cè)诤酸t(yī)學(xué)治療過(guò)程中的所受的是輻射劑量，這些輻射大部分是基于放射性藥物，尤其是β發(fā)射源。基于生物材料能夠檢測(cè)特定靶向材料或位點(diǎn)的傳感器應(yīng)用到納米生物領(lǐng)域。

Dugasani等[63]利用人工設(shè)計(jì)合成的生長(zhǎng)在基底上的DNA二維晶格材料，將它暴露于純?chǔ)掳l(fā)射源90Sr-90Y后進(jìn)行了分析（如圖4所示）。

圖3 納米DNA自組裝薄膜構(gòu)建α粒子輻照傳感器[59]Fig.3 Nanometric DNA thin film as a sensor for alpha radiation[59]

圖4 二維DNA自組裝薄膜構(gòu)建高靈敏β粒子輻照檢測(cè)器[63]Fig.4 2D DNA lattice as an ultrasensitive detector for beta radiation[63]

在研究中使用的β輻射源是90Sr，它與90Y長(zhǎng)期平衡。由于結(jié)構(gòu)的可設(shè)計(jì)性，高靈敏度及易得到性，生物大分子，特別是 DNA分子很適合作為 β離子的探測(cè)平臺(tái)。β輻照對(duì)DNA單分子層的影響是受計(jì)量調(diào)控的，在一定劑量下，主要依賴(lài)于以下兩個(gè)物理參數(shù)：輻射源與 DNA晶格的距離以及輻照曝光時(shí)間。由于大量β離子的穿透，使得DNA晶格發(fā)生變形，減弱了它和基底的粘附。DNA膜的損傷程度是吸收的能量（劑量）的函數(shù)，并且它是獨(dú)立的輻射性質(zhì)。因此，很難對(duì)兩個(gè)獨(dú)立的輻射進(jìn)行比較，主要有以下原因：(1)90Sr-90Y(β)的強(qiáng)度來(lái)源是 3.804 kBq，而對(duì)于241Am(α)是 729 Bq。(2)90Sr-90Y發(fā)出的輻射平均能量為0.471 MeV，而對(duì)于241Am是5.48 MeV。(3)β射線的線性能量轉(zhuǎn)移值小得多，并且一個(gè)給定的介質(zhì)（幾米在空氣中）的范圍相比于α輻射的對(duì)應(yīng)的值（～4.5 cm）大得多。由于輻射源強(qiáng)度和線性的能量轉(zhuǎn)移值的差別，將 DNA晶格與輻射源的最佳距離保持為4-7 cm。他們研究了其拉曼圖譜，以及在與輻照源不同距離和輻照時(shí)間下DNA晶格的反射程度。雖然β離子的線性能量轉(zhuǎn)移值很小，僅有0.6nm厚的DNA膜在此條件下發(fā)生顯著的物理化學(xué)變化，也證明了利用 DNA開(kāi)發(fā)超靈敏β輻射探測(cè)器的可行性。利用SAG方法制備了生長(zhǎng)在玻璃基底上的 DX DNA 二維晶格。將其暴露在β粒子下，調(diào)節(jié)距離和輻照時(shí)間，DNA二維晶格形貌，拉曼譜圖及光學(xué)反射強(qiáng)度都有了明顯變化。放置與于β相距4 cm處輻照10 min后，其拉曼峰值下降了約10倍。研究認(rèn)為它原子力顯微鏡形貌，拉曼光譜，和反射率的變化與β輻照劑量/劑相關(guān)，這為發(fā)展一種靈敏的檢測(cè)工具提供了基本支持，這種檢測(cè)器有望應(yīng)用到納米技術(shù)、生物技術(shù)和醫(yī)藥中，甚至更傳統(tǒng)的學(xué)科，如物理學(xué)、化學(xué)和生物學(xué)的研究。

DNA自組裝技術(shù)在近30年來(lái)發(fā)展迅速，是可以用作研究單分子生物物理學(xué)的工具，同樣廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)傳感、成像、診斷和載藥，納米孔測(cè)序和納米光/電子學(xué)等領(lǐng)域。而利用電離輻射對(duì)DNA分子的損壞影響，最近又出現(xiàn)了利用DNA自組裝納米結(jié)構(gòu)應(yīng)用于電離輻射檢測(cè)的研究。隨著DNA自組裝技術(shù)的發(fā)展，將會(huì)構(gòu)建更復(fù)雜多功能的DNA納米結(jié)構(gòu)，廣泛而深入地應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，促進(jìn)相關(guān)科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展。

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