曲穎　何瑞　張純利等

[摘 要] 目的：觀察并探討新活素在治療老年急性失代償期心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）中的療效與安全性。方法：選取2012年1月-2013年12月間收治的112例老年ADHF患者為研究對象，隨機分為觀察組（54例）和對照組（58例），兩組患者均給予強心、利尿、擴血管等常規(guī)抗心衰治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用新活素，72h后對比兩組心功能、尿量改善情況，7d后對比兩組臨床療效與藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：治療72h后，兩組患者（3例死亡除外）心功能明顯改善，觀察組與對照組左室收縮末徑（LVSD）（43.2±5.1）mm vs.（45.8±4.9）mm、左室射血分數(shù)（LVEF）（49.4±5.2）% vs.（46.0±4.8）%、24h尿量（1816.4±120.5）mL vs.（1632.1±102.8）mL、C-反應(yīng)蛋白（13.7±5.4）mg/L vs.（ 18.0±6.2）mg/L差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療7d后，兩組總體療效構(gòu)成不同（P<0.05），觀察組顯效率（63.0%）與總體有效率（94.4%）均高于對照組水平（44.8%、87.9%），顯效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（fisher 單側(cè)檢驗 P=0.041）。治療期間兩組低血壓、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、血鉀升高等不良反應(yīng)發(fā)生率（27.8% vs.25.9%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.052 P=0.819）。結(jié)論：單中心隨機對照研究表明，對老年ADHF患者行常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用新活素能輔助提高心臟射血能力，改善心臟功能，提高臨床救治效率，不良反應(yīng)可控。

[關(guān)鍵詞] 急性失代償心力衰竭；重組人腦利鈉肽；心功能；療效；不良反應(yīng)

中圖分類號：R97 R541.6 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-5200（2014）05-041-04

急性失代償期心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）是在原有不同基礎(chǔ)心臟病基礎(chǔ)上，由不同病理生理因素誘發(fā)出現(xiàn)的以心臟功能急性失代償為主要表現(xiàn)的癥候群，ADHF嚴重影響老年群體生活質(zhì)量，并可危及生命。近年腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）在心衰發(fā)生、發(fā)展中的作用已被證實，新活素 （Recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP） 是一種通過 DNA重組技術(shù)合成的與內(nèi)源性腦利鈉肽（Brian natriuretic peptide，BNP）有相同氨基酸序列和空間立體結(jié)構(gòu)的生物制劑，研究表明其具有擴血管、利尿、抑制交感神經(jīng)興奮等作用[1]。筆者近年來在常規(guī)治療老年ADHF基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rhBNP，并對療效進行了隨機對照研究，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以本院2012年1月-2013年12月間收治的112例老年ADHF患者為研究對象。男55例，女57例，年齡60-74歲，平均（64.6±5.4）歲。病例入組標(biāo)準：年齡≥60歲，既往有心臟病史，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）的心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，左室射血分數(shù)<40%。排除標(biāo)準：心源性休克、嚴重心瓣膜病、肥厚性心肌病、縮窄性心包炎、甲狀腺功能亢進、腎動脈狹窄、惡性腫瘤患者，轉(zhuǎn)氨酶>60U/L、血肌酐>2.5mg/dl、血鉀>5.0mmol/ L、收縮壓≤ 90 mm Hg及安裝人工起搏器者。所有患者伴不同程度的呼吸困難、急促、心動過速、頸靜脈充盈、踝部水腫、心臟雜音，診斷依據(jù)《中國急性心力衰竭診斷和治療指南》[2]和第七版《內(nèi)科學(xué)》[3]心衰標(biāo)準明確診斷。112例患者中基礎(chǔ)心臟疾病為冠心病54例，高血壓性心臟病41例，肺源性心臟病17例。所有患者按入院次序按照隨機數(shù)字表分為觀察組（54例）和對照組（58例），兩組患者入組時基礎(chǔ)信息對比情況見表1。

1.2 治療方案

兩組患者入院后均予常規(guī)抗心衰治療，主要藥物有血管緊張素酶抑制劑（依那普利）或血管緊張素2受體拮抗劑（氯沙坦），正性肌力藥物（地高辛）或磷酸二酯酶抑制劑（米力農(nóng)），血管擴張劑（硝普鈉），b受體阻滯劑（美托洛爾）、袢利尿劑（呋塞米）等，輔之營養(yǎng)心肌類藥物、吸氧、低鈉飲食等。兩組治療方案均經(jīng)患者本人知情同意。

觀察組在此基礎(chǔ)上加用rhBNP（0.5mg/支，成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字S20050033），具體為：先以（1.5-2）μg/kg負荷劑量3min內(nèi)靜脈推注，隨后以0.0075μg/kg/min連續(xù)靜脈泵入72h。抗心衰治療期間監(jiān)測血尿生化與肝腎功能變化，記錄心血管不良事件與藥物不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

心功能等理化指標(biāo)：采用心臟彩超測定兩組患者入組前與治療72h后左室收縮末徑（LVSD）、左室射血分數(shù)（LVEF）；同時測定系統(tǒng)炎性標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白（CRP）含量（免疫比濁法）并每日記錄24h 尿量。死亡者用末次監(jiān)測數(shù)據(jù)代替。

臨床療效[4]：治療7d后判定療效，顯效：胸痛、呼吸困難、水腫消失，心率正常，心功能改善2級以上；有效：癥狀、體征緩解，心功能改善1級；無效：癥狀、體征無改善或心功能改善不足1級或惡化、甚至死亡。總體有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)均由Epidata軟件建庫并采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，定量指標(biāo)比較采用u檢驗，構(gòu)成比數(shù)據(jù)的比較采用χ2檢驗或fisher精確概率法，臨床療效構(gòu)成比較采用Wilcoxon-W秩和檢驗，α取雙側(cè)檢驗，P<0.05視為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能與CRP變化情況endprint

治療72h后，兩組患者心功能明顯改善，尿量增加，但觀察組與對照組分別有1例（1.9%）、2例（3.4%）死于終末心衰。觀察組治療后心臟收縮力改善情況優(yōu)于對照組，兩組LVSD、LVEF差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；同時，觀察組24h尿量明顯多于對照組，而CRP水平則低于對照組，二者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 臨床療效比較

治療7d后，兩組呼吸困難、頸靜脈充盈、水腫等均不同程度改善，兩組總體療效構(gòu)成不同，觀察組顯效率與總體有效率均高于對照組水平，且顯效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（fisher 單側(cè)檢驗 P=0.041）。見表3。

2.3 藥物不良反應(yīng)

兩組治療中，觀察組有4例出現(xiàn)體位性低血壓，7例主訴頭痛，1例主訴腹痛；2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，血鉀明顯升高1例。對照組出現(xiàn)低血壓3例，主訴頭痛8例，1例轉(zhuǎn)氨酶升高，血鉀升高2例。兩組不良反應(yīng)均能耐受，轉(zhuǎn)氨酶升高者給予護肝治療后降至正常，血鉀升高者予靜注葡萄糖酸鈣處理后好轉(zhuǎn)，所有患者均未因不良反應(yīng)中斷治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（27.8% vs.25.9%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.052 P=0.819）。

3 討論

慢性心衰患者機體會啟動一系列代償性機制來維泵血功能，主要表現(xiàn)為興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)、激活RAAS系統(tǒng)釋放血管活性物質(zhì)，引發(fā)心室重構(gòu)，維持心臟泵血功能[5]。ADHF是慢性心衰的急性發(fā)作，心肌細胞胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度增加引起心肌細胞大量死亡，此時處于代償期的心功能短時間急劇惡化，體循環(huán)和肺循環(huán)的容量與壓力負荷突然升高，患者突然表現(xiàn)為血壓上升，呼吸困難并呼吸頻率、心率增加、肢體水腫等臨床特征。在心衰的水腫期，細菌脂多糖或內(nèi)毒素從胃腸道漏出，觸發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，可加重心肌損害與心衰過程[6]。近年研究證實，RAAS內(nèi)分泌系統(tǒng)長期過度激活是ADHF發(fā)作的重要原因[7]，RAAS的異常激活，又很容易出現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮細胞損傷和腎小球濾過率下降，導(dǎo)致腎功能損害。臨床常規(guī)強心、利尿、擴血管、降壓等療法雖可明顯降低心臟灌注壓和增加心輸出量，有效糾正血流動力學(xué)紊亂，但對過度激活的RAAS系統(tǒng)無抑制作用，甚至還可能進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[8] 。

BNP是由心室壁肌細胞等合成分泌的多肽類心臟激素，具有利尿、降壓、抑制血管緊張素II分泌等多種生物學(xué)功效，是RAAS系統(tǒng)的天然阻滯激素[9]。在心衰發(fā)生過程中BNP合成及分泌的增加，拮抗RAAS引發(fā)的縮血管和體液潴留。rhBNP是通過DNA重組技術(shù)合成的與內(nèi)源性BNP有相同氨基酸序列和空間立體結(jié)構(gòu)的生物制劑，rhBNP抗心衰的作用主要體現(xiàn)在：①直接抑制RAAS系統(tǒng)，擴張腎小球入球小動脈，收縮出球小動脈，增加腎小球濾過率，增強水鈉排泄，減輕心臟前負荷。梁超等[10]研究新活素對慢性心衰患者早期腎功能損害的治療效果，觀察組尿微量蛋白、腎小球濾過率等指標(biāo)均優(yōu)于對照組，結(jié)論rhBNP能有效保護腎功能，延緩慢性心衰病程。②通過增加激活鳥苷酸環(huán)化酶而使環(huán)磷酸鳥苷（CGMP）濃度增加，CGMP作為第二信使能強有力地擴張容量血管，尤其是能明顯擴張冠狀動脈，改善心肌的微循環(huán)，減輕心臟后負荷[11]；Wang[12]通過 rhBNP治療急性心衰失代償合并肺癌療效的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，7d后rhBNP組較之對照組肺動脈楔壓、中心靜脈壓均降低，心衰癥狀與下肢水腫明顯改善。③rhBNP能拮抗內(nèi)皮素過度分泌引起的心肌細胞纖維化和炎性因子的表達，預(yù)防心室病理性重構(gòu)[13]。Burger AJ[14]通過rhBNP治療急性心衰，結(jié)果證明rhBNP無增加心肌耗氧與促心律失常作用。

本研究中，治療72h后，觀察組LVSD較之對照組明顯縮短，而LVEF明顯提高，說明rhBNP在改善心功能方面效果顯著，同時觀察組24h尿量較對照組增加，說明rhBNP有輔助利尿作用，減輕了患者心臟前負荷。CRP是反應(yīng)系統(tǒng)炎性的標(biāo)志物，在心衰、心?；颊咧斜磉_水平明顯增高，研究中觀察組治療72h后CRP指標(biāo)明顯低于對照組，也進一步印證rhBNP的輔助抗炎作用。結(jié)合上述作用機制，觀察組總體有效率較之對照組提高了6.5%，顯效率提高了18.2%。rhBNP的主要副作用體現(xiàn)在低血壓，頭痛、血鉀升高，這與擴血管與利尿機制相關(guān)，臨床綜合用藥過程中要注意監(jiān)測患者血壓與電解質(zhì)水平，防治不良事件發(fā)生。

總之，本研究顯示在對ADHF患者行常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rhBNP可有效增強心室收縮力，提高射血分數(shù)，同時能減輕腎功能損害，提高臨床療效，藥物不良反應(yīng)與常規(guī)抗心衰藥物類似。由于本研究僅是單中心、小樣本研究，至于rhBNP輔助抗心衰的系統(tǒng)性療效與特發(fā)性副反應(yīng)類型及發(fā)生率仍需通過多中心、大樣本、前瞻性的隨機對照研究加以探討。

參 考 文 獻

[1] 重組人腦利鈉肽多中心研究協(xié)作組.重組人腦利鈉肽治療心力衰竭安全性和療效的開放性隨機對照多中心臨床研究[J].中華心血管病雜志，2011，39（4）：305-308.

[2] 中華醫(yī)學(xué)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國急性心力衰竭診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38（27）：195-208.

[3] 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：180.

[4] 翟繼民，程林.凍干重組人腦利鈉肽治療缺血性心力衰竭28例[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（2）：430-431.

[5] 李明琰，陸東風(fēng)，何文凱.重組人腦利鈉肽治療難治性心力衰竭患者的短期療效觀察[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（9）：1579-1580.

[6] 馬麗娟，高明宇，秦弘，等.新活素對急性失代償性心力衰竭患者心功能、高敏C反應(yīng)蛋白及QT間期離散度的影響[J].山東醫(yī)藥，2011，51（39）：68-69.endprint

[7] 李愛華，唐良秋，張社兵.凍干重組人腦利鈉肽與米力農(nóng)治療心衰的療效比較[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（21）：56-57.

[8] 曾國平，田勁松，段世英.重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（3）：44-46.

[9] Koniari K，Parissis J，Paraskevaidis I，et al. Treating volume overload in acutely decompensated heart failure： established and novel therapeutic approaches[J].Eur Heart J Aute Cardiovasc Care.2012，1（3）：256-268.

[10] 梁超，劉麗.重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭患者早期腎勸能損害的臨床觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2013，34（7）：971-972.

[11] Swedberg K，Cleland J，Dargie H，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure： executive summary （update 2005）： The Task Force for the Diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J.2005，26（11）：1115-1140.

[12] Wang S，Qu X，Qu Y，et al..The effect of B-type brain natriuretic peptide on patients with acute decompensated heart failure coexisting with lung cancer： a randomized controlled clinical trial[J]. Pharmazie.2014，69（3）：212-216.

[13] Zhang J，F(xiàn)u X，Jia X，et al.B-type natriuretic peptide for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with heart failureundergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Acta Radiol.2010，51（6）：641-648.

[14] Burger AJ，Aronson D，Horton DP，et a1.Comparison of the effects of dobutamine and nesiritide （B-type natriuretic peptide）on ventricular ectopy in acutely decompensated ischemic versus nonischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2003，91（11）：1370-1372.endprint

[7] 李愛華，唐良秋，張社兵.凍干重組人腦利鈉肽與米力農(nóng)治療心衰的療效比較[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（21）：56-57.

[8] 曾國平，田勁松，段世英.重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（3）：44-46.

[9] Koniari K，Parissis J，Paraskevaidis I，et al. Treating volume overload in acutely decompensated heart failure： established and novel therapeutic approaches[J].Eur Heart J Aute Cardiovasc Care.2012，1（3）：256-268.

[10] 梁超，劉麗.重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭患者早期腎勸能損害的臨床觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2013，34（7）：971-972.

[11] Swedberg K，Cleland J，Dargie H，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure： executive summary （update 2005）： The Task Force for the Diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J.2005，26（11）：1115-1140.

[12] Wang S，Qu X，Qu Y，et al..The effect of B-type brain natriuretic peptide on patients with acute decompensated heart failure coexisting with lung cancer： a randomized controlled clinical trial[J]. Pharmazie.2014，69（3）：212-216.

[13] Zhang J，F(xiàn)u X，Jia X，et al.B-type natriuretic peptide for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with heart failureundergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Acta Radiol.2010，51（6）：641-648.

[14] Burger AJ，Aronson D，Horton DP，et a1.Comparison of the effects of dobutamine and nesiritide （B-type natriuretic peptide）on ventricular ectopy in acutely decompensated ischemic versus nonischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2003，91（11）：1370-1372.endprint

[7] 李愛華，唐良秋，張社兵.凍干重組人腦利鈉肽與米力農(nóng)治療心衰的療效比較[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（21）：56-57.

[8] 曾國平，田勁松，段世英.重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（3）：44-46.

[9] Koniari K，Parissis J，Paraskevaidis I，et al. Treating volume overload in acutely decompensated heart failure： established and novel therapeutic approaches[J].Eur Heart J Aute Cardiovasc Care.2012，1（3）：256-268.

[10] 梁超，劉麗.重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭患者早期腎勸能損害的臨床觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2013，34（7）：971-972.

[11] Swedberg K，Cleland J，Dargie H，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure： executive summary （update 2005）： The Task Force for the Diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J.2005，26（11）：1115-1140.

[12] Wang S，Qu X，Qu Y，et al..The effect of B-type brain natriuretic peptide on patients with acute decompensated heart failure coexisting with lung cancer： a randomized controlled clinical trial[J]. Pharmazie.2014，69（3）：212-216.

[13] Zhang J，F(xiàn)u X，Jia X，et al.B-type natriuretic peptide for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with heart failureundergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Acta Radiol.2010，51（6）：641-648.

[14] Burger AJ，Aronson D，Horton DP，et a1.Comparison of the effects of dobutamine and nesiritide （B-type natriuretic peptide）on ventricular ectopy in acutely decompensated ischemic versus nonischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2003，91（11）：1370-1372.endprint