田 偉 栗 超

山東大學齊魯醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東濟南250012

纖溶酶原激活物抑制物與動脈粥樣硬化及急性冠脈事件的關(guān)系

田 偉 栗 超▲

山東大學齊魯醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東濟南250012

纖溶功能減低是血液高致栓性的一個重要組成部分，常見于急性冠脈綜合征患者，尤以纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）水平升高為著。PAI-1通過抑制纖維溶解，促進血栓形成，對急性心腦血管疾病病情進展及預后具有重要影響。PAI-1除了抑制纖溶，促進血栓形成外，還參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程，一方面通過促進纖維蛋白在局部沉積，為細胞黏附，遷移和增殖提供必要基質(zhì)，另一方面參與調(diào)節(jié)細胞增殖、遷移、粘附及凋亡，細胞外基質(zhì)產(chǎn)生與降解等多種過程。

動脈粥樣硬化；易損血液；纖溶酶原激活物抑制物；急性冠脈綜合征

動脈粥樣硬化血栓形成（atherothrombosis）多由動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊破裂或糜爛引起，可導致動脈管腔完全或不完全堵塞，是急性冠脈綜合征、中風等急性心腦血管疾病的主要病因和發(fā)病機制[1]。近年來研究表明，除了斑塊具有易損性（具有纖維帽/脂質(zhì)核比值小、炎癥細胞多、膠原含量少等特征）外，血液的高致栓性，是促進AS斑塊破裂伴發(fā)血栓形成的另一關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2-3]。血液的高致栓性主要表現(xiàn)為血小板活化增多，凝血反應增強，纖溶功能減低。血小板活化與凝血反應已引起臨床非常重視，而對纖溶功能在動脈粥樣硬化及急性冠脈事件中的作用關(guān)注較少。本文將探討PAI-1與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展及急性冠脈綜合征的關(guān)系。

纖溶系統(tǒng)是體內(nèi)保障血流順暢的重要角色，包括纖溶酶（原），抗纖溶酶原，纖溶酶原激活物（tissue/urokinaseplasminogen activator，t-PA/u-PA），纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）。其中PAI-1是纖溶系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，可與循環(huán)中的t-PA不可逆性結(jié)合，并通過細胞表面的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（lowdensity lipoprotein receptor related protein，LRP）內(nèi)化至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)清除，從而抑制纖維蛋白的降解[4-5]。

1 PAI-1與AS血栓形成

PAI-1主要由血管內(nèi)皮細胞合成，分泌后主要儲存于血小板中，循環(huán)中PAI-1含量很低，但仍然高于t-PA血漿含量。循環(huán)中PAI-1有三種存在狀態(tài)，非活性狀態(tài)、潛存狀態(tài)及活性狀態(tài)，其中活性狀態(tài)半衰期很短，1～2 h，PAI-1可與外聯(lián)蛋白Vitronectin結(jié)合保持其活性。另外，人血小板中PAI-1 mRNA含量豐富，可自主合成PAI-1。血小板在黏附聚集后釋放有活性的PAI-1，減少附著于血小板表面的纖維蛋白被溶解，這可能是血小板具有穩(wěn)定血栓及抗血栓溶解作用的重要原因[6]。

PAI-1在很多缺血性心血管疾病及相關(guān)臨床狀態(tài)中均有所增高。流行病學研究結(jié)果顯示，年輕的急性心肌梗死患者血漿PAI-1含量明顯增高[7]，增高的PAI-1活性與再發(fā)心肌梗死密切相關(guān)[8]。目前血漿中PAI-1水平增高已作為中年人群發(fā)生心肌梗死的獨立危險因素[9]。不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者血漿中t-PA，PAI-1亦顯著增高，且UAPⅢ級明顯高于UAPⅠ級和Ⅱ級，這提示UAP患者存在纖溶功能紊亂，隨病情進展，血液纖溶功能紊亂加重，斑塊不穩(wěn)定狀態(tài)惡化[10]。

Schafer等[11]發(fā)現(xiàn)，與同齡非高脂飲食野生型小鼠相比，高脂飲食4個月后，野生型小鼠血漿PAI-1水平升高1倍[（1.1±0.2）ng/mL比（0.6±0.1）ng/m L]，而ApoE-/-小鼠血漿PAI-1水平是對照組的4倍[（2.3±0.3）ng/m L比（0.6±0.1ng/mL）]；血脂水平與PAI-1的相關(guān)性研究提示PAI-1水平的增高并非血脂水平增高所致。采用FeCl3外敷頸動脈，ApoE-/-小鼠堵塞性血栓形成時間明顯減少，且試驗時間內(nèi)（25min）血管再通率減低。但在實驗時間內(nèi)仍未見AS血栓形成。

人PAI-1經(jīng)替換個別氨基酸后（PAI-1.stab），其活性狀態(tài)半衰期可延長至145 h以上[12]。Eren等[13]利用具有血管壁靶向作用的mPPET作為啟動子，構(gòu)建p5.9-PAI-1.stab，制作PAI-1.stab轉(zhuǎn)基因小鼠，旨在研究在非脂質(zhì)異常的遺傳背景下，PAI-1高表達對心血管系統(tǒng)的影響。研究結(jié)果顯示，隨鼠齡的增長，血漿中PAI-1的含量[（23.4±12.1）ng/mL]，及PAI-1在各組織中的表達量，均明顯高于對照組，但在時間軸上（2，4，6，8，11，19個月）并無統(tǒng)計學差異；小于4個月齡的轉(zhuǎn)基因小鼠在任何血管床內(nèi)均無血栓形成的跡象，在個別4個月齡小鼠的冠脈內(nèi)發(fā)現(xiàn)有小的冠脈血栓形成，而90%（n=10）的6個月齡純合子小鼠出現(xiàn)冠脈內(nèi)自發(fā)血栓形成以致管腔閉塞，在年齡性別均匹配的野生型小鼠血管床內(nèi)未發(fā)現(xiàn)任何血栓形成的跡象。該研究證實了PAI-1的高致栓性在心血管疾病中的重要作用。

2 PAI-1與AS斑塊易損性

研究發(fā)現(xiàn)，人AS斑塊中PAI-1含量增加，且與AS程度呈正相關(guān)。Schafer等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)，在AS斑塊中有較多PAI-1表達，主要來源于VSMC和巨噬細胞；位于非損傷部位的激活的內(nèi)皮細胞（VCAM-1，P-selectin表達陽性）表達PAI-1，PAI-1陽性表達已作為內(nèi)皮細胞活化的重要指標之一。那么，除了抑制纖溶，促進血栓形成外，PAI-1是否參與AS的發(fā)生發(fā)展，這一問題目前尚存在爭議。

2.1 PAI-1抑制纖溶，促進纖維蛋白在局部的沉積

纖維蛋白及其降解產(chǎn)物（fibrin degeneration products，F(xiàn)DPs）是人類AS斑塊中的重要組成成分。血漿纖維蛋白（原）（fibrinogen/fibrin，F(xiàn)bg/Fbn）水平增高是心血管疾病的重要危險因子。Fbg/Fbn在血管壁局部的沉積，可為參與AS發(fā)生發(fā)展的多種細胞的黏附，遷移和增殖提供必要的基質(zhì)，進而促進斑塊生長。

Eitzman等[14]利用PAI-1-/-/ApoE-/-小鼠，以PAI-1+/+/ApoE-/-小鼠為對照（均給予普通飲食）研究PAI-1在AS發(fā)生發(fā)展中的作用。該研究結(jié)果顯示，與同齡PAI-1+/+/ApoE-/-小鼠相比，PAI-1-/-/ApoE-/-小鼠頸動脈分叉處AS斑塊明顯減少，但兩組主動脈部位均形成較多AS斑塊，且無統(tǒng)計學差異。對PAI-1+/+/ApoE-/-組小鼠進行Fbn/Fbg染色，結(jié)果顯示頸動脈分叉處分布較多Fbg/Fbn，而主動脈處Fbn/ Fbg含量甚微。PAI-1-/-/ApoE-/-小鼠由于頸動脈分叉處AS斑塊很少，F(xiàn)bn/Fbg染色結(jié)果與對照組無可比性。這一研究提示：①PAI-1對AS形成的影響存在血管床的差異，在頸動脈分叉處AS發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但對主動脈AS的形成作用甚微；②Fbg/Fbn的局部沉積可促進頸動脈AS斑塊形成及進展；③由于兩組頸動脈Fbg/Fbn染色結(jié)果不具有可比性，因此，除了Fbg/Fbn的局部沉積增多外，PAI-1可能還存在其他途徑影響頸動脈分叉處AS斑塊的形成。

纖溶酶活化后降解纖維蛋白，是纖溶系統(tǒng)反應鏈的最終環(huán)節(jié)。Plg/Pln除了降解Fbg/Fbn外，Plg激活所介導的蛋白水解作用也可能參與AS的發(fā)生發(fā)展：①活化轉(zhuǎn)錄生長因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）。TGF-β是體內(nèi)重要的VSMC增殖遷移抑制因子。理論上Pln介導的TGF-β活化受抑制，可促進斑塊的形成。②降解Fbg/Fbn后產(chǎn)生FDPs，F(xiàn)DPs是AS斑塊的重要成分之一。③降解細胞外基質(zhì)成分。④活化多種蛋白酶酶原，如基質(zhì)金屬蛋白酶。理論上，Pln介導的后三條途徑可促進AS斑塊的發(fā)生發(fā)展，并可使斑塊趨于不穩(wěn)定。Xiao等[15]利用Plg-/-，Plg-/-/ ApoE-/-小鼠，以C57BL/6，Plg+/+/ApoE-/-小鼠為對照（低脂飲食），以主動脈弓及主動脈根部為研究部位，探討纖溶系統(tǒng)在AS發(fā)生發(fā)展中的作用。該研究結(jié)果顯示，Plg-/-單獨并不能引起AS的發(fā)生，但在ApoE-/-遺傳背景下（Plg-/-/ApoE-/-）可明顯加速AS的形成和發(fā)展。Plg-/-/ApoE-/-小鼠在主動脈弓及主動脈根部所形成的AS斑塊明顯大于Plg+/+/ApoE-/-小鼠，且斑塊脂質(zhì)核心大，富含巨噬細胞（macrophage，MΦ）來源的泡沫細胞。Plg-/-/ApoE-/-和Plg+/+/ApoE-/-小鼠AS斑塊部位uPA，PAI-1 mRNA均增高，且主要來源于VSMC和MΦ。與Plg+/+/ApoE-/-小鼠相比，Plg-/-/ApoE-/-小鼠泡沫細胞周圍彌散分布著纖維素，AS斑塊部位中膜出現(xiàn)彈力纖維斷裂的現(xiàn)象。但該研究未報道TGF-β表達水平及VSMC的增殖遷移情況。該研究結(jié)果提示了在脂質(zhì)代謝異常的前提下，Plg缺陷可加速AS的發(fā)生發(fā)展，并使斑塊具有易損性特征，這極有可能是Fbn/Fbg在局部沉積的結(jié)果。

相反的意見也有報道。Sjoland等[16]將PAI-1轉(zhuǎn)基因（PAI-1 Tg+）小鼠，PAI-1-/-小鼠，分別與ApoE-/-小鼠和LDLR-/-小鼠雜交，制作PAI-1 Tg+/ApoE-/-，PAI-1-/-/ApoE-/-，PAI-1野生型ApoE-/-小鼠（PAI-1+/+/ApoE-/-），及PAI-1 Tg+/ LDLR-/-，PAI-1-/-/LDLR-/-，PAI-1+/+/LDLR-/-小鼠，自4周齡起分別給予6、15、30周高脂飲食，選擇主動脈根部為研究部位，觀察在PAI-1遺傳背景差異對ApoE-/-及LDLR-/-小鼠AS形成及發(fā)展的影響。該研究結(jié)果顯示各組均形成較好的AS斑塊，富含泡沫細胞，且隨高脂時間延長斑塊程度加重。但AS程度在不同的PAI-1遺傳背景中并無統(tǒng)計學差異。PAI-1 Tg+/ApoE-/-，PAI-1-/-/ApoE-/-，PAI-1+/+/ApoE-/-三組小鼠主動脈AS斑塊纖維素含量亦無統(tǒng)計學差異。Xiao Q等[17]研究發(fā)現(xiàn)Fbg-/-/ApoE-/-小鼠主動脈根部AS程度與Fbg+/+/ApoE-/-小鼠無明顯差異。鑒于Eitzman等[14]研究結(jié)果提示PAI-1對主動脈根部AS發(fā)生發(fā)展影響甚微，這種矛盾的結(jié)果可能是由于Sjoland等[16]及Xiao等[15]研究采用主動脈根部為研究部位，而并未觀察頸動脈分叉處的AS發(fā)生發(fā)展。

2.2 PAI-1與細胞增殖、遷移、粘附、凋亡及細胞外基質(zhì)

PAI-1除了通過上述抑制纖溶，纖維蛋白清除減少外，還參與調(diào)節(jié)細胞增殖、遷移（主要是VSMC），細胞黏附以及細胞凋亡，細胞外基質(zhì)（excellularmatrix，ECM）產(chǎn)生與降解等多種過程。然而，PAI-1對上述過程的調(diào)節(jié)表現(xiàn)為促進還是抑制卻因情況而異。

2.2.1 PAI-1與細胞增殖

當發(fā)生外源性血管損傷時，如外傷，F(xiàn)eCl3損傷（氧化損傷），支架置入術(shù)，球囊拉傷等，PAI-1可促進細胞增殖遷移，促進新生內(nèi)膜的形成[18]。在冠狀動脈支架置入術(shù)后，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生與PAI-1高表達促進細胞增殖遷移有著密切關(guān)系[19]。在內(nèi)在因素所致的血管損傷時，如AS，動脈瘤等，PAI-1具有抑制細胞遷移的作用[20]。Schneider等[20]構(gòu)建PAI-1（帶有SM22α啟動子）轉(zhuǎn)基因ApoE-/-小鼠，并給予高脂飲食。研究結(jié)果顯示PAI-1 Tg/ApoE-/-小鼠血管壁PAI-1表達量為ApoE-/-小鼠的三倍，血管病變處新生內(nèi)膜細胞減少26%。體外研究表明，自PAI-1 Tg/ApoE-/-小鼠主動脈分離的VSMCPAI-1表達量為對照組的兩倍，細胞遷移減低27%。血管壁高表達PAI-1通過抑制VSMC遷移，使AS斑塊具有易損性。但骨髓細胞來源的PAI-1并不能改變ApoE-/-小鼠的AS斑塊大小，這是由于AS斑塊中PAI-1主要來源于VSMC，而不是巨噬細胞。

2.2.2 PAI-1與細胞凋亡

目前研究表明PAI-1可通過三條途徑影響細胞凋亡[21]。

2.2.2.1 纖溶酶原的激活可誘導細胞凋亡，且凋亡程度與纖溶酶原激活程度呈正相關(guān)[22]。PAI-1抑制纖溶酶原激活，從而抑制凋亡。從PAI-1-/-小鼠體內(nèi)提取的VSMC，與野生型小鼠VSMC相比更易于凋亡。PAI-1高表達對內(nèi)皮細胞、VSMC、成纖維細胞、瘤細胞的凋亡均顯示類似的抑制作用。

2.2.2.2 PAI-1與細胞表面的vitronection（VN，又稱S蛋白）相結(jié)合，從而競爭性抑制VN所介導的細胞黏附，誘導細胞凋亡[23]。u-PA與細胞表面uPA受體（uPAR）結(jié)合后，除了表現(xiàn)出蛋白水解酶活性外，同時增加了uPAR對VN的親和力，進而促使uPAR和多種整合素（integrin）形成穩(wěn)定的復合物，激活調(diào)節(jié)細胞遷移的重要細胞內(nèi)信號通路。PAI-1，uPAR，integrin在VN上的結(jié)合位點非常接近，均位于VN分子的氨基末端生長介素B（somatomedin B，SMB）結(jié)構(gòu)域，這使得PAI-1可競爭性抑制uPAR及integrin與VN的結(jié)合。VN所介導的細胞黏附是一個特殊而復雜的過程，因為細胞可通過uPAR和integrin中的1個或者2個介導。PAI-1與VN的SMB結(jié)構(gòu)域的結(jié)合可同時抑制uPAR和integrin兩個結(jié)合位點，從而抑制其所介導的細胞連接（cellattachment）。PAI-1可通過與uPA的結(jié)合形成PAI-1-uPA-uPAR-integrin復合物，通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP）內(nèi)化只內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而誘導細胞分離。PAI-1所介導的細胞分離呈非VN依賴性。

體外人臍靜脈內(nèi)皮細胞培養(yǎng)和VSMC培養(yǎng)顯示PAI-1的抗粘附作用可誘導培養(yǎng)細胞凋亡。Al-Fakhri等[24]對發(fā)生AS的血管切片進行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)PAI-1與VN在病變處凋亡細胞呈一致性表達。PAI-1誘導AS病變處細胞發(fā)生失巢凋亡（anoikis，decreased tethering or adherence of cells）。

2.2.2.3 PAI-1對caspase 3具有直接抑制其活性的作用。PAI-1還可通過抑制caspase 3，進而影響細胞凋亡。一方面PAI-1可通過caspase信號通路進而作用于信號蛋白Akt，促進凋亡。PAI-1-/-內(nèi)皮細胞信號蛋白Akt活性明顯增高，caspase-9失活增多，caspase-3裂解片段減少，表現(xiàn)出凋亡抵抗能力[25]。另一方面，有研究表明表達PAI-1的VSMC凋亡減少，增殖增加。這可能是由于PAI-1抑制了caspase 3的活性，從而增加了FLIP（FLICE-like inhibitory protein）的表達及其裂解物的產(chǎn)生。FLIP在淋巴細胞中可使Fas所介導的信號通路由誘導凋亡轉(zhuǎn)換為誘導增殖[26]。因此PAI-1可通過抑制capspase-3，促進了FLIP活化，進而通過NfκB的誘導和ERK信號通路的激活促進細胞增殖，減少凋亡的發(fā)生。

2.2.3 PAI-1與細胞外基質(zhì)

在非脂質(zhì)代謝異常背景下，PAI-1過表達的小鼠出現(xiàn)周圍血管及心臟瓣膜環(huán)出現(xiàn)纖維化跡象。PAI-1高水平與體內(nèi)多個器官纖維化關(guān)系密切。但在血管非外源性損傷情況下，PAI-1是否會促進纖維化化過程尚不明了。

活化的Pln可通過多種途徑影響細胞外基質(zhì)降解，Pln自身蛋白水解酶活性可直接降解ECM；Pln可通過激活TGF-β1和MMPs間接影響ECM降解。Luttun等[27]利用PAI-1-/-/ApoE-/-小鼠，高脂飲食25周，PAI-1缺陷對AS斑塊的影響。研究結(jié)果顯示，與PAI-1+/+/ApoE-/-小鼠相比，PAI-1-/-/ApoE-/-小鼠主動脈（胸、腹主動脈）斑塊體積增大，且這種增大與高脂飲食無關(guān)；AS斑塊內(nèi)成纖維細胞減少，巨噬細胞增多；細胞外基質(zhì)，包括膠原（collagen）、黏蛋白C（tenascin-C），多能聚糖（versican，成纖維細胞分泌的一種蛋白聚糖），纖維連接蛋白（fibronectin）等明顯增多；膠原呈細束紊亂排列，天狼猩紅染色偏振光顯微鏡下為黃綠色熒光，膠原降解產(chǎn)物COL2-3/4cshort明顯增多；TGF-β1含量增高20倍，activated/latent由1/2升為2/3。該研究首次闡述PAI-1遺傳背景對AS細胞成分及ECM的影響。該研究結(jié)果與Eitzman等[14]的研究結(jié)論幾乎相反，作者分析可能是由于該研究小鼠遺傳背景為87.5%C57BL/6，12.5% 129/SvJ，而后者小鼠遺傳背景為100%C57BL/6，這種遺傳背景的差異導致存在不可測的調(diào)節(jié)因子影響PAI-1對AS發(fā)生發(fā)展的作用。

綜上所述，基礎實驗研究提示PAI-1可能參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程，并且對斑塊破裂后血栓形成的發(fā)生具有較為重要的作用。需要更多的基礎實驗及臨床研究探討PAI-1在AS及急性心腦血管事件中的作用，為PAI-1作為AS的一個新治療靶點提供更多的實驗依據(jù)。

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Relationship of p lasm inogen activator inhibitor-1 and atherosclerosis and acute coronary events

TIANWei LIChao▲
Department of Cardiology,Shandong University Qilu Hospital,Shandong Province,Ji'nan 250012,China

Fibrinolytic dysfunction,especially the elevated level of plasminogen activator inhibitor(PAI-1),is an important part of blood thrombogenecity which is common in patients with acute coronary syndrome.PAI-1 has an important influence on the progress and prognosis of acute cerebrovascular disease by inhibiting fibrinolysis and promoting thrombus formation.In addition to play an important role in the occurrence of atherothrombosis,PAI-1 might be involved in atherosclerosis.On the one hand,PAI-1 inhibits fibrinolysis and promotes fibrin in the local area,which provides the necessarymatrix for cell adhesion,migration and proliferation.On the other hand,PAI-1 is also involved in the regulation of cell proliferation,migration,adhesion and apoptosis,as well as the production and degradation of extracellularmatrix.

Atherosclerosis;Vulnerable blood;Plasminogen activator inhibitor-1;Acute coronary syndrome

R543.3

A

1673-7210（2014）08（a）-0165-04

2014-05-07本文編輯：蘇暢）

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