石小飛，陳瑞，霍玲玲，趙琳，白茹，讓蔚清，陳春英

1. 國(guó)家納米科學(xué)中心 中國(guó)科學(xué)院納米生物效應(yīng)與安全性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100190 2. 南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，衡陽(yáng) 421001 3. 河北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，石家莊 050016

打印機(jī)使用過程中顆粒物等有害因素釋放及其毒理學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展

石小飛1,2，陳瑞1,#，霍玲玲1,3，趙琳1,2，白茹1，讓蔚清2,*，陳春英1

1. 國(guó)家納米科學(xué)中心 中國(guó)科學(xué)院納米生物效應(yīng)與安全性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100190 2. 南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，衡陽(yáng) 421001 3. 河北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，石家莊 050016

打印機(jī)的應(yīng)用日趨廣泛，其釋放的顆粒物質(zhì)尤其是納米顆粒引起人們的高度關(guān)注?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證明納米級(jí)顆粒物更容易進(jìn)入呼吸系統(tǒng)，穿越氣血屏障，隨之引起機(jī)體的氧化損傷、炎癥反應(yīng)和遺傳毒性等。打印機(jī)釋放顆粒的暴露水平評(píng)價(jià)及其毒理學(xué)效應(yīng)識(shí)別是評(píng)估打印機(jī)健康風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)。本文綜述了打印機(jī)工作場(chǎng)所顆粒暴露水平的監(jiān)測(cè)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室模擬研究進(jìn)展、人體采樣評(píng)價(jià)、流行病學(xué)調(diào)查、體外細(xì)胞或整體動(dòng)物水平毒理學(xué)效應(yīng)評(píng)價(jià)方法及結(jié)果，并提出了打印機(jī)危害評(píng)估過程的標(biāo)準(zhǔn)化方案建議，以利于不同研究間的比較和總結(jié)。

打印機(jī)；顆粒物質(zhì)；現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)；細(xì)胞毒性；炎癥反應(yīng)；基因毒性；氧化損傷

人們大部分時(shí)間是在室內(nèi)度過的，所以室內(nèi)空氣質(zhì)量直接影響人們的身體健康。病態(tài)建筑綜合征(sick building syndrome, SBS)是由于通風(fēng)不足、室內(nèi)外化學(xué)污染物(如揮發(fā)性有機(jī)溶劑)或生物污染物(如細(xì)菌、霉菌、病毒)等多種因素聯(lián)合作用下導(dǎo)致的人群非特異癥侯群，其主要表現(xiàn)為眼鼻喉皮膚不適，咳嗽，疲勞，胸悶，頭痛等。室外空氣污染如機(jī)動(dòng)車尾氣也是間接造成SBS的誘因[1]?，F(xiàn)在打印機(jī)(或復(fù)印機(jī))日趨廣泛地應(yīng)用于我們的生活，逐漸成為重要的室內(nèi)空氣污染源之一[2]，并構(gòu)成SBS的誘因，對(duì)人體形成潛在危害。與打印機(jī)相關(guān)的職業(yè)病案例已屢見報(bào)道，早在1979年就有因長(zhǎng)期使用濕墨粉造成郵局職員眼部瘙癢、皮膚紅斑等癥狀的報(bào)道[3]。表1總結(jié)了打印機(jī)相關(guān)職業(yè)病案例報(bào)道，從已有的案例中可以看出，患者與打印機(jī)接觸時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，常見癥狀有皮膚、眼部和上呼吸道不適等。而且，隨著打印機(jī)職業(yè)暴露時(shí)間的增加，可能出現(xiàn)更加嚴(yán)重的癥狀如塵肺病[4]、血栓[5]、碳納米顆粒腹膜沉積[6]等。本文就近年來打印機(jī)使用過程中顆粒釋放及其毒理學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)行了綜述。

1 打印機(jī)使用過程中顆粒釋放監(jiān)測(cè)

按照所采用的技術(shù)，打印機(jī)一般可分為熱敏式、激光式、噴墨式、靜電式、磁式、發(fā)光二極管式、分柱形、球形等，以激光打印最為常見，其工作原理為，打印機(jī)感光鼓上充滿正電荷，打印控制器中光柵位圖圖像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為激光掃描器的激光束信息，通過反射棱鏡對(duì)感光鼓“曝光”，感光鼓表面形成以正電荷表示的與打印圖像完全相同的圖像信息，然后吸附碳粉盒中的碳粉顆粒，形成感光鼓表面的碳粉圖像，打印紙?jiān)谂c感光鼓接觸前被充滿負(fù)電荷，當(dāng)打印紙通過感光鼓時(shí)，正負(fù)電荷相互吸引使感光鼓的碳粉圖像轉(zhuǎn)印到打印紙上，熱轉(zhuǎn)印單元加熱使碳粉顆粒與紙張纖維吸附，最終形成圖像。墨粉是打印/復(fù)印過程中的重要的參與元素，顆粒大小介于2～10 μm[7]，是具有熱塑性的顆粒，主要成分為苯乙烯丙烯酸酯聚合物，可通過加熱固定在紙上。黑色墨粉含有炭黑或氧化鐵，彩色墨粉含有有機(jī)色素。此外，墨粉還含有其他添加劑，如充電控制因子(Ba, Cr, Al, B, Fe, Zn, Sn, Zr)、顯影劑(堿性物質(zhì))、添加劑(NaCl)、載體(Fe2+, Fe3+)、硒鼓覆蓋層(As2Se3, SeTe作為光感受器)[8]。

打印/復(fù)印過程會(huì)產(chǎn)生許多對(duì)人體有害的因子，包括紫外線、臭氧、金屬氧化物[5]、揮發(fā)性/半揮發(fā)性有機(jī)物(volatile organic compounds/semi-volatile organic compounds, VOC/SVOC)、元素碳等[9]。打印機(jī)釋放的顆粒物質(zhì)是一種混合物，包括有機(jī)顆粒物和無機(jī)金屬氧化物顆粒，它們可能來自墨粉或紙張，所以這些顆粒物質(zhì)的成分通常隨著墨粉成分的變化而變化。評(píng)價(jià)打印機(jī)的危害首先應(yīng)該對(duì)實(shí)際工作環(huán)境下顆粒釋放情況進(jìn)行評(píng)估，繼而在實(shí)驗(yàn)室中詳細(xì)研究打印機(jī)使用中釋放顆粒的特征及機(jī)制。

1.1 工作現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)

打印機(jī)使用過程中釋放物質(zhì)的危害逐漸呈現(xiàn)在人們面前，越來越多的研究者開始關(guān)注顆粒的釋放[10-11]。真實(shí)環(huán)境下打印機(jī)顆粒暴露水平的評(píng)估對(duì)于危害評(píng)價(jià)至關(guān)重要，辦公場(chǎng)所或復(fù)印中心是比較理想的監(jiān)測(cè)地點(diǎn)?？諝忸w粒質(zhì)量濃度是評(píng)價(jià)空氣質(zhì)量的一個(gè)常用標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)臺(tái)灣12家復(fù)印中心進(jìn)行顆粒物監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)8 h平均PM2.5濃度從10到83 μg·m-3不等，這些差別主要因打印機(jī)型號(hào)、打印量、空間換氣速率、其他顆粒釋放源等的差異造成，其中2家復(fù)印中心24 h PM2.5平均濃度超過臺(tái)灣環(huán)境保護(hù)署設(shè)定的100 μg·m-3濃度限值[7]。Bello等[9]監(jiān)測(cè)到某復(fù)印中心PM2.5濃度為12.1 μg·m-3，該值低于美國(guó)日均濃度標(biāo)準(zhǔn)35 μg·m-3。Tang等[2]監(jiān)測(cè)到辦公室顆粒質(zhì)量濃度從19.1到231 μg·m-3不等，這些監(jiān)測(cè)結(jié)果相比超細(xì)TiO2限值300 μg·m-3(National Institute for Occupational Safety and Health, NIOSH, 2011)要低。

表1 打印機(jī)/復(fù)印機(jī)釋放暴露相關(guān)病例總結(jié)Table 1 Case report summary of particle release exposure from printer/copier

但其中部分結(jié)果高于我國(guó)日均濃度標(biāo)準(zhǔn)75 μg·m-3。打印機(jī)使用時(shí)釋放的顆粒主要以納米級(jí)顆粒直徑(Dp<100 nm)為主[12-14]，而顆粒越小，質(zhì)量占比就越小，所以在超細(xì)顆粒物(PM0.1)為主要成分時(shí)，僅用顆粒質(zhì)量濃度來評(píng)價(jià)打印機(jī)的危害并不全面。空氣顆粒個(gè)數(shù)是評(píng)價(jià)空氣質(zhì)量的另一常用指標(biāo)，選用63臺(tái)打印機(jī)，每臺(tái)打印500頁(yè)，監(jiān)測(cè)到室內(nèi)空氣納米顆粒平均濃度由打印前的6 503 個(gè)·cm-3增加到打印時(shí)的18 060 個(gè)·cm-3(最高值為1.9×105個(gè)·cm-3)[2]。而德國(guó)職業(yè)安全與健康研究所(IFA 2012)設(shè)定當(dāng)物質(zhì)密度小于6 000 kg·m-3時(shí)，其暴露推薦閾值限值僅為4×104個(gè)·cm-3，McGarry等[12]也提出以當(dāng)?shù)乇尘爸?×103個(gè)·cm-3的5倍2×104個(gè)·cm-3作為打印機(jī)使用時(shí)顆粒釋放限值，他們研究了107臺(tái)打印機(jī)使用過程中的顆粒釋放，發(fā)現(xiàn)顆粒數(shù)量濃度最高值比當(dāng)?shù)乇尘爸蹈叱?個(gè)數(shù)量級(jí)。

大部分打印機(jī)在剛開始打印時(shí)顆粒數(shù)量濃度迅速增加，即發(fā)生“首峰”(initial burst)現(xiàn)象[2]，“首峰”產(chǎn)生的原因并不十分清楚，但有研究表明熱輥溫度變化與顆粒數(shù)量濃度有一定的關(guān)系，推測(cè)是因?yàn)樗鶛z測(cè)到的顆粒由不同物質(zhì)的冷凝物和微團(tuán)聚體組成(如硅樹脂、VOC和SVOC等)[15-16]。部分打印機(jī)在“首峰”后就幾乎不再釋放顆粒，而有些則可持續(xù)釋放顆粒物質(zhì)(constant emission)，后者具有更大的危害性。相同型號(hào)的打印機(jī)的監(jiān)測(cè)結(jié)果通常也會(huì)存在較大差異，原因來自于打印機(jī)使用年限、紙張、房間換氣速率、背景值濃度、環(huán)境溫濕度[17]、熱輥溫控[15]、硒鼓新舊[13]等的不同。為了對(duì)打印機(jī)使用過程中顆粒釋放的水平有較為直觀的判斷，可根據(jù)打印1頁(yè)紙所釋放的顆粒數(shù)目濃度與大氣背景值的比值α的大小，將打印機(jī)分為非顆粒源(α≤1)，低顆粒源(1<α≤5)，中顆粒源(5<α≤10)和高顆粒源(α>10)[13]。除了監(jiān)測(cè)顆粒質(zhì)量濃度和數(shù)量濃度，分析空氣顆粒的物理化學(xué)性質(zhì)及顆粒形態(tài)特征同樣有助于分析顆粒產(chǎn)生的源頭和機(jī)制，并為其毒理學(xué)評(píng)價(jià)提供依據(jù)。打印機(jī)使用時(shí)釋放的顆粒成分十分復(fù)雜，墨粉中添加的納米材料也會(huì)經(jīng)打印釋放到空氣中[9]。表2總結(jié)了現(xiàn)場(chǎng)顆粒監(jiān)測(cè)文獻(xiàn)，這些數(shù)據(jù)表明，無論從顆粒質(zhì)量濃度還是數(shù)量濃度來看，打印機(jī)使用中的顆粒釋放情況都十分顯著，會(huì)對(duì)人體構(gòu)成危害。

1.2 實(shí)驗(yàn)室模擬研究

為了深入分析打印機(jī)使用過程中顆粒產(chǎn)生的特征，有必要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室模擬研究。實(shí)驗(yàn)室模擬研究通常將打印機(jī)放置于1 m3不銹鋼箱或玻璃箱中，溫度21～23 ℃，相對(duì)濕度45%～55%[11]，也可以置于特定房間。圖1為實(shí)驗(yàn)室測(cè)定顆粒釋放的示意圖，包含了推薦的檢測(cè)內(nèi)容及常用儀器。為了提高不同研究結(jié)果的可比性，歐洲計(jì)算機(jī)制造商協(xié)會(huì)(European Computer Manufacturers Association, ECMA)提出了一個(gè)比較詳細(xì)的測(cè)試流程[18]，這個(gè)測(cè)試流程可作為評(píng)價(jià)顆粒釋放的標(biāo)準(zhǔn)流程。實(shí)驗(yàn)室模擬能最大限度地避免周圍環(huán)境的影響，可較為全面深入地測(cè)定打印機(jī)使用過程中所釋放的顆粒、有機(jī)物、臭氧[19]，溫度變化，顆粒釋放速率和顆粒損失效率等諸多問題，進(jìn)而研究熱輥溫度對(duì)打印機(jī)顆粒釋放的影響[16]、打印機(jī)對(duì)真實(shí)環(huán)境的影響、過濾附件的過濾效果等[20]。

表2 已有打印機(jī)顆粒物釋放的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果總結(jié)Table 2 Summary on the reported field survey of printer particle emission

有研究者指出，打印機(jī)工作時(shí)產(chǎn)生的顆粒是由于墨粉未完全粘附到感光鼓上，進(jìn)而散發(fā)到空氣中的[21-22]；但更多研究表明釋放的顆粒形成于墨粉定影階段，這一階段涉及到熱輥加熱及墨粉粘附，并由所釋放的VOC凝聚而成[15,19,23-24]。將墨粉加熱到110 ℃，墨粉失重0.064%，這個(gè)過程可用于評(píng)估VOC/SVOC的釋放量[24]。Barthel等[20]計(jì)算出某2臺(tái)打印機(jī)每打印1張紙釋放的顆粒數(shù)為1.6×109個(gè)和1.5×1010個(gè)，而將這些顆粒加熱到400 ℃后，顆粒數(shù)變?yōu)?.7×106個(gè)和4.5×107個(gè)，所剩顆粒只占原來的0.2%和1.9%，可見可揮發(fā)性成分占很大比例。Castellano等[8]發(fā)現(xiàn)隨著熱輥溫度升高，打印機(jī)釋放的顆粒中有機(jī)物含量增加，并且打印機(jī)剛開始打印時(shí)顆粒大小集中在10 nm左右；隨著打印時(shí)間推移，顆粒逐漸變大到30～40 nm，進(jìn)一步形成100～200 nm大小的顆粒，這主要是由顆粒團(tuán)聚、有機(jī)溶劑吸附和大顆粒吸附小顆粒造成的。顆粒釋放速率也是評(píng)價(jià)打印機(jī)的重要指標(biāo)，Koivisto等[25]檢測(cè)3臺(tái)打印機(jī)最高釋放顆粒速率為4.1×109個(gè)·s-1，最高數(shù)量濃度分布為1.15×106個(gè)·cm-3、2.02×106個(gè)·cm-3和5.30×105個(gè)·cm-3；在模擬辦公環(huán)境中納米顆粒最高濃度達(dá)2.6×105個(gè)·cm-3，6 h加權(quán)平均數(shù)量濃度超過背景值11倍，由此可見打印機(jī)確實(shí)能顯著增加環(huán)境空氣中納米顆粒的數(shù)量濃度。顆粒釋放監(jiān)測(cè)結(jié)果可以用多種形式表示，如顆粒數(shù)量濃度、質(zhì)量濃度、顆粒釋放速率等。顆粒損失率系數(shù)β可用于描述相關(guān)測(cè)試條件；時(shí)間-濃度曲線下的面積F可以比較不同打印測(cè)試釋放顆粒的絕對(duì)量[26]；分形理論也可以很好的用于分析顆粒釋放的監(jiān)測(cè)結(jié)果[14]。

圖1 實(shí)驗(yàn)室模擬測(cè)定打印機(jī)顆粒釋放示意圖注：GC-MS, DustTrak, SMPS, FMPS, OPS, CPC, APS, TEM-EDAX, SEM-EDAX, ICP-MS/OES, XRF, Moudi, CCI, WRASS, Q-Trak 分別表示氣相色譜-質(zhì)譜儀、粉塵測(cè)定儀、掃描電遷移率粒徑譜儀、快速電遷移率粒徑譜儀、光學(xué)粒徑譜儀、凝聚核粒子計(jì)數(shù)器、 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑譜儀、能譜儀-透射電鏡聯(lián)用、能譜儀-掃描電鏡聯(lián)用、電感耦合等離子體質(zhì)譜/光譜、X射線熒光光譜儀、 旋轉(zhuǎn)式納米微孔均勻沉積式碰撞采樣器、潔凈室多級(jí)碰撞采樣器、寬范圍氣溶膠采樣系統(tǒng)、室內(nèi)空氣質(zhì)量監(jiān)測(cè)儀。Fig. 1 Schematic diagram of the laboratory simulation test on printer particle emissionNote: GC-MS, DustTrak, SMPS, FMPS, OPS, CPC, APS, TEM-EDAX, SEM-EDAX, ICP-MS/OES, XRF, Moudi, CCI, WRASS, Q-Trak are Gas chromatography-mass spectrometer, DustTrak aerosol monitor, Scanning mobility particle sizer, Fast mobility particle sizer, Optical particle sizer, Condensation particle counter, Aerodynamic particle sizer, Transmission electron microscope-energy dispersive spectroscopy, Scanning electron microscope-energy dispersive spectroscopy, Inductively coupled plasma mass spectrometer/optical emission spectrometer, X-ray fluorescence spectrometer, Micro-orifice uniform-deposit impactor, Compact cascade impactor, Wide range aerosol sampling system, Q-TRAK indoor air quality monitor.

2 毒理學(xué)評(píng)價(jià)研究

通常情況下，打印機(jī)使用中釋放顆粒相關(guān)毒理學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括基因毒性、細(xì)胞毒性、氧化損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、肺纖維化等。評(píng)價(jià)方法包括個(gè)案研究、人體采樣評(píng)價(jià)、流行病學(xué)調(diào)查、細(xì)菌共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。表3對(duì)這些方法進(jìn)行了比較。以下從常見的人體采樣評(píng)價(jià)、流行病學(xué)調(diào)查、細(xì)菌及細(xì)胞水平研究、動(dòng)物水平研究4個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)論述。

2.1 人體采樣評(píng)價(jià)

對(duì)血液、尿液和唾液等人體樣本進(jìn)行分析是職業(yè)危害評(píng)估的常用手段，也適用于打印機(jī)相關(guān)職業(yè)危害評(píng)估。Elango等[27]評(píng)價(jià)了81名打印機(jī)操作人員外周血中胞間粘附分子(ICAM-1)、白三烯B4(LTB4)、嗜酸性陽(yáng)離子蛋白(ECP)、克拉拉細(xì)胞蛋白(CC-16)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、脂質(zhì)過氧化-血清硫代巴比土酸(TBARS)、總抗氧化能力(FRAC)、異前列烷等檢測(cè)指標(biāo)，與正常組相比，TBARS、FRAC、IL-8、LTB4、ICAM-1和ECP明顯升高，提示打印機(jī)使用過程中釋放的物質(zhì)可誘發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。Khatri等[28]將9名健康個(gè)體暴露于某復(fù)印中心6 h后，分析尿液中8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和鼻腔灌洗液中14種細(xì)胞因子、總蛋白變化，結(jié)果顯示健康個(gè)體短期暴露于納米顆粒(日均濃度5 000～30 000 個(gè)·cm-3)同樣可誘發(fā)上呼吸道炎癥和氧化應(yīng)激。Kleinsorge等[29]評(píng)價(jià)了26名復(fù)印工作人員外周血中谷胱甘肽(GSH)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)、過氧化氫酶(CAT)、脂質(zhì)過氧化和淋巴細(xì)胞的損傷后得出了相似的結(jié)論。除誘發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)外，研究還發(fā)現(xiàn)復(fù)印工作人員外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變(CAs)頻率、DNA斷裂均顯著增加[30-31]。Goud等[32]對(duì)98名復(fù)印機(jī)工作人員進(jìn)行口腔上皮細(xì)胞微核試驗(yàn)、外周血單核胞質(zhì)分裂阻滯分析、染色體畸變分析，結(jié)果提示打印機(jī)顆粒物質(zhì)存在基因毒性。人體采樣評(píng)價(jià)結(jié)果在一定程度上是可信的，但因其樣本量小，且通常無法確認(rèn)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的暴露歷史、暴露劑量等關(guān)鍵信息，所以輔助采用其他評(píng)價(jià)方法是必不可少的。

2.2 流行病學(xué)調(diào)查 橫斷面研究(cross-sectional study)是用于打印機(jī)相關(guān)職業(yè)病研究的主要流行病學(xué)調(diào)查方法，橫斷面研究結(jié)果可以反映特定時(shí)間內(nèi)相關(guān)從業(yè)人員的疾病分布及特征與疾病之間的關(guān)聯(lián)。Nakadate等[33]對(duì)600名墨粉密切接觸的男性工人進(jìn)行橫斷面研究，選取常見的呼吸系統(tǒng)健康評(píng)價(jià)指標(biāo)(咳嗽、痰、氣喘、氣短、肺活量、第1秒用力呼氣容量、平均最大呼氣流量等)和胸片檢查，結(jié)果顯示工人呼吸道癥狀與其墨粉暴露情況并無相關(guān)性。Yang等[34]采用同樣的方法對(duì)臺(tái)灣74名復(fù)印店工作人員進(jìn)行慢性呼吸道癥狀及急性刺激反應(yīng)調(diào)查，結(jié)果同樣表明暴露于打印機(jī)有關(guān)的工作環(huán)境與癥狀并無關(guān)聯(lián)。Terunuma等[35]在對(duì)803名墨粉密切接觸的工人調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，30～40歲組群的咳嗽/吐痰癥狀與墨粉暴露具有很高的關(guān)聯(lián)性，其中4人輕度肺纖維化并伴有變態(tài)反應(yīng)性疾病。該研究小組同時(shí)研究了工人的肺功能(肺活量、第1秒用力呼氣容量、平均最大呼氣流量等)，血細(xì)胞指標(biāo)如紅血球(RBC)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、血紅蛋白(HB)、白細(xì)胞(WBC)，血液生化指標(biāo)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-三磷酸鳥苷(γ-GTP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白E(IgE)和尿中8-OHdG等，并未發(fā)現(xiàn)異常[36]。橫斷面研究屬于描述性研究，與隊(duì)列研究相比，其驗(yàn)證因果關(guān)聯(lián)的能力較弱，為了確定打印機(jī)相關(guān)職業(yè)暴露與相關(guān)職業(yè)病癥狀之間的關(guān)系，有必要進(jìn)行隊(duì)列研究。在2013年Terunuma研究小組在已有研究[35-36]的基礎(chǔ)上首次報(bào)道了打印機(jī)職業(yè)病相關(guān)的隊(duì)列研究成果[37]。在此次研究中，歷經(jīng)5年，針對(duì)墨粉暴露組718名和正常對(duì)照組648名樣本，研究了機(jī)體炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的變化，結(jié)果顯示血液中白細(xì)胞介素-4(IL-4)、IL-8、干擾素-γ(IFN-γ)、CRP、IgE和尿中8-OHdG均無明顯變化。雖然目前已有的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果未能明確顯示打印機(jī)/復(fù)印機(jī)相關(guān)從業(yè)人員健康受到工作環(huán)境的直接影響，但現(xiàn)有體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻已經(jīng)明確提示打印機(jī)使用過程中釋放的顆粒能對(duì)機(jī)體健康造成危害。

2.3 細(xì)菌及細(xì)胞水平研究

在體外實(shí)驗(yàn)中，一般將墨粉、墨粉萃取物或打印機(jī)工作場(chǎng)所顆粒采集物與細(xì)菌或細(xì)胞共培養(yǎng)，檢測(cè)細(xì)菌或細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)的變化來評(píng)價(jià)其毒性效應(yīng)。通常采用沙門氏菌評(píng)價(jià)其致突變作用或基因毒性(Ames實(shí)驗(yàn))；采用呼吸系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞研究顆粒的相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)，這些細(xì)胞包括原代人鼻上皮細(xì)胞、原代人氣管上皮細(xì)胞、人肺腺癌細(xì)胞A549，及單核巨噬細(xì)胞THP-1、肺泡巨噬細(xì)胞AM等。Gminski等[38-39]將A549暴露于3種墨粉懸浮液及其二甲基亞砜(DMSO)萃取物，結(jié)果顯示墨粉中金屬成份磁性氧化鐵、非金屬、多環(huán)芳烴(PAHs)造成DNA損傷并形成微核，提示墨粉及其DMSO萃取物具有基因毒性；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3/7(Caspase 3/7)活性增加，且活性氧基團(tuán)或分子(ROS)與墨粉懸浮液濃度正相關(guān)，ROS增多會(huì)引起細(xì)胞的基因毒性并激活促炎因子通路引起炎癥反應(yīng)。Khatri等[40-41]采集復(fù)印中心空氣中的顆粒物質(zhì)，納米顆粒重懸浮后與細(xì)胞共培養(yǎng)，可使THP-1、原代人鼻上皮細(xì)胞、原代人氣管上皮細(xì)胞的炎癥因子和細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，伴有中度凋亡情況發(fā)生，THP-1的炎癥相關(guān)基因(TNF-α)、凋亡相關(guān)基因(CASP8, p53)和氧化應(yīng)激相關(guān)基因(HO1)的上調(diào)與之相吻合，并證明是納米顆粒直接引起健康人群呼吸道的炎癥反應(yīng)；研究表明，PM0.25-2.0的生物效應(yīng)與Khatri等[40-41]提及的納米顆粒有差異：THP-1的白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)表達(dá)上調(diào)，而原代人鼻上皮細(xì)胞和原代人氣管上皮細(xì)胞只有IL-8升高，伴有凋亡，2種大小的顆粒均未造成明顯DNA損傷。墨粉與細(xì)胞共培養(yǎng)的研究結(jié)果能比較準(zhǔn)確地反映墨粉的生物學(xué)效應(yīng)，但墨粉的物理化學(xué)性質(zhì)與打印機(jī)使用過程釋放的顆粒不同，引起的生物效應(yīng)也有很大差異，所以墨粉-細(xì)胞共培養(yǎng)并不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其危害。Tang等[42]將打印機(jī)置于實(shí)驗(yàn)箱并與氣/液暴露系統(tǒng)直接相連，實(shí)現(xiàn)A549直接暴露于打印機(jī)使用時(shí)所釋放的物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)5臺(tái)打印機(jī)，這5臺(tái)的打印機(jī)釋放的VOC從95到280 μg·m-3不等，顆粒物質(zhì)量濃度小于2.4 μg·m-3，顆粒數(shù)目濃度最高為2.9×105個(gè)·cm-3，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明來自這5臺(tái)打印機(jī)的物質(zhì)均無細(xì)胞毒性，2臺(tái)有基因毒性，該暴露系統(tǒng)是研究打印機(jī)使用過程中釋放的所有物質(zhì)成分對(duì)細(xì)胞的復(fù)合作用，比起墨粉-細(xì)胞共培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果更接近于實(shí)際暴露情況。

注：THP-1為單核巨噬細(xì)胞，EGF為表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，G-CSF為粒細(xì)胞集落刺激因子，GM-CSF為粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，IL-6為白細(xì)胞介素-6，IL-8為白細(xì)胞介素-8，IL-1β為白細(xì)胞介素-1β，IL-1α為白細(xì)胞介素-1α，IL-3為白細(xì)胞介素-3，TNF-α為腫瘤壞死因子，IFN-γ為干擾素-γ，MCP-1為單核細(xì)胞趨化蛋白，VEGF為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，NF-κ B為細(xì)胞核因子κ B，WST-1為細(xì)胞增殖/細(xì)胞毒性檢測(cè)試劑盒，Neutral Red為中性紅細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒性檢測(cè)試劑盒，DCFH-DA為二氯二氫熒光素-乙酰乙酸酯，LDH為乳酸脫氫酶，TUNEL為末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)dUTP缺口末端標(biāo)記測(cè)定法，ICAM-1為細(xì)胞間黏附分子-1，LTB4為人白三烯B4，ECP為嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白，CC-16為克拉拉細(xì)胞分泌蛋白，CRP C為反應(yīng)蛋白，TBARS為硫代巴比妥酸反應(yīng)物，F(xiàn)RAC為三價(jià)鐵還原抗氧化能力，GSH為谷胱甘肽，GSSG為氧化型谷胱甘肽，CAT為過氧化氫酶活性，IP-10 γ為干擾素誘導(dǎo)蛋白10，KC為角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)因子，MIG γ為干擾素誘導(dǎo)單核因子，M-CSF為巨噬細(xì)胞集落刺激因子，NOS為一氧化氮合成酶，MMP-2為基質(zhì)金屬蛋白酶-2，TIMP-2為金屬蛋白酶抑制因子2。

Note: THP-1 is for human monocytic leukemia cell line, EGF for epidermal growth factor, G-CSF for granulocyte colony-stimulating factor, GM-CSF for granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, IL-6 for interleukin-6, IL-8 for interleukin-8, IL-1β for interleukin-1β, IL-1α for interleukin-1α, IL-3 for interleukin-3, TNF-α for tumor necrosis factor α, IFN-γ for interferon-γ, MCP-1 for monocyte chemotactic protein 1, VEGF for vascular endothelial growth factor, NF-κ B for nuclear factor kappa B, WST-1 for cell proliferation and cytotoxicity assay kit, Neutral Red for neutral red cell proliferation and cytotoxicity assay kit, DCFH-DA for 2'-7'-dichloro-fluorescin diacetate, LDH for lactate dehydrogenase, TUNEL for terminal dexynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labeling, ICAM-1 for intercellular cell adhesion molecule-1, LTB4 for human leukotriene B4, ECP for eosinophilic cationic protein, CC-16 for clara cell protein, CRP for C reactive protein, TBARS for thio-barbituric acid reactive substances, FRAC for ferric reducing antioxidant capacity, GSH for glutathione, GSSG for oxidized glutathione, CAT for catalase activity, IP-10 for interferon gamma induced protein 10, KC for keratinocyte chemoattractant, MIG for monokine-induced by gamma interferon, M-CSF for macrophage-colony stimulating factor, NOS for nitric oxide synthase, MMP-2 for matrix metalloproteinase-2, TIMP-2 for tissue inhibitors of metalloproteinase-2.

2.4 動(dòng)物水平研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)打印機(jī)使用過程中釋放物質(zhì)毒性必不可少的方法，暴露方式包括氣管滴注、慢性呼吸、皮膚涂抹、喂食等。Pirela等[43]分粒徑采集復(fù)印中心空氣顆粒(PM0.1, PM0.1-2.5)重懸浮，以0.2、0.6、2.0 mg·kg-1(以單位體重計(jì))的劑量對(duì)Balb/c小鼠進(jìn)行氣管滴注，24 h后肺泡灌洗，分析肺泡灌洗液中總細(xì)胞數(shù)、肺損傷標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM0.1(2.0 mg·kg-1組)可引起嗜中性粒細(xì)胞、乳酸脫氫酶(LDH)、白蛋白增多；嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)、白細(xì)胞介素-3(IL-3)、干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)、角質(zhì)化細(xì)胞趨化物(KC)、γ干擾素、誘導(dǎo)性單核因子(MIG)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)升高，這一結(jié)果結(jié)合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[40]證實(shí)復(fù)印中心納米顆粒具有毒性，能引起肺部炎癥。Bai等[44]采集打印機(jī)使用中釋放的顆粒后重懸浮，以40 mg·kg-1(以單位體重計(jì))隔天氣管滴注，共4次，然后在第9天、第28天、第56天、第84天4個(gè)時(shí)間點(diǎn)處死小鼠，發(fā)現(xiàn)顆粒能夠長(zhǎng)期沉積于肺部，并造成小鼠肺部損傷，并伴有炎癥反應(yīng)，同時(shí)小鼠體重增長(zhǎng)受到明顯抑制。Morimoto等[45]將大鼠長(zhǎng)時(shí)間(1年或2年)于墨粉中(15.2 mg·m-3或5.5 mg·m-3)進(jìn)行呼吸暴露，大鼠肺纖維化程度呈時(shí)間劑量依賴性，肺纖維化相關(guān)基因金屬蛋白酶2(MMP-2)和金屬蛋白酶抑制因子2(TIMP-2)表達(dá)失調(diào)造成膠原質(zhì)積累引發(fā)肺纖維化，但無8-OHdG產(chǎn)生，無腫瘤形成[46]。當(dāng)大鼠慢性吸入另一種新型聚合型墨粉1年或2年后，得出了類似的結(jié)果[47]。在此之前，也有研究者對(duì)某一種墨粉進(jìn)行了比較全面的初步評(píng)價(jià)[48]，評(píng)價(jià)方法包括大鼠經(jīng)口毒性實(shí)驗(yàn)、兔急性皮膚實(shí)驗(yàn)、大鼠急性呼吸實(shí)驗(yàn)、兔眼部刺激實(shí)驗(yàn)、兔皮膚刺激實(shí)驗(yàn)、豬皮膚過敏實(shí)驗(yàn)、大鼠致畸實(shí)驗(yàn)、大鼠亞慢性吸入毒性實(shí)驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞TK基因突變?cè)囼?yàn)、姐妹染色單體交換試驗(yàn)等，研究表明此種墨粉并無明顯毒性。為了對(duì)此種墨粉進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，作者考慮到了人體接觸墨粉的可能途徑，包括經(jīng)口、皮膚、呼吸、眼睛等，進(jìn)行了急性和慢性實(shí)驗(yàn)，為我們提供了一種全面進(jìn)行評(píng)價(jià)的方案[48]。但作者所選擇的指標(biāo)相對(duì)簡(jiǎn)單，如在亞慢性吸入實(shí)驗(yàn)中，僅選擇臟器系數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肺部形態(tài)變化和骨髓微核等作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[48]，后續(xù)研究中，可以充分利用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)深入研究墨粉及打印機(jī)使用過程中產(chǎn)生物質(zhì)的生物學(xué)效應(yīng)及發(fā)生機(jī)制。

3 研究展望

打印機(jī)有關(guān)的工作場(chǎng)所環(huán)境質(zhì)量監(jiān)控和流行病學(xué)調(diào)查對(duì)職業(yè)病防護(hù)至關(guān)重要，今后應(yīng)繼續(xù)深入這兩方面的研究。對(duì)打印機(jī)使用過程中釋放物質(zhì)的生物效應(yīng)評(píng)價(jià)方法各有利弊，很難選取單一評(píng)價(jià)方式來判斷所釋放物質(zhì)的生物學(xué)效應(yīng)，所以在進(jìn)行相關(guān)評(píng)估時(shí)應(yīng)該結(jié)合人體采樣評(píng)價(jià)、流行病學(xué)調(diào)查、細(xì)菌及細(xì)胞水平研究、動(dòng)物水平研究等幾個(gè)方面進(jìn)行綜合考慮，以期得出更準(zhǔn)確全面的結(jié)論。在現(xiàn)有的研究中，有些研究關(guān)注打印機(jī)使用中釋放的顆粒物質(zhì)[9,49]的影響，而有些研究則關(guān)注的是其中的有機(jī)物成份[38,50]的作用，而真實(shí)環(huán)境中打印機(jī)對(duì)機(jī)體的影響是一個(gè)復(fù)合效應(yīng)，需要對(duì)多種因素進(jìn)行充分考慮。在文獻(xiàn)[42]中使用氣/液暴露系統(tǒng)研究打印機(jī)使用中所釋放物質(zhì)對(duì)細(xì)胞的復(fù)合影響是一個(gè)很好的例子，能夠比較全面的反映顆粒暴露產(chǎn)生的危害性?？傊窈蟮难芯恐攸c(diǎn)應(yīng)是利用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)打印機(jī)使用中所釋放物質(zhì)的復(fù)合生物學(xué)效應(yīng)，從而科學(xué)地界定與評(píng)估打印機(jī)使用中釋放的物質(zhì)對(duì)人體所形成的危害。

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ResearchProgressonPrinterParticleEmissionandToxicologicalAssessment

Shi Xiaofei1,2, Chen Rui1,#, Huo Lingling1,3, Zhao Lin1,2, Bai Ru1, Rang Weiqing2,*, Chen Chunying1

1. CAS Key Laboratory for Biological Effects of Nanomaterials and Nanosafety, National Center for Nanoscience & Technology, Beijing 100190, China 2. School of Public Health, University of South China, Hengyang 421001, China 3. College of Life Science, Hebei Normal University, Shijiazhuang 050016, China

24 November 2013accepted23 December 2013

Printer is widely used in our daily life, and the emitted particulate matters especially nanoparticles raised great concerns. It has been demonstrated that nanoparticles can cross the blood-air barrier when entering the lung by inhalation, which has the possibility to induce oxidative damage, inflammatory reaction and genotoxicity in the body. Exposure level of emitted particles and associated toxicological effects were the foundation of health risk assessment of this kind of photocopying equipment. In this paper, we thoroughly reviewed the progress of field monitoring of the printer emission levels in workplaces, simulation test in the laboratory environment, biological sample analysis, epidemiological study and particle-related in vitro or in vivo evaluation. Furthermore, standard processes were suggested to assess the hazard risk of printers with the purpose of having a good comparability within different source studies.

printer; particulate matter; field monitoring; cytotoxicity; inflammatory reaction; genotoxicity; oxidative damage

科技部“973”項(xiàng)目(2011CB933401, 2012CB934003)；“863”項(xiàng)目(2012AA063501)；國(guó)家自然科學(xué)基金(21277080)；湖南省重點(diǎn)學(xué)科(公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué))建設(shè)項(xiàng)目

石小飛(1989-)，男，碩士研究生，研究方向?yàn)榧{米毒理學(xué)，E-mail: ynausxf@126.com

*通訊作者(Corresponding author)，E-mail: nhurwq@126.com；

#共同通訊作者(Co-corresponding author)，E-mail: chenr@nanoctr.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20131124001

石小飛，陳瑞，霍玲玲, 等. 打印機(jī)使用過程中顆粒物等有害因素釋放及其毒理學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展[J]. 生態(tài)毒理學(xué)報(bào), 2014, 9(2): 339-352

Peng L L, Yang Y J, Wang X L, et al. Research progress on printer particle emission and toxicological assessment [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2014, 9(2): 339-352 (in Chinese)

2013-11-24錄用日期2013-12-23

1673-5897(2014)2-339-14

X171.5

A

陳瑞(1976—)，男，博士，助理研究員，主要從事生物體系納米顆粒暴露和效應(yīng)標(biāo)志物研究，及易感人群環(huán)境污染物長(zhǎng)期暴露的分子毒理學(xué)研究。

讓蔚清(1963—)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事食物藥物毒理及安全性評(píng)價(jià)、分子藥理等方面的研究。