湯紅英+魯衍強(qiáng)+李瑛+李冬青+楊琦

[摘要] 目的 研究山東省壽光市漢族女性MTHFR、MTRR基因多態(tài)性。 方法 采用熒光定量PCR方法檢測(cè)壽光市787名漢族女性的MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G位點(diǎn)的多態(tài)性。統(tǒng)計(jì)分析以上位點(diǎn)的基因頻率和基因型頻率，并與其他地區(qū)漢族女性的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 結(jié)果 壽光市漢族女性的MTHFR C677T基因型和等位基因頻率，與鄭州、煙臺(tái)、鎮(zhèn)江、武漢、昆明、德陽、惠州、瓊海等地差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。MTHFR A1298C基因型和等位基因頻率，與煙臺(tái)、鎮(zhèn)江、武漢、昆明、德陽、惠州、瓊海等地差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。MTRR A66G基因型和等位基因頻率，與瓊海地區(qū)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 壽光市漢族女性MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G位點(diǎn)分布不同于其他地區(qū)，存在明顯差異。

[關(guān)鍵詞] 單核苷酸多態(tài)性；亞甲基四氫葉酸還原酶；甲硫氨酸合成酶還原酶

[中圖分類號(hào)] R715.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）08（b）-0008-04

Polymorphisms of MTHFR and MTRR among the Han women in Shouguang City

TANG Hongying1 LU Yanqiang2 LI Ying2▲ LI Dongqing1 YANG Qi3

1.Department of Clinical Laboratory， Shouguang Women and Children Health Care Hospital， Shandong Province， Shouguang 262700， China； 2.Shanghai Institute of Targeted Therapy and Molecular Medicine， Shanghai 200433， China； 3.Center for Women and Children's Health， Chinese Center for Disease Control and Prevention， Beijing 100101， China

[Abstract] Objective To explore the 5，10-methylenetetrahydrofolate reductase （MTHFR） and 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase （MTRR） gene polymorphisms among the Han women in Shouguang City. Methods A total of 787 Han women were recruited. And their oral epithelial cells were collected to extract genome DNA in order to detect gene polymorphisms of MTHFR C677T， A1298C and MTRR A66G using fluorescence quantitative PCR. Then the results were compared with those in other cities in China. Results The frequency distribution of MTHFR C677T among Shouguang women was significantly different with Zhengzhou， Yantai， Zhenjiang， Wuhan， Deyang， Kunming， Huizhou， Qionghai （P < 0.05）. The frequency distribution of MTHFR A1298C among Shouguang women was significantly different with Yantai， Zhenjiang， Wuhan， Deyang， Kunming， Huizhou， Qionghai （P < 0.05）. The frequency distribution of MTRR A66G among Shouguang women was significantly different with Qionghai （P < 0.05）. Conclusion The MTHFR C677T， A1298C and MTRR A66G polymorphism distributions of Han women in Shouguang City are different with other regions， which have visible difference.

[Key words] Single nucleotide polymorphism； 5，10-methylenetetrahydrofolate reductase； 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase

葉酸在人體的代謝需要大量的酶催化，其中5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）和甲硫氨酸合成酶還原酶（5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase，MTRR）是完成葉酸代謝利用的關(guān)鍵酶，其基因多態(tài)性會(huì)影響到酶的活性，進(jìn)而影響體內(nèi)同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平。體內(nèi)HCY在甲硫氨酸合成酶的催化下，以維生素B2為輔酶，接受5-甲基四氫葉酸提供的甲基生成甲硫氨酸。5-甲基四氫葉酸由MTHFR催化5，10-亞甲基四氫葉酸還原而來，而維生素B12需要MTRR催化其甲基化維持輔酶的活性，使甲硫氨酸合成酶的催化反應(yīng)正常進(jìn)行。因此，這兩種酶的活性與神經(jīng)管畸形[1]、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[2]、妊娠期高血壓[3]等疾病的發(fā)生密切相關(guān)，嚴(yán)重影響母嬰健康。endprint

本研究針對(duì)壽光市漢族女性，開展大樣本的分子流行病學(xué)調(diào)查，旨在闡明本地區(qū)人群MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G的遺傳特征，獲取相關(guān)群體遺傳數(shù)據(jù)，為個(gè)體化保健提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年12月～2014年1月到壽光市婦幼保健院進(jìn)行孕前與孕期檢查的漢族女性，排除籍貫非本市者，入組對(duì)象共787名，平均年齡（27.65±3.79）歲。根據(jù)知情同意原則，采集口腔黏膜上皮細(xì)胞。

1.2 方法

樣本的基因組DNA提取采用硅膠吸附方法。MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)采用熒光定量PCR技術(shù)。相關(guān)試劑和儀器均購自美國ABI公司。每個(gè)反應(yīng)體系10 μL，包含1 μL DNA模板（20 ng/μL），5 μL Taqman Universal Master Mix，0.5 μL Taqman-MGB探針和3.5 μL去離子水。反應(yīng)條件為95℃預(yù)變性10 min，92℃變性15 s，60℃延伸1 min，20個(gè)循環(huán)；89℃變性15 s，60℃延伸90 s，30個(gè)循環(huán)。反應(yīng)完成后，在ABI 7900型熒光定量PCR儀上讀取樣品孔中的終點(diǎn)熒光，利用分析軟件確定各個(gè)樣本的基因分型結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，應(yīng)用HaploView 4.2軟件分析SNPs的Hardy-Weinberg平衡、LD水平和單倍型結(jié)構(gòu)。計(jì)數(shù)資料采用率表示，對(duì)基因型及等位基因頻率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hardy-Weinberg平衡分析

MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G基因多態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果符合Hardy-Weinberg遺傳平衡，說明樣本具有本區(qū)域群體代表性。

2.2 MTHFR、MTRR基因型和等位基因頻率在不同地區(qū)漢族女性中的比較

如表1、2所示，MTHFR C677T位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率，壽光市漢族女性與鄭州、煙臺(tái)、鎮(zhèn)江、武漢、昆明、德陽、惠州、瓊海等地差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。T等位基因頻率呈現(xiàn)北方高南方低的趨勢(shì)。MTHFR A1298C位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率，壽光市漢族女性與煙臺(tái)、鎮(zhèn)江、武漢、昆明、德陽、惠州、瓊海等地差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），與鄭州差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。C等位基因頻率呈現(xiàn)北方低南方高的趨勢(shì)。MTRR A66G位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率，壽光市漢族女性與瓊海的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），與鄭州、煙臺(tái)、鎮(zhèn)江、武漢、昆明、德陽、惠州等地差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.3 MTHFR C677T和A1298C兩位點(diǎn)連鎖情況及單倍型分析

MTHFR C677T和A1298C兩位點(diǎn)組合情況顯示，TT/AA組合、CT/AA組合占比最高，分別是38.9%和32.5%；CT/AC組合次之，所占比例為14.9%；未發(fā)現(xiàn)CT/CC和TT/CC組合，其余組合所占比例均在7%以下。單倍型分析表明，4種組合頻率分別為677T-1298A（62.6%）、677C-1298A（25.2%）、677C-1298C（12.1%）、677T-1298C（0.1%）。兩位點(diǎn)間存在高度連鎖不平衡現(xiàn)象（D'=0.989），單倍型以677T-1298A所占比例最高。張婷等[12]報(bào)道貴州布依族、苗族的兩位點(diǎn)間也存在高度連鎖不平衡現(xiàn)象，但單倍型以677C-1298A所占比例最高，表明研究位點(diǎn)在漢族與少數(shù)民族間的分布或存在差異。

3 討論

我國每年新增出生缺陷約90萬，被成為不光彩的“珠穆朗瑪峰”。山東是我國出生缺陷高發(fā)省份之一，2007～2010年出生缺陷監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，先天性心臟病、多指（趾）、總唇裂、腦積水、神經(jīng)管畸形是排名前5位的出生缺陷種類，并且出生缺陷發(fā)生率逐年上升[13]。出生缺陷的發(fā)生受環(huán)境、營養(yǎng)和遺傳因素的共同影響。作為參與體內(nèi)葉酸代謝的關(guān)鍵酶，MTHFR C677T和A1298C位點(diǎn)的多態(tài)性會(huì)降低酶活性，影響葉酸代謝和利用，與出生缺陷（神經(jīng)管畸形、先天性心臟病、唇腭裂、唐氏綜合征等）以及孕產(chǎn)婦疾?。◤?fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期高血壓等）密切相關(guān)。C677T和A1298C存在協(xié)同作用，雙雜合子個(gè)體與僅含C677T突變的個(gè)體相比，同型半胱氨酸濃度顯著升高。本研究顯示雙雜合子占14.9%，與Benrahma等[14]報(bào)道的結(jié)果一致。

本研究顯示，壽光市漢族女性MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性與其他地區(qū)漢族女性的情況存在差異。其中，MTHFR C677T位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率，壽光市漢族女性與鄭州、煙臺(tái)、鎮(zhèn)江、武漢、昆明、德陽、惠州、瓊海等地差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；MTHFR A1298C位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率，壽光市漢族女性與煙臺(tái)、鎮(zhèn)江、武漢、昆明、德陽、惠州、瓊海等地差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），與鄭州差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；MTRR A66G位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率，壽光市漢族女性與瓊海的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），與鄭州、煙臺(tái)、鎮(zhèn)江、武漢、昆明、德陽、惠州等地差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。此外，MTHFR基因C677T和A1298C兩位點(diǎn)在研究人群中存在連鎖不平衡現(xiàn)象，單倍型以677T-1298A所占比例最高。

這種地域分布差異可能與人群對(duì)多種疾病的群體易感性有關(guān)。MTHFR 677T等位基因頻率呈現(xiàn)北方高南方低的趨勢(shì)，與我國出生缺陷發(fā)病率北方高南方低的趨勢(shì)一致。有研究表明，T基因型女性在未服用葉酸增補(bǔ)劑及低葉酸飲食的情況下，其胎兒唇腭裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加，若以上兩種情況同時(shí)存在，則風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。反之，如果能夠補(bǔ)服葉酸增補(bǔ)劑、提高飲食中葉酸的含量則可以降低胎兒唇腭裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。endprint

目前的孕期保健措施是從孕前3個(gè)月到孕早期3個(gè)月，每天增補(bǔ)葉酸400 μg。對(duì)于那些由于基因多態(tài)性造成葉酸代謝障礙的人群，在補(bǔ)充相同劑量葉酸的情況下，血漿葉酸的濃度較正常人低，HCY水平明顯升高。因此，通過對(duì)育齡女性進(jìn)行遺傳篩查，針對(duì)在遺傳上存在葉酸代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)的人群，采取增加葉酸等B族維生素的補(bǔ)充、定期監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞葉酸水平、提高產(chǎn)前篩查和孕期管理依從性等干預(yù)措施，是有效達(dá)到出生缺陷及孕期疾病一級(jí)預(yù)防目的的重要方法，也是提高人口素質(zhì)的必要手段。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-04-25 本文編輯：程 銘）endprint

目前的孕期保健措施是從孕前3個(gè)月到孕早期3個(gè)月，每天增補(bǔ)葉酸400 μg。對(duì)于那些由于基因多態(tài)性造成葉酸代謝障礙的人群，在補(bǔ)充相同劑量葉酸的情況下，血漿葉酸的濃度較正常人低，HCY水平明顯升高。因此，通過對(duì)育齡女性進(jìn)行遺傳篩查，針對(duì)在遺傳上存在葉酸代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)的人群，采取增加葉酸等B族維生素的補(bǔ)充、定期監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞葉酸水平、提高產(chǎn)前篩查和孕期管理依從性等干預(yù)措施，是有效達(dá)到出生缺陷及孕期疾病一級(jí)預(yù)防目的的重要方法，也是提高人口素質(zhì)的必要手段。

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（收稿日期：2014-04-25 本文編輯：程 銘）endprint

目前的孕期保健措施是從孕前3個(gè)月到孕早期3個(gè)月，每天增補(bǔ)葉酸400 μg。對(duì)于那些由于基因多態(tài)性造成葉酸代謝障礙的人群，在補(bǔ)充相同劑量葉酸的情況下，血漿葉酸的濃度較正常人低，HCY水平明顯升高。因此，通過對(duì)育齡女性進(jìn)行遺傳篩查，針對(duì)在遺傳上存在葉酸代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)的人群，采取增加葉酸等B族維生素的補(bǔ)充、定期監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞葉酸水平、提高產(chǎn)前篩查和孕期管理依從性等干預(yù)措施，是有效達(dá)到出生缺陷及孕期疾病一級(jí)預(yù)防目的的重要方法，也是提高人口素質(zhì)的必要手段。

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（收稿日期：2014-04-25 本文編輯：程 銘）endprint