黃克文

（豐城市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江西 豐城 331100）

血栓栓塞特別是缺血性腦卒中是心房顫動(dòng)的嚴(yán)重并發(fā)癥。房顫患者如血栓形成風(fēng)險(xiǎn)大需進(jìn)行抗栓治療。華法林是目前臨床上應(yīng)用較廣泛的有效的口服抗凝藥之一。通過(guò)口服有效劑量的華法林可明顯減少房顫患者的血栓栓塞發(fā)生率。華法林能使非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的危險(xiǎn)性降低61%[1]。2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）公布的房顫治療指南提出若CHA2DS2-VASC評(píng)分≥2分，應(yīng)口服抗凝劑如維生素K拮抗劑（華法林）長(zhǎng)期抗凝治療，維持INR2.0～3.0[2]。本文選擇我院自2011年6月至2012年6月門(mén)診和住院的非瓣膜病房顫患者。隨機(jī)分為拜阿司匹林對(duì)照組和華法林治療組，通過(guò)對(duì)兩組患者抗凝療效的觀察，評(píng)價(jià)華法林在非瓣膜病性房顫患者中的抗凝作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

①入選所有患者均多次查心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖或24 h心電監(jiān)護(hù)提示符合房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)：心電圖表現(xiàn)為P波消失，代之以f波，f波頻率350～600次/分，并且出現(xiàn)絕對(duì)不規(guī)則的心室激動(dòng)波。所有患者隨訪，房顫持續(xù)時(shí)間均＞1年，不能終止或終止后又復(fù)發(fā)，患者無(wú)轉(zhuǎn)復(fù)愿望。②超聲心動(dòng)圖證實(shí)為非瓣膜性心臟病且與可逆性病因無(wú)關(guān)的房顫發(fā)作?？赡嫘圆∫虬ǎ杭毙孕募」Ｋ?、急性心肌炎、未經(jīng)治療的甲狀腺功能亢進(jìn)、由于電生理檢查、血管造影、起搏器手術(shù)、近期心胸外科手術(shù)史等。并且患者排除消化道和顱內(nèi)出血史、血液病和其他出血性疾病，排除嚴(yán)重的肝腎功能不全，能配合醫(yī)師隨訪觀察。③所有入選患者CHA2DS2-VASC評(píng)分≥2分。④選取2001年6月至2012年6月符合入選標(biāo)準(zhǔn)的56例非瓣膜性房顫患者，其中男33例、女23例，年齡50～78歲。對(duì)56例患者主要進(jìn)行控制心室率和抗栓治療。根據(jù)所用藥物不同隨機(jī)分為華法林治療組及拜阿司匹林對(duì)照組。治療組28例，年齡54～76歲，平均（63±8.2）歲。對(duì)照組28例，年齡50～78歲，平均（62±8.4）歲。兩組在性別、年齡、基礎(chǔ)病、合并癥、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。一般資料見(jiàn)表1。

1.2 方法

用藥前常規(guī)測(cè)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。治療組給予華法林（2.5毫克/片，齊魯制藥有限公司），起始劑量2.5 mg、口服1次/天；≥75歲，起始劑量1.25 mg、口服1次/天。用藥期間根據(jù)INR來(lái)調(diào)整華法林劑量。每次以0.625 mg為最小單位進(jìn)行調(diào)整。使INR穩(wěn)定在2～3，≥75歲者INR 控制在2～2.5。開(kāi)始半月每4日監(jiān)測(cè)1次INR，以后1個(gè)月每周監(jiān)測(cè)1次INR?；颊呷鏘NR穩(wěn)定則以后每月監(jiān)測(cè)1次。如患者有出血傾向者隨時(shí)檢查INR并調(diào)整華法林劑量或暫停華法林并適量使用維生素K1。重新使INR調(diào)整至穩(wěn)定狀態(tài)。對(duì)照組給予拜阿司匹林（德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)）100 mg、1次/天，早餐后服用。比較兩組患者血栓栓塞事件、出血事件、死亡事件的發(fā)生情況并評(píng)價(jià)其安全性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察兩組血栓栓塞事件（缺血性腦卒中、TIA、外周動(dòng)脈栓塞），出血事件，死亡事件的發(fā)生率。對(duì)照組出現(xiàn)4例腦梗死，1例因大面積腦梗死死亡。對(duì)照組出現(xiàn)6例TIA。對(duì)照組1例患者出現(xiàn)右腘動(dòng)脈栓塞，經(jīng)血管外科行動(dòng)脈取栓術(shù)后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組出現(xiàn)腦梗死、TIA、外周動(dòng)脈栓塞后均停用拜阿司匹林并轉(zhuǎn)而使用華法林抗凝治療。治療組在INR未達(dá)標(biāo)時(shí)出現(xiàn)1例腦梗死、1例TIA。治療組2例（1例牙齦出血、1例皮下嚴(yán)重瘀斑）均停用華法林未特殊處理好轉(zhuǎn)，后逐漸恢復(fù)華法林的應(yīng)用并使INR達(dá)標(biāo)。對(duì)照組2例患者出現(xiàn)上消化道出血，停用拜阿司匹林并給予抑酸、保護(hù)胃黏膜治療好轉(zhuǎn)。治療組1例患者INR最高達(dá)11.2，經(jīng)停用華法林并肌注維生素K110 mg后3 d INR恢復(fù)至3以下。華法林抗凝強(qiáng)度是使其INR維持于2～3之間；≥75歲維持INR于2～2.5之間。兩組患者血栓栓塞事件的發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05。兩組患者出血事件、死亡事件的發(fā)生率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2、見(jiàn)表3。

表1 兩組患者的一般資料[n(%)]

表2 兩組患者血栓栓塞事件、出血事件和死亡事件的發(fā)生率[n(%)]

表3 非瓣膜病性心房顫動(dòng)腦卒中危險(xiǎn)因素CHADS2-VASc評(píng)分[6,7]

3 討論

非瓣膜性房顫是指排除風(fēng)濕性心臟瓣膜病及其他心臟瓣膜病以外的房顫患者。目前，華法林作為口服抗凝藥物在臨床中仍然是非瓣膜房顫血栓栓塞的一、二級(jí)預(yù)防主要用藥。華法林為間接作用的香豆素類(lèi)口服抗凝藥，通過(guò)抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而發(fā)揮抗凝作用[3]。在本藥作用下凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成減少，而"假凝血因子"亦即"維生素K拮抗藥誘導(dǎo)蛋白質(zhì)"增多，達(dá)到抗凝效應(yīng)。而腸溶阿司匹林是通過(guò)抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成從而抑制血小板集聚而發(fā)揮抗凝作用。從血栓形成的病理生理機(jī)制和藥理作用機(jī)制來(lái)講，預(yù)防高剪切力作用下血栓形成應(yīng)使用阿司匹林，如動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，預(yù)防低剪切力作用下血栓形成則應(yīng)用華法林，如房顫[4]。2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)（ESPE）制定并發(fā)表的《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議-2012》提出，房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)是連續(xù)的和不斷變化的，對(duì)于房顫患者應(yīng)定期評(píng)價(jià)其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[5]。根據(jù)患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)指導(dǎo)華法林的使用。表3是目前較為通用的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。

CHA2DS2-VASc（積分）≥2分需口服抗凝藥物；積分為1分者，口服抗凝藥物或阿司匹林均可，但優(yōu)先推薦口服抗凝藥；無(wú)危險(xiǎn)因素，即0分者，可口服阿司匹林或不予抗凝治療，且不抗凝治療優(yōu)先[8]。所以華法林在非瓣膜性房顫的抗凝治療中地位顯得尤為重要?？墒悄壳芭R床上華法林在非瓣膜性心臟病房顫患者的使用率不高。很多醫(yī)師仍習(xí)慣使用腸溶阿司匹林來(lái)替代華法林抗凝治療。這主要是醫(yī)師對(duì)華法林預(yù)防非瓣膜性房顫血栓栓塞事件的有效性和安全性未得到充分認(rèn)識(shí)有關(guān)。還有患者INR監(jiān)測(cè)的依從性差也是導(dǎo)致華法林未得到有效使用的原因之一。我認(rèn)為能合理的建立起抗栓門(mén)診也許會(huì)使這一狀況得到改善。BAFTA研究顯示與阿司匹林75 mg/d相比，華法林（2.0～3.0）可降低老年房顫患者致死性或致殘性腦卒中、顱內(nèi)出血或癥狀明顯的動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)52%。阿司匹林和華法林所致嚴(yán)重顱外出血差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但中國(guó)人腦卒中的類(lèi)型與歐美國(guó)家有差異，出血性腦卒中比例較高，有研究提示亞裔人群服用華法林顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)可能較白種人增加[9]。日本房顫指南IRN的靶目標(biāo)建議為INR2.0-3.0（I，A）但對(duì)于年齡≥70歲的患者建議INR1.6～2.6（IIa，C）[10]。馬云青、鄭澤琪[11]在探討不同抗凝強(qiáng)度的華法林對(duì)非瓣膜性房顫抗凝療效和安全性研究中得出結(jié)論，INR維持在（2～2.5）范圍內(nèi)出血的發(fā)生率低，使用較安全可靠。鄭立文、劉晨等[12]在華法林對(duì)老年性非瓣膜性房顫抗凝療效及安全性評(píng)價(jià)指出：對(duì)于老年高齡患者INR控制在1.6～2.5甚至1.6～2.0可能更安全。李燕紅、武云濤等在對(duì)華法林對(duì)高齡非瓣膜病性房顫患者抗凝治療的安全性比較中指出，INR在安全范圍內(nèi)華法林的用量高齡老年組小于中年組，高齡老年組與老年組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以我們認(rèn)為華法林抗凝強(qiáng)度使其INR維持于2～3之間；≥75歲維持INR于2～2.5之間是比較恰當(dāng)?shù)?。?duì)于非瓣膜性房顫患者只要我們掌握好患者抗凝的適應(yīng)證并且使其INR控制在有效范圍，那么通過(guò)口服有效劑量的華法林可明顯減少房顫患者的血栓栓塞發(fā)生率。

[1]孫藝紅,胡大一.華法林對(duì)中國(guó)人心房顫動(dòng)患者抗栓治療的安全性和有效性研究[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(4):258.

[2]張鳳祥,曹克將.2010歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)治療指南概要[J].中華心律失常學(xué)雜志,2011,15(2):157-158.

[3]心房顫動(dòng)抗栓研究協(xié)作組.華法林對(duì)非瓣膜病心房顫動(dòng)抗栓的安全性和有效性研究[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(10):800-803.

[4]申玉良,郭繼鴻.房顫患者的抗凝治療[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2002,22(12):752-753.

[5]Gage BF,Waterman AD,Shannon W,et al.Validation of clinical classification schemes for predicting stroke:results from the National Registry of Atrial Fibrillation[J].JAMA,2001,285(22):2864-2870.

[6]Lip GY,Nieuwlaat R,Pisters R,et al.Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach:the euro heart survey on atrial fibrillation[J].Chest,2010,137(2):263-272.

[7]黃從新,張澍.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)心房顫動(dòng)防治專(zhuān)家工作組心房顫動(dòng)目前的認(rèn)識(shí)和治療建議[J].中華心律失常學(xué)雜志,2012,16(4):246-287.

[8]Mant J,Hobbs FD,Fletcher K,et al.Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study,BAFFA) : a randomised controlled trial[J].Lancet,2007,370(9586):493-503.

[9]Shen AY,Yao JF,Brar SS,et al.Racial/ethnie differences in the risk of intraeranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(4):309-315.

[10]Jcs Joint Working Group.GuideKaes for pharmaetherap' of atri-al fibrillation ( JCS 2008) : digest version[J].Circ J,2010,74(11):2479-2500.

[11]馬云青,鄭澤琪.不同抗凝強(qiáng)度的華法林對(duì)非瓣膜病性房顫抗栓的療效和安全性[J].江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,47(5):59-61.

[12]鄭立文,劉晨,文應(yīng)峰,等.華法林對(duì)老年非瓣膜房顫抗凝療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(7):2739-2740.