陳 潔 李婷冶

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200040)

2013年聯(lián)合國(guó)世界人口統(tǒng)計(jì)顯示，2013年年中，中國(guó)人口13.574億，其中65歲及以上占9%，出生預(yù)期壽命達(dá)75歲〔1〕。2013年2月22日國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布《2012年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》，顯示年末全國(guó)大陸總?cè)丝跒?35 404萬(wàn)人，比上年末增加669萬(wàn)人，其中城鎮(zhèn)人口為71 182萬(wàn)人，占總?cè)丝诒戎貫?2.6%，比上年末提高1.3個(gè)百分點(diǎn)。全年出生人口1 635萬(wàn)人，出生率為12.10%；死亡人口966萬(wàn)人，死亡率為7.15%；自然增長(zhǎng)率為4.95%。出生人口性別比為117.70。0～14歲(含不滿15周歲)人口22 287萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?6.5%，比上年末提高0.01個(gè)百分點(diǎn)；15～59歲(含不滿60周歲)勞動(dòng)年齡人口93 727萬(wàn)人，比上年末減少345萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?9.2%，比上年末下降0.60個(gè)百分點(diǎn)；60周歲及以上人口19 390萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?4.3%，比上年末提高0.59個(gè)百分點(diǎn)。其中65歲及以上人口12 714萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?.4%。百歲老人5.6萬(wàn)人，比上年增長(zhǎng)1.8%〔2〕。2010年第六次全國(guó)人口普查結(jié)果顯示，中國(guó)60歲及以上人口1.77億，占總?cè)丝诘?3.26%，并以每年3.2%的速度增長(zhǎng)，更應(yīng)值得關(guān)注的是80歲以上高齡人口已達(dá)2 000萬(wàn)以上，年增長(zhǎng)率達(dá)5%，增速高于一般老年人。老年人口不斷增長(zhǎng)引起人們對(duì)“衰弱癥”(Frail, Frailty)一詞的關(guān)注。衰弱癥是老年病綜合癥的一種，同時(shí)也是衰老綜合癥的一種。衰弱癥具體病因未明，尚無(wú)統(tǒng)一的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)，且目前國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)綜述。老年衰弱癥患者體力和認(rèn)知功能減退加劇，病殘和死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。了解與衰弱癥相關(guān)的生理學(xué)變化有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)老年人衰弱狀態(tài)，盡早干預(yù)，降低老年人發(fā)病率、失能率、死亡率，提高老年人的生活質(zhì)量及預(yù)期壽命。

1 概 念

臨床醫(yī)生用“衰弱癥”來(lái)描述老年人健康儲(chǔ)備下降，處于疾病易感狀態(tài)。衰弱癥是一種綜合征，與病態(tài)或殘障并非同義。虛弱指數(shù)反映個(gè)體目前潛在的所有健康測(cè)量指標(biāo)中不健康指標(biāo)所占的比例，表示一個(gè)老年人口個(gè)體健康累計(jì)損失，其內(nèi)容覆蓋癥狀、體征、疾病、殘障等。對(duì)于虛弱與死亡率的關(guān)系，有學(xué)者提出通過(guò)兩個(gè)生物學(xué)機(jī)制來(lái)解釋：穩(wěn)態(tài)應(yīng)變負(fù)荷(AL)和肌少癥(Sarcopenia)。AL是指人體為了適應(yīng)長(zhǎng)期來(lái)自內(nèi)外環(huán)境的壓力而而引起機(jī)體多系統(tǒng)損耗的累積指數(shù)?；加屑∩侔Y的老年人肌肉組織減少，肌肉功能受損，日常活動(dòng)能力受限，罹患慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，除實(shí)際年齡外，虛弱指數(shù)是一項(xiàng)新的預(yù)測(cè)死亡率、老年人口健康和社會(huì)服務(wù)需求更有效的指標(biāo)。目前衰弱癥的具體病因未明，了解與衰弱癥相關(guān)的生物學(xué)參數(shù)可幫助及時(shí)發(fā)現(xiàn)老年人衰弱狀態(tài)，盡早干預(yù)，降低老年人發(fā)病率、死亡率，對(duì)老年人的生活質(zhì)量及預(yù)期壽命都有幫助。

2 臨床表現(xiàn)

2.1體質(zhì)指數(shù)(BMI) BMI與衰弱癥存在U型曲線關(guān)系，與腹型肥胖作用一致。根據(jù)衰弱指數(shù)與Fried提出的定義，衰弱癥患者BMI普遍介于25～29 kg/m2。與腹型肥胖道理相同，腰圍粗的個(gè)體衰弱癥狀也更嚴(yán)重。向心性肥胖是老年衰弱癥患者IR的關(guān)鍵因素，主要作用通路包括炎癥、氧化應(yīng)激以及釋放游離脂肪酸進(jìn)血液循環(huán)〔3〕。盡管肥胖與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、關(guān)節(jié)炎等相關(guān)，混淆其本身與衰弱癥的關(guān)聯(lián)，但相關(guān)研究證明，當(dāng)以上慢性并發(fā)癥被控制時(shí)，肥胖仍與衰弱癥及衰弱癥前期存在關(guān)聯(lián)〔4〕。

2.2步行速度 步行速度是目前臨床評(píng)估老年人身體活動(dòng)能力的主要手段，減慢預(yù)示老年人身體衰弱、自主活動(dòng)能力下降、住院指征增加以及生存期降低〔5〕。其與衰弱綜合征患者病殘程度高度相關(guān)，被認(rèn)為是衰弱癥的高度預(yù)測(cè)標(biāo)志。作為一種單維度量表，其在臨床應(yīng)用中簡(jiǎn)單可行，非常受檢測(cè)者歡迎。研究認(rèn)為，步行速度≥0.9 m/s可排除老年人衰弱癥的可能性〔6〕。除此之外還有多變量的身體活動(dòng)能力(PPB)測(cè)試。PPB應(yīng)用步行速度、重復(fù)椅子站立試驗(yàn)以及平衡測(cè)試三個(gè)變量對(duì)老年人下肢功能進(jìn)行測(cè)試。該方式被認(rèn)為對(duì)于身體健全的老年人極有衰弱預(yù)測(cè)意義，其得分與受檢者的力量、平衡、步態(tài)、感覺(jué)以及各種幅度的運(yùn)動(dòng)明顯相關(guān)〔7〕。步行速度減慢與老年人全因死亡率，尤其是心血管事件死亡率增加相關(guān)〔8〕。

2.3認(rèn)知程度 研究發(fā)現(xiàn)衰弱癥與各種癡呆存在關(guān)聯(lián)，尤其是血管性癡呆〔9〕。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)衰弱癥患者在智能狀態(tài)量表中的得分較無(wú)衰弱癥和衰弱癥前期的人群低，認(rèn)知功能損害的衰弱癥患者也更容易出現(xiàn)病殘、失能、住院等不良結(jié)局，提出是否應(yīng)該將認(rèn)知功能損害添加到Fried標(biāo)準(zhǔn)中以提高其有效預(yù)測(cè)性〔10〕。最新研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知速度減退與衰弱癥明顯相關(guān)，認(rèn)為衰弱癥與大腦儲(chǔ)備受損有關(guān)，包括認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)功能，而不僅僅表現(xiàn)為生理功能受損〔11〕。且認(rèn)知程度下降與衰弱老年人死亡率增加有關(guān)〔12〕。雖然目前研究表明認(rèn)知水平下降與衰弱癥確有關(guān)聯(lián)，但認(rèn)知障礙究竟是衰弱癥的病因抑或不良結(jié)局，仍有待進(jìn)一步研究闡明。

2.4激素水平 調(diào)查顯示〔13〕，靜脈血中白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、ESR以及游離四碘甲狀腺原氨酸基準(zhǔn)值水平較高，而硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)水平較低，且皮質(zhì)醇/DHEAS比值較高的的社區(qū)老年人患有衰弱癥的可能性更高。對(duì)于這部分老年人，我們可以給予早期針對(duì)性干預(yù)，如DHEA補(bǔ)充、抗炎治療等。值得注意的是，由于BMI>30 kg/m2或肥胖者本身體內(nèi)脫氫表雄酮(DHEA)水平較高，故衰弱癥與低DHEA的關(guān)聯(lián)相對(duì)較弱〔14〕。

2.5營(yíng)養(yǎng)狀況 研究發(fā)現(xiàn)，簡(jiǎn)易營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)法得分越低(低于24)、常規(guī)步行速度越慢(<0.6 m/s)的社區(qū)老年衰弱癥患者，給予蛋白-能量補(bǔ)充后，其生理功能與短暫的身體活動(dòng)能力(SPPB)改善越明顯〔15〕。

2.6抑郁狀態(tài) 衰弱癥與老年人抑郁之間的相互關(guān)系迄今為止仍欠明了，疾病因果關(guān)系不明確。目前認(rèn)為年紀(jì)較輕的老年人中衰弱癥可作為抑郁的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)〔16〕。

3 關(guān)于衰弱癥定義的標(biāo)準(zhǔn)

體重丟失，自報(bào)耗竭，步速慢，能量消耗受限，肌力強(qiáng)度受限，以上5項(xiàng)中大于等于3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者符合定義〔17〕。

4 發(fā)病機(jī)制

慢性炎癥、免疫損傷、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、代謝改變均與衰弱癥有關(guān)，但具體機(jī)制仍欠明了。

4.1炎癥因子 研究認(rèn)為最可能導(dǎo)致衰弱癥的病理生理途徑為“炎性衰弱”，β微球蛋白、CRP等炎癥標(biāo)記物水平與衰弱指數(shù)明顯相關(guān)〔18〕。隨著年齡增加而逐漸發(fā)病的阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化以及自身免疫性疾病等可產(chǎn)生額外的抗原負(fù)擔(dān)，加劇慢性炎癥過(guò)程，統(tǒng)稱為免疫衰老。研究發(fā)現(xiàn)，與健康老年人相比，衰老相關(guān)性疾病患者體內(nèi)某些促炎癥因子〔白細(xì)胞介素(IL)-6，腫瘤壞死因子(TNF)，IL-1〕以及抗炎因子(IL-10，IL-4)更常見(jiàn)，比如癡呆癥與TNF濃度升高之間的特定關(guān)系已被論證〔3〕。衰弱癥的諸多生理特點(diǎn)如肌無(wú)力、疲勞、體力活動(dòng)減少以及體重下降，都至少有一部分可用炎癥介質(zhì)，尤其是IL-6水平的升高來(lái)解釋。IL-6以及它的替代指標(biāo)CRP，是目前研究最多、與衰弱癥關(guān)聯(lián)最緊密的炎癥指標(biāo)。IL-6也是調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量并最終引起肌少癥及骨密度減低的最主要調(diào)節(jié)因素〔3〕。炎癥過(guò)程可能是導(dǎo)致衰弱綜合征出現(xiàn)的一個(gè)統(tǒng)一的生物學(xué)過(guò)程。這個(gè)思路可能對(duì)衰弱癥的預(yù)防和最終逆轉(zhuǎn)都有幫助〔3〕。

4.2脂代謝異常 血脂異常以及高血壓的老年人動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加。動(dòng)脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥，可導(dǎo)致機(jī)體處于分解狀態(tài)，引起系統(tǒng)性損傷，造成衰弱〔4〕。在衰弱與高齡老年人中，血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度與全因死亡率呈負(fù)相關(guān)，這歸功于其促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抗凝、抗氧化及抗炎等作用，HDL-C水平偏低的老年人往往伴有功能損傷或者慢性疾病〔19〕。高血壓可增加阿爾茨海默病、血管性癡呆等認(rèn)知程度下降的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論高血壓本身或者認(rèn)知程度下降，均與衰弱癥存在關(guān)聯(lián)〔20〕。

4.3胰島素抵抗(IR) IR易誘發(fā)老年人罹患衰弱綜合征，IR相關(guān)的合并癥也可能對(duì)衰弱綜合征的發(fā)展和維持具有潛在的作用。另外，衰弱的老年人若存在IR伴隨肌少癥及腹部脂肪增加，可進(jìn)一步加劇IR。因此，無(wú)論體重如何，腹型肥胖在衰弱癥發(fā)病機(jī)理中占有重要地位。事實(shí)上，胰島素對(duì)抗炎作用的抵抗會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中促炎細(xì)胞因子(如IL-6)的增加，反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致老年人低級(jí)別炎癥的持續(xù)存在〔21〕。2型糖尿病或者合并代謝綜合征患者與慢性炎癥有關(guān)聯(lián)，進(jìn)而影響脂肪組織的促炎活性，導(dǎo)致IR以及胰島分泌胰島素?cái)?shù)量減少。T2DM患者尿液中F2 異前列烷，血液中IL-6、TNF和CRP均有升高，以上指數(shù)升高與氧化應(yīng)激有關(guān)〔22〕。近來(lái)有研究表示，高血糖除了引起IR外，對(duì)引起衰弱也有作用〔23〕。餐后2 h血糖偏高的老年人，即使其血糖未達(dá)到糖尿病水平，預(yù)后仍較血糖正常水平的老年人差〔24〕。2型糖尿病可作為評(píng)估衰弱癥和慢性疾病多種相互作用的極佳模型。

4.4免疫細(xì)胞 大多數(shù)老年性疾病與某些促炎因子相關(guān)，提示我們慢性疾病中免疫過(guò)程所起的作用。一項(xiàng)針對(duì)新加坡華人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，衰弱癥與T細(xì)胞產(chǎn)生的人可溶性白細(xì)胞介素-4受體以及趨化因子CCL7、CCL1存在關(guān)聯(lián)，提示病程中存在獲得性免疫系統(tǒng)的激活〔25〕。一項(xiàng)針對(duì)85歲健康老年人的研究提出一個(gè)叫做免疫風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)(IRP)的概念，可作為2、4、6年預(yù)期壽命的預(yù)測(cè)值。IRP值以數(shù)個(gè)適應(yīng)性免疫參數(shù)為基礎(chǔ)，具有高CD8細(xì)胞計(jì)數(shù)，低CD4：CD8比值以及低T細(xì)胞擴(kuò)增反應(yīng)特點(diǎn)的群體具有高死亡率〔26〕。其對(duì)65歲及以上老年人有預(yù)測(cè)意義，對(duì)55歲及以下則無(wú)意義。衰弱癥老年患者固有免疫的改變可能與IRP相關(guān)，但尚缺乏系統(tǒng)性研究。因此，通過(guò)固有免疫及獲得性免疫途徑，免疫衰老對(duì)長(zhǎng)壽和衰弱具有巨大影響〔19〕。獨(dú)立的IRP、IL-6水平升高對(duì)死亡的不良預(yù)期與衰弱癥吻合度很高，若兩者均升高，則預(yù)后更差〔3〕。最新調(diào)查顯示〔13〕，靜脈血中單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、ESR、IL-1β基準(zhǔn)值水平較高的社區(qū)老年人10年內(nèi)死亡率增高。

4.5維生素D代謝 研究表明，體內(nèi)25羥維生素D降低與衰弱癥明顯相關(guān)。1-25羥維生素D可阻止抗原提呈細(xì)胞分泌IL-12，可增強(qiáng)TH2細(xì)胞的抗炎作用，減弱TH1細(xì)胞的促炎作用。故低25羥維生素D水平可增加THI細(xì)胞因子介導(dǎo)的自身性疾病，包括炎癥性腸病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及1型糖尿病等。但目前尚未排除由于衰弱癥患者減少體力活動(dòng)引起低維生素D水平之反向因果關(guān)系〔27〕。

綜上，血清IL-6升高水平與衰弱癥關(guān)聯(lián)最緊密；脂類中，總膽固醇、HDL-C的降低水平與衰弱癥關(guān)聯(lián)最緊密；其他與衰弱癥的關(guān)系較弱或無(wú)關(guān)。見(jiàn)表1〔3〕。

表1 各生物學(xué)參數(shù)與衰弱癥的不同相關(guān)性

5 干 預(yù)

241例70歲以上社區(qū)老年人(平均年齡83.3歲)，隨機(jī)分為2組(多方面衰弱干預(yù)組VS常規(guī)處理組)，觀察期1年，90%受試對(duì)象完成研究，結(jié)論認(rèn)為衰弱癥是可以治療并且得以逆轉(zhuǎn)的，并同樣適用于衰弱癥前期(Prefrail)〔17〕。輕度認(rèn)知障礙、深度認(rèn)知障礙以及不愉快情緒均可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的衰弱癥〔28〕，要根據(jù)不同的發(fā)生機(jī)制，采取不同的干預(yù)方式，采用不同的生活方式，保持持續(xù)運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，補(bǔ)充熱量、維生素D和蛋白質(zhì)(老年人應(yīng)保證1.2 g·kg-1·d-1)等〔29〕。

6 展 望

韓國(guó)第20界老年學(xué)/老年醫(yī)學(xué)大會(huì)會(huì)議的主旨報(bào)告10文中，有一文(S23，Alain Franco)報(bào)告衰弱癥已經(jīng)被很好地科學(xué)定義，該癥促使老年人功能儲(chǔ)備下降，增加了轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊〉奈ｋU(xiǎn)度。慢病患者中9%患有衰弱癥，而衰弱癥患者中82%患有慢病?，F(xiàn)全球正積極關(guān)注尋找某些逆轉(zhuǎn)的解決方法〔30〕。為了更好的預(yù)測(cè)及逆轉(zhuǎn)衰弱癥，我們需要了解其更多的性質(zhì)和病因。某些功能及生物學(xué)因素可作為衰弱癥的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，并可用于評(píng)估分級(jí)。肌少癥是衰弱癥的重要病因，直接儀器評(píng)估(MRI)或者間接測(cè)評(píng)(人體測(cè)量、BMI)均對(duì)預(yù)測(cè)衰弱癥有幫助。許多生物學(xué)指標(biāo)也有潛在的預(yù)測(cè)及評(píng)估作用，包括炎癥因子(最突出的為IL-6，當(dāng)患者肝功能正常時(shí)CRP可作為IL-6的替代指標(biāo))、脂質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。顯然，對(duì)衰弱癥最好的預(yù)測(cè)與評(píng)估辦法是多方面的評(píng)價(jià)，因?yàn)樗旧聿皇菃尾∫蛞鸬木C合征。

老年人口不斷增長(zhǎng)，家庭結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，新的電子技術(shù)也進(jìn)一步拉開(kāi)老年人與年輕人之間的鴻溝，無(wú)論是醫(yī)學(xué)研究工作者抑或臨床醫(yī)生，均應(yīng)對(duì)老齡化問(wèn)題引起重視〔30,31〕。老年人虛弱相關(guān)因素的確定，可幫助及早發(fā)現(xiàn)老年人衰弱狀態(tài)，使醫(yī)護(hù)人員能夠更好地開(kāi)展有效的策略，來(lái)推遲或阻止衰弱綜合征，防止衰弱癥進(jìn)一步發(fā)展，產(chǎn)生病殘、住院、死亡等不良結(jié)局，對(duì)于老年人虛弱的預(yù)防和干預(yù)研究方案有很大的幫助，對(duì)探索實(shí)現(xiàn)我國(guó)健康老齡化具有較大社會(huì)意義。

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