馮志俊 吳朝陽(yáng)

急性放射性肺損傷(symptomatic radiation-induced lung injury，SRILI)是胸部惡性腫瘤放療最常見(jiàn)的并發(fā)癥，放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)屬于3級(jí) SRILI，其發(fā)病過(guò)程較為復(fù)雜，涉及臨床、個(gè)人及放療劑量等因素[1-3]?，F(xiàn)分析非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者放療后發(fā)生RP的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月-2012年6月在我科行放射治療的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，共計(jì)85例，均經(jīng)病理學(xué)(細(xì)胞學(xué))檢查證實(shí)。85例中男性 67 例，女性 18 例，年齡 35～81歲，平均(60.3±7.1)歲。鱗癌 57 例，腺癌28 例；右肺36例，左肺47例，雙肺2例。腫瘤直徑2.1～10.5 cm，平均(4.9±1.1)cm。所有患者KPS 評(píng)分均超過(guò)60分。腫瘤臨床分期：Ⅲa期61例，Ⅲb期24例。實(shí)施同步化療患者37例，化療后放療31例。所有患者既往無(wú)放療史，至少隨訪(fǎng)1年。放療后6個(gè)月內(nèi)原腫瘤無(wú)進(jìn)展，且生存期超過(guò)6個(gè)月。

1.2 治療方法

所有患者均采用適形或調(diào)強(qiáng)放射治療。照射靶區(qū)：GTV包括原發(fā)病灶、肺門(mén)或縱膈內(nèi)腫大的淋巴結(jié)；CTV在GTV基礎(chǔ)上向外放0.5～0.8 cm；PTV：在CTV 基礎(chǔ)上，考慮器官運(yùn)動(dòng)和系統(tǒng)誤差后適當(dāng)外放，要求 95%PTV達(dá)60～65 Gy。采用Varian 2300 C/D 直線(xiàn)加速器，6MVX 線(xiàn)，1.8～2.2 Gy/次，5次/周，放療總劑量為50～60 Gy，共5～6周。限定正常組織的放療劑量：脊髓<45 Gy，心臟 V40<50%，食管 V55<50%。根據(jù)放療計(jì)劃分別記錄全肺照射平均劑量(MLD)以及 V5、V20(受到5 Gy、20 Gy照射肺組織占全肺總體積的百分?jǐn)?shù))。

1.3 放射性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG制定的放射性肺不良反應(yīng)診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為0～5級(jí)。治療前后無(wú)明顯癥狀或體征變化為0級(jí)；放療后出現(xiàn)輕微咳嗽，或有氣喘氣促現(xiàn)象為1級(jí)；咳嗽呈持續(xù)性，需藥物方可緩解，運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)氣喘為2級(jí)；咳嗽嚴(yán)重，靜息狀態(tài)下有氣喘、氣促，藥物不能緩解，影像學(xué)檢查提示為放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)，糖皮質(zhì)激素治療有效為3級(jí)；出現(xiàn)呼吸困難，需吸氧或輔助通氣為4級(jí)?；颊咭蛲庹系K，肺功能衰竭死亡為5級(jí)。

1.4 研究方法

放療前、放療期間及結(jié)束后檢測(cè)肺功能以及胸部CT，記錄3級(jí)以上發(fā)生情況，Logistic回歸分析臨床、個(gè)體及治療因素如：性別，年齡，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，腫瘤位置，分期，同期放化療，化療周期，放療總劑量，MLD以及 V5、V20對(duì)RP的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件包，χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，多因素Logistic回歸分析RP的危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均能完成放療，平均放療劑量為(56.2±7.5)Gy，MLD為(10.2±3.7)Gy，V5為(32.3±10.9)%，V20為(18.0±7.3)%。85例患者均獲得隨訪(fǎng)，末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2013年1月，隨訪(fǎng)時(shí)間均超過(guò)6個(gè)月。43例患者出現(xiàn)急性或慢性放射性肺損傷，其中25例發(fā)生RP，發(fā)生率為29.4%。

2.1 非小細(xì)胞肺癌放療后發(fā)生RP的單因素分析

單因素分析臨床、個(gè)體及治療因素，結(jié)果提示是否合并COPD，放療前化療周期數(shù)是否超過(guò)2個(gè)，是否同期放化療，MLD是否超過(guò)10 Gy，V5是否超過(guò)40%，V20是否超過(guò)25%的患者RP發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 非小細(xì)胞肺癌后發(fā)生RP的單因素分析

2.2 影響RP發(fā)生率的多因素Logistic回歸分析

經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，放療前合并COPD，放療前化療2個(gè)以上周期，同期放化療，V20>25%以及MLD>13 Gy是影響RP發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響RP發(fā)生率的多因素Logistic回歸分析

3 討論

胸部腫瘤的放療常引起放射性肺損傷，包括早期急性放射性肺炎(RP)和后期的肺纖維化，一般RP發(fā)生在放療療程后半段至結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)。引起RP的原因較復(fù)雜，既往報(bào)道與臨床因素如COPD、肺功能、腫瘤分期等有關(guān)[5]，也有報(bào)道認(rèn)為與放療劑量參數(shù)如V5，V20，MLD 等有關(guān)[6]。本次研究發(fā)現(xiàn)局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床、個(gè)體及治療因素均可影響RP的發(fā)生率，其中COPD，放療前化療2個(gè)以上周期，同期放化療，V20>25%以及MLD>13 Gy均是影響RP發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

3.1 個(gè)人因素對(duì)RP發(fā)生率的影響

Borst等[7]認(rèn)為肺部疾病將引起肺功能下降，特別是合并COPD病史的患者，放療后發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。本次研究也發(fā)現(xiàn)，合并COPD的患者基礎(chǔ)肺功能較低，加之晚期NSCLC全身狀況較差，肺組織對(duì)放療的耐受性下降，導(dǎo)致RP發(fā)生率增加，與其他學(xué)者研究相符[8]。本次研究發(fā)現(xiàn)吸煙史對(duì)RP的發(fā)生無(wú)顯著影響，一方面吸煙可引起低氧血癥，還可抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，長(zhǎng)期吸煙患者的肺組織對(duì)缺氧的耐受性增加，可能降低了RP的發(fā)生率[9]；但低氧血癥學(xué)說(shuō)是RP發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)之一，低氧血癥可刺激細(xì)胞因子和活性氧粒子的生成，引起VEGF 介導(dǎo)的血管生成和肺組織纖維化進(jìn)展，從而導(dǎo)致肺損傷。綜合其他學(xué)者報(bào)道，就吸煙史是否影響RP的發(fā)生率尚未達(dá)到統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)[10]。

3.2 臨床因素對(duì)RP發(fā)生率的影響

放療前化療超過(guò)2次與同期放化療也是影響RP發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然化療藥物對(duì)放療具有增敏效果，但也增加了肺組織的損傷，引起肺部彌散功能損傷。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，胸部放療同步化療的肺癌患者肺彌散功能顯著下降，其降低幅度較單純放療患者更顯著[11]。因此，對(duì)于放療前化療超過(guò)2次與同期放化療的患者，應(yīng)合理制定放療計(jì)劃，保護(hù)正常肺組織，避免肺功能進(jìn)一步受損。

3.3 放療劑量學(xué)參數(shù)對(duì)RP發(fā)生率的影響

除臨床、個(gè)人因素影響外，對(duì)乳腺癌、食管癌等胸部腫瘤的放療研究發(fā)現(xiàn)，放療劑量學(xué)參數(shù)如V5、V10、V20、MLD均可影響急性放射性肺損傷的發(fā)生率[12-13]。本次研究中發(fā)現(xiàn)V20超過(guò)25%，MLD超過(guò)13 Gy是影響RP發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而V5超過(guò)40%與RP的發(fā)生率沒(méi)有相關(guān)性。本次研究中，16例V5低于40%的患者發(fā)生RP，說(shuō)明V5是否超過(guò)40% 對(duì)NSCLC 患者發(fā)生RP的預(yù)測(cè)性并不高。這可能與本次研究例數(shù)較少，而且大部分患者的V5 較低有關(guān)；另外，這些患者中有一部分采用三維適形放療，而三維適形放療與調(diào)強(qiáng)放射治療具有一定的劑量參數(shù)差異(在健側(cè)肺組織中形成較多的低劑量區(qū)，造成V5降低，MLD升高)，更精確的預(yù)測(cè)值需進(jìn)一步研究證實(shí)。因此，對(duì)我國(guó)局部晚期的NSCLC患者設(shè)計(jì)放療計(jì)劃，控制V20低于25%、MLD不超過(guò)13 Gy，相對(duì)來(lái)說(shuō)不會(huì)增加RP的發(fā)生率，安全性較高。

由于放射性肺損傷的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來(lái)檢測(cè)放射性肺損傷患者細(xì)胞因子的變化，或者從生物學(xué)、基因?qū)W方面預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生，并設(shè)計(jì)個(gè)性化放療計(jì)劃，或許在不久的將來(lái)能夠成為現(xiàn)實(shí)[14-15]。綜上所述，影響RP發(fā)生率的因素非常復(fù)雜，既有個(gè)體因素，臨床因素，又有放療劑量學(xué)因素，上述因素之間還可能相互影響。因此，局部晚期非小細(xì)胞肺癌放療計(jì)劃應(yīng)考慮患者的臨床、個(gè)體因素，設(shè)定合理的放療參數(shù)，以便降低放射性肺炎的發(fā)生率。

[1] 李鳳玉，劉秀芳，張建宇，等.放射性肺損傷發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17(3)：576-578.

[2] 吳曉阜，朱瑞霞. 胸部腫瘤放療所致急性放射性肺炎的相關(guān)因素分析〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18(10)：1963-1964.

[3] 高 勁，程廣源，錢(qián)立庭，等.食管癌三維適形和調(diào)強(qiáng)放療中肺損傷的劑量學(xué)研究〔J〕.臨床肺科雜志，2008，13(7)：826-827.

[4] Bradley J，Graham MV，Winter K，et al.Toxicity and outcome results of RTOG 9311：a phase Ⅰ-Ⅱ doseescalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61(2)：318-328.

[5] 田世禹，徐 敏，李建彬，等.局限期小細(xì)胞肺癌胸部放療及放射損傷的研究現(xiàn)狀〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2008，15(17)：1353-1356.

[6] 接亞敏，韓北秋，喬文波，等.放射性肺損傷相關(guān)臨床因素的研究〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2011，18(15)：1201-1203.

[7] Borst GR，De Jaeger K，Belderbos JS，et al.Pulmonary funcitoin changesafter radiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with long-term disease-free survival 〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，62(3)：639-644.

[8] 吳進(jìn)盛，張瑾熔，許素鈴，等.胸部腫瘤三維適形放療急性放射形肺損傷相關(guān)因素的分析〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2008，15(17)：1336-1338.

[9] Vogelius IS，Bentzen S.Clinical factors associated with risk of radiation pneumonitis：A litterature based meta-analysis 〔J〕.Radiotherapy and Oncology，2010，96(supp)：125-126.

[10] 李洪選，呂長(zhǎng)興，王家明，等.肺癌患者急性放射性肺損傷發(fā)生的相關(guān)因素分析〔J〕.腫瘤學(xué)雜志，2012，18(3)：170-173.

[11] 馮勤付.放射與化療結(jié)合治療胸部腫瘤的肺組織損傷〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2003，12(4)：242-245.

[12] 朱向幟，王綠化，王穎杰，等.三維適形放療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素研究〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2007，16(6)：421-426.

[13] 張 帆，葉冬青，唐 虹，等.食管癌調(diào)強(qiáng)放療中肺損傷的劑量學(xué)因素探究〔J〕.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44(5)：628-630.

[14] 謝 雍，姚小鵬.胸部放療后呼吸系統(tǒng)損傷診斷及治療的現(xiàn)狀〔J〕.臨床肺科雜志，2011，16(6)：919-922.

[15] Yuan X，Liao Z，Liu Z，et al.Single nucleotide polymorphism at rs1982073：T869C of the TGF beta 1 gene is associated with the risk of radiation pneumonitis in patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiotherapy〔J〕.J Clin Oncol，2009，27(20)：3370-3378.