羅文哲 王建杰 喬曉峰 姚嵩坡 劉 洋

(佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)不僅有嚴重的關(guān)節(jié)病變和炎癥，還通常伴有其他臟器病變〔1〕。因肺含有豐富的結(jié)締組織和血管而更容易受累，常出現(xiàn)肺功能改變，以小氣道阻塞、通氣功能減退為主，并且與臨床癥狀、體征及實驗室指標(biāo)呈高度相關(guān)性〔2〕。定期動態(tài)觀察RA患者的肺功能變化，對早期肺功能損害的預(yù)防、診斷和治療有重要意義。川芎嗪是免疫調(diào)節(jié)劑，近年來發(fā)現(xiàn)其可抑制白細胞介素(IL)-12 mRNA表達水平及Ig分泌，能有效緩解RA骨破壞和炎癥，對RA起到了治療作用〔3～5〕，但對于RA所致肺臟損傷的相關(guān)研究尚未見報道。本實驗主要研究川芎嗪對RA大鼠關(guān)節(jié)炎癥及肺功能的影響。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1動物 清潔級雌性SD大鼠40只，體重(200±20)g，由大連醫(yī)科大學(xué)提供，常規(guī)飼養(yǎng)，自由飲食飲水。

1.1.2藥品與試劑 川芎嗪由山東濰坊制藥廠有限公司生產(chǎn)。雷公藤多苷(TGT)由黃石飛云制藥有限公司生產(chǎn)。弗氏完全佐劑(FCA)購于美國Sigma公司。

1.2方法

1.2.1建立模型和藥物處理 將40只大鼠隨機分為五組：正常組、模型組、川芎嗪低劑量組、川芎嗪高劑量組和TGT組，每組8只，除正常組外，向大鼠右后足趾皮內(nèi)注射FCA 0.1 ml/d，致炎45 d，從第30天開始灌胃給藥，1次/d，給藥15 d，其中正常給予生理鹽水2 ml/ d，川芎嗪高劑量組給予川芎嗪143.0 mg/kg，低劑量組給予川芎嗪71.5 mg/kg、TGT組給予TGT60 mg/kg。

1.2.2關(guān)節(jié)炎指數(shù)(AI)計算 分別計算30、45 d的AI，按5級評分法評價。

1.2.3肺功能測定 用AniRes2005動物肺功能分析系統(tǒng)測定肺功能，包括用力肺活量(FVC)、1 s內(nèi)平均呼氣流量(FEV1/FVC)、50%肺活量的氣流量(FEF50)、最大呼氣中期流量(MMF)和用力最大呼氣流量(PEF)。

1.2.4組織病理學(xué)觀察 大鼠致炎45 d后，將各組大鼠同時處死，取肺臟組織，蘇木素-伊紅(HE)染色，觀察肺泡炎程度。

2 結(jié) 果

2.1川芎嗪對大鼠AI的影響 致炎30 d，F(xiàn)CA各注射組AI明顯高于正常組(P<0.05)。給藥后，川芎嗪低、高劑量組及TGT組AI顯著低于模型組(P<0.05)。見表1。

2.2川芎嗪對大鼠肺功能的影響 FCA注射組FVC、FEF50、MMF、PEF均顯著低于正常組(P<0.05)，F(xiàn)EV1/FVC顯著高于正常組(P<0.05)。藥物處理后，川芎嗪低劑量組與模型組相比FVC、FEV1/FVC、FEF50、MMF、PEF均無顯著差異(P>0.05)；川芎嗪高劑量組及TGT組FVC、FEF50、MMF、PEF均顯著高于模型組(P<0.05),FEV1/FVC顯著低于模型組(P<0.05)。見表2。

2.3川芎嗪對RA大鼠肺泡炎的影響 肺組織切片HE染色結(jié)果可見，正常組大鼠肺組織結(jié)構(gòu)正常。FCA組大鼠出現(xiàn)明顯的肺泡炎癥，肺組織出現(xiàn)單核細胞浸潤，肺泡隔增寬，病灶內(nèi)富含網(wǎng)狀纖維。藥物處理后，川芎嗪低劑量組與模型組相比無明顯差異；川芎嗪高劑量組及TGT組肺泡炎程度明顯減輕。見圖1。

表1 川芎嗪對RA大鼠AI的影響

表2 川芎嗪對RA大鼠肺功能的影響

正常組

模型組

川芎嗪高劑量組(240 mg/kg)

TGT組

3 討 論

RA患者不僅關(guān)節(jié)受損，而且還常累及內(nèi)臟器官，肺與胸膜受損最為常見，據(jù)文獻報道，RA所致肺功能改變發(fā)病率達到50%～80%。既往研究顯示，RA患者FVC、FEV1、FEF50、MMF、PEF均明顯低于健康對照組，F(xiàn)EV1/FVC明顯高于健康對照組，肺功能損害以通氣功能障礙為主，并伴小氣道阻塞和肺容積減少，且肺功能的改變可早于呼吸系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及X線片異常之前。本實驗結(jié)果表明RA大鼠出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的同時出現(xiàn)肺功能下降，表現(xiàn)為小氣道功能的損傷和限制性通氣障礙。

對RA的治療通常應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，副作用大，效果不佳〔6,7〕，因此尋找有效的治療RA所致肺病變的、毒副作用小的藥物具有重要意義。課題組先前的研究表明，川芎嗪是免疫調(diào)節(jié)劑，能抑制RA的IL-12 mRNA表達水平及Ig分泌，通過RANK/RANKL/OPG途徑緩解RA 骨破壞和炎癥，對RA起到了治療作用〔5〕。本研究進一步觀察了川芎嗪對RA繼發(fā)性肺損傷的干預(yù)作用。結(jié)果證明川芎嗪對RA關(guān)節(jié)炎癥和并發(fā)的肺泡炎癥和肺功能有改善作用。

4 參考文獻

1劉 健,范海霞,楊梅云,等.佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠肺功能、肺部HRCT及細胞因子的變化〔J〕.中國臨床保健雜志,2006;9(6):586-8.

2林 濤,呂昊哲,馬玉霞,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清單核細胞趨化蛋白-1水平及與間質(zhì)性肺疾病的關(guān)系〔J〕.細胞與分子免疫學(xué)雜志,2010;26(1):59-63.

3王建杰,張 濤,羅文哲,等.川芎嗪對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個核細胞IL-12mRNA表達的影響〔J〕.黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2005;28(2):18-9.

4王建杰,羅文哲,齊建祥,等.川芎嗪對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)滑液RANK/RANKL/OPG表達的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2011;31(5):833-5.

5王建杰,閆冬梅,羅文哲,等.川芎嗪對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠外周血RANK/RANKL/OPG途徑干預(yù)作用的研究〔J〕.國際免疫學(xué)雜志,2010;33(1):69-71,78.

6王炎焱.論中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究思路〔J〕.中華醫(yī)學(xué)叢刊,2003;3(12):6.

7管志云.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的辨證治療〔J〕.中外醫(yī)學(xué)研究,2011;9(36):61-2.