林高陽(yáng) 綜述 徐克 審校

1 腫瘤細(xì)胞的耐藥性

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病及多發(fā)病，1943年，耶魯大學(xué)的Gilman等[1]首先將氮芥應(yīng)用于淋巴瘤的治療，揭開(kāi)了現(xiàn)代腫瘤化療的序幕。隨后新的抗腫瘤藥物不斷出現(xiàn)，化療成為腫瘤主要的治療方法之一，但是如同細(xì)菌易對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性一樣，腫瘤細(xì)胞也常對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，而且更為普遍，成為導(dǎo)致化學(xué)治療失敗的主要原因之一。因此腫瘤耐藥是腫瘤治療急需解決的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

腫瘤細(xì)胞群體具有內(nèi)在的、高度有序發(fā)展的抗藥能力，無(wú)論是細(xì)胞毒類(lèi)藥物還是靶向藥物，均未能克服耐藥問(wèn)題。腫瘤的耐藥性是影響化療療效和腫瘤根治的主要原因，至今僅有少數(shù)組織來(lái)源的晚期腫瘤，可以通過(guò)藥物治愈，而且即使是這些腫瘤，也可能復(fù)發(fā)并發(fā)生耐藥。腫瘤細(xì)胞的耐藥性包括原發(fā)性耐藥（intrinsic resistance）和獲得性耐藥（acquired resistance）[2]。原發(fā)性耐藥亦稱(chēng)天然性耐藥、內(nèi)在性耐藥，指腫瘤的耐藥性是天然的，在腫瘤細(xì)胞用藥之前就已經(jīng)存在，化學(xué)治療對(duì)這些腫瘤的療效較差；多數(shù)腫瘤細(xì)胞的耐藥性屬于獲得性耐藥亦稱(chēng)繼發(fā)性耐藥，是在化學(xué)治療過(guò)程中化療藥物誘導(dǎo)逐漸產(chǎn)生的。腫瘤細(xì)胞一旦產(chǎn)生耐藥性，化療藥物就不能發(fā)揮完全的抗癌作用殺死癌細(xì)胞，即使大多數(shù)的腫瘤被殺死，而這一小部分具有抗藥性的癌細(xì)胞依然會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，造成癌癥復(fù)發(fā)。進(jìn)而，化學(xué)治療療效越來(lái)越差，這是導(dǎo)致惡性腫瘤最終無(wú)藥可用的重要原因之一。此外，根據(jù)腫瘤的耐藥譜還可以分為原藥耐藥（primary drug resistance）和多藥耐藥（multidrug resistance, MDR）。前者是指腫瘤細(xì)胞只對(duì)開(kāi)始接觸的原藥不敏感，而后者則除了對(duì)開(kāi)始誘導(dǎo)的藥物有抗性之外，對(duì)其他未接觸過(guò)而且結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性。這個(gè)概念是1970年最先由Biedler和Riehm提出的[3]。腫瘤的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，腫瘤的MDR與多藥耐藥基因（multi-drug resistant genes）過(guò)表達(dá)密切相關(guān)，最近的研究[4]發(fā)現(xiàn)，化療藥物以外的損傷因素也可以使多藥耐藥基因表達(dá)增強(qiáng)，而這些損傷因素所引起的多藥耐藥基因的高表達(dá)均可以使細(xì)胞對(duì)后來(lái)的其他損傷因素產(chǎn)生耐受，因此，多藥耐藥基因應(yīng)改稱(chēng)耐多種損傷基因似乎更能體現(xiàn)其內(nèi)涵。迄今為止，腫瘤的多藥耐藥是腫瘤治療尚未解決的難題之一。

2 microRNA的命名、生物合成和功能

微小RNA（microRNA, miRNA）是長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸（nucleotide, nt）的單鏈小RNA分子，其中21 nt-23 nt長(zhǎng)度的miRNA占大多數(shù)，約為84%（圖1）[5]。屬于非編碼RNA（non-protein-coding RNAs, ncRNAs）的一種。非編碼RNA是基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中非蛋白編碼的部分，曾被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄“噪聲”，主要包括miRNA、小干擾RNA（small interfering RNAs, siRNAs）、piwi蛋白相互作用RNA（PIWI-interacting RNAs, piRNAs）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long ncRNAs,lncRNAs）。目前，這些最初被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄副產(chǎn)物的物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)在生物信息流由DNA模板向蛋白效應(yīng)分子轉(zhuǎn)化過(guò)程的多個(gè)層面發(fā)揮著不同形式的調(diào)節(jié)作用。最近的研究表明，miRNA對(duì)多基因表達(dá)的調(diào)控具有高效性和特異性，對(duì)靶基因的異常調(diào)控可能構(gòu)成腫瘤耐藥機(jī)制，是腫瘤耐藥復(fù)雜性調(diào)控的重要構(gòu)成部分。這些發(fā)現(xiàn)改變了“RNA僅僅是DNA和蛋白之間媒介”的傳統(tǒng)觀(guān)念。

2.1 MiRNA的命名 miRNA是目前ncRNA中被研究的最多的成員，到目前為止，人們已在植物、線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅，動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了一萬(wàn)五千多個(gè)miRNA，其中人類(lèi)細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)的有1,048個(gè)[6]。miRNA的命名原則：miRNA可簡(jiǎn)寫(xiě)成miR，再根據(jù)其被克隆的先后順序加上阿拉伯?dāng)?shù)字，如miR-22。一般而言，數(shù)字越小，發(fā)現(xiàn)越早；高度同源的miRNA在數(shù)字后加上英文小寫(xiě)字母（a、b、c······），如miR-181a、miR-181b、miR-181c；位于基因組不同位點(diǎn)但具有相同成熟體序列的miRNA，應(yīng)在序列后添加短線(xiàn)和阿拉伯?dāng)?shù)字以示區(qū)別，如miRNA-34a-1、miRNA-34a-2；miRNA前體經(jīng)過(guò)一個(gè)發(fā)夾環(huán)結(jié)構(gòu)，具備兩個(gè)臂，但通常只有一個(gè)會(huì)被選擇成為最終的miRNA，那么被降解掉的另外一條臂則以“*”表示；物種縮寫(xiě)應(yīng)置于miRNA之前，如has、mmu和rno分別代表人、小鼠和大鼠；確定命名規(guī)則之前發(fā)現(xiàn)的miRNA應(yīng)保留原來(lái)名字，如lin-4[7]。

圖1 已知的microRNA核苷酸長(zhǎng)度的分布情況Fig 1 The distribution of the length of known microRNA nucleotides

2.2 MiRNA的生物合成 MiRNA可能來(lái)自于基因組的基因間隔區(qū)或者pre-mRNA的內(nèi)含子中，但是不論其來(lái)自何處，其加工成熟機(jī)制都是相同的。首先，在細(xì)胞核中，RNA酶III Drosha-DGCR復(fù)合體在miRNA原初轉(zhuǎn)錄物（primRNA）基部切割雙鏈形成60 nt-70 nt的5’末端具有磷酸基，3’末端具有二核苷酸突出（over hang）的莖環(huán)中間體---前體miRNA（pre-miRNA）。然后，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin-5通過(guò)識(shí)別pre-miRNA的3’端的二核苷酸突出信號(hào)而與premiRNA結(jié)合，依賴(lài)Ran-GTP將pre-miRNA輸出到細(xì)胞質(zhì)。植物中是由Exportin-5的同源物HASTY負(fù)責(zé)miRNA前體的輸出[8]。最后，Dicer識(shí)別pre-miRNA雙鏈的5’末端磷酸及3’末端突出，在距莖環(huán)大約兩個(gè)螺旋轉(zhuǎn)角處切斷螺旋體的雙鏈，產(chǎn)生一個(gè)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于siRNA的二聚體，其中成熟的miRNA來(lái)自于pre-miRNA的一條臂，pre-miRNA的另外一條臂產(chǎn)生一個(gè)長(zhǎng)度與miRNA相同的片段，即miRNA*[9]。在經(jīng)過(guò)切割和核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)后，RNA解旋酶作用于miRNA:miRNA*二聚體，其中miRNA進(jìn)入RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex, RISC）中發(fā)揮作用，miRNA*則被降解[10,11]。

2.3 MiRNA的生物學(xué)功能 MicroRNA是通過(guò)與靶mRNA的3’-UTR堿基配對(duì)的方式來(lái)執(zhí)行對(duì)靶mRNA的轉(zhuǎn)錄翻譯抑制的功能。在動(dòng)物中，microRNA與靶mRNA進(jìn)行不完全配對(duì)執(zhí)行轉(zhuǎn)錄后翻譯抑制的作用。但是如果動(dòng)物miRNA與靶序列完全互補(bǔ)，則進(jìn)入RNA干擾路徑指導(dǎo)靶序列降解。在篩選果蠅生長(zhǎng)缺陷突變株的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了Bantam基因座。該基因座編碼了果蠅幼蟲(chóng)抑制程序性死亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖的miRNA。Bantam miRNA大量表達(dá)并抑制Hid mRNA的翻譯。Hid是程序性死亡的主要激活因子。Bantam類(lèi)似于線(xiàn)蟲(chóng)的miR-80/82，這表明miR-80家族能控制線(xiàn)蟲(chóng)的細(xì)胞死亡和增殖[12]。動(dòng)物中的miRNA還能影響細(xì)胞分化。miR-23與Hes1基因具有較完全的互補(bǔ)性（大約77%）。Hes1是一種基本的螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，它只在未分化細(xì)胞中表達(dá)。將人工合成的miR-23加到未分化的NT2神經(jīng)細(xì)胞中，可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的Hes1水平大幅下降。但是將人工合成的miR-23突變體加入到未分化NT2細(xì)胞中，Hes1水平保持不變，且其含量與將野生型miR-23加入到已分化的NT2細(xì)胞中是一樣的。這表明miR-23在翻譯水平上抑制Hes1基因的表達(dá)，影響細(xì)胞分化[13]。在植物中，由于miRNA與mRNA互補(bǔ)程度高，故可用來(lái)預(yù)測(cè)植物microRNA的靶位點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)證據(jù)[14]表明，miRNA能直接指導(dǎo)靶mRNA的剪切。植物miRNA大多是調(diào)控發(fā)育與細(xì)胞分化的基因。miR-165/166的靶基因PHB與PHV中的序列發(fā)生突變后則造成功能獲得性突變，PHB mRNA表達(dá)的組織范圍相對(duì)于野生型PHB mRNA擴(kuò)大了[15]。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，植物中的miRNA不僅可以調(diào)控細(xì)胞周期及細(xì)胞分化，還對(duì)環(huán)境應(yīng)答和激素應(yīng)答有一定作用。miR-167和miR-160調(diào)節(jié)編碼植物激素應(yīng)答因子基因的表達(dá)。在擬南芥中，TIR1蛋白因子通過(guò)與E3泛蛋白連接酶SCF復(fù)合物的吲哚乙酸結(jié)合而參與胚軸分化、橫向根系形成等生理過(guò)程，而miR-393調(diào)控該蛋白的表達(dá)[16]。

3 MiRNA與腫瘤耐藥

腫瘤的耐藥機(jī)制復(fù)雜，目前，已知化療耐藥的分子機(jī)制包括：藥物靶點(diǎn)的改變、藥物的改變或失活、DNA損傷修復(fù)增強(qiáng)、細(xì)胞凋亡減少、藥物代謝改變以及藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞核型改變等（圖2）[17,18]。同時(shí)，細(xì)胞修復(fù)和細(xì)胞死亡通路等亦與之密切相關(guān)。目前研究較多的包括與藥物外排相關(guān)的能量依賴(lài)型轉(zhuǎn)運(yùn)體，如ABC家族的P170、MRP、BCRP、DNA修復(fù)系統(tǒng)如錯(cuò)配修復(fù)、細(xì)胞凋亡相關(guān)分子及谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶等。這些關(guān)鍵基因發(fā)生的一系列遺傳或表觀(guān)遺傳上的改變是導(dǎo)致耐藥性的主要機(jī)制之一。此類(lèi)改變包括基因的突變（mutation）、缺失（deletion）、擴(kuò)增（amplification）、轉(zhuǎn)置（translocation）、DNA的異常甲基化以及microRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)等多種方式。其中，有研究揭示miRNA與腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感程度密切相關(guān)，miRNA成為腫瘤耐藥研究領(lǐng)域一個(gè)熱點(diǎn)。miR-214可靶向PTEN導(dǎo)致PTEN蛋白低表達(dá)，Akt通路過(guò)度激活從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，致使過(guò)表達(dá)miR-214的卵巢癌病人對(duì)順鉑不敏感[19]。SIRT蛋白是依賴(lài)于NAD的蛋白去乙?；?，通過(guò)對(duì)P53蛋白去乙?；鸬娇沟蛲鲎饔?，在PC3細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miR-34a可下調(diào)SIRT1的mRNA，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制并增強(qiáng)了PC3對(duì)喜樹(shù)堿的敏感度[20]。

圖2 腫瘤細(xì)胞耐藥的典型分子機(jī)制。常見(jiàn)耐藥的主要途徑有：（1）由于細(xì)胞表面受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體缺失導(dǎo)致藥物不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；（2）藥物靶點(diǎn)改變；（3）藥物的改變或失活；（4）藥物代謝途徑改變；（5）損傷DNA修復(fù)增加；（6）藥物被主動(dòng)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外。Fig 2 The molecular mechanisms of drug resistance in tumor cells. The main pathways of drug resistance: (1) The drug can not get into the cell due to lost of cell surface receptors or transporters; (2) Mutations in drug target; (3)Changes or inactivation of the drug; (4) Changes in the drug metabolism pathway; (5) Increased repair of damaged DNA; (6) Drug is exported by active transportation.

miRNA的突變（mutation）、異常表達(dá)（misexpression）和異常加工均會(huì)影響miRNA的正常功能，導(dǎo)致靶基因的蛋白表達(dá)水平異常。如果此類(lèi)靶基因與腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度相關(guān)，將改變腫瘤細(xì)胞的藥物敏感程度（圖3和表1）。miR-482-3P靶向抑制NF-Yb轉(zhuǎn)錄水平，上調(diào)Top2a表達(dá)，提高淋巴細(xì)胞型白血病CEM細(xì)胞對(duì)替尼泊苷的敏感性，而下調(diào)其表達(dá)則促使了CEM/VM-1-5的藥物耐受[21]。Lu等[22]報(bào)道胸甘酸合成酶3’UTR區(qū)6個(gè)堿基的缺失突變與胃癌患者對(duì)5-FU的化療敏感性有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。Tsang的研究[23]表明，let-7a通過(guò)下調(diào)細(xì)胞凋亡中的啟動(dòng)酶CASP3抑制了細(xì)胞凋亡，在A(yíng)431和HepG2細(xì)胞中過(guò)表達(dá)let-7a可增強(qiáng)它們對(duì)阿霉素、紫杉醇及干擾素的耐藥性，抑制let-7a則增加化療藥物引發(fā)的細(xì)胞凋亡。

4 MiRNA在逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥中的作用研究

MiRNA究竟通過(guò)何種機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞的藥物敏感程度產(chǎn)生影響尚待研究。2007年，Bertino等[52]提出了“miRNA的藥物基因組學(xué)”（miRNA pharmacogenomics）概念，指出通過(guò)研究miRNA及miRNA的突變?nèi)绾胃蓴_miRNA的正常功能進(jìn)而改變患者藥物反應(yīng)程度，最終可找出某些特定的miRNA用以指導(dǎo)患者的個(gè)性化用藥。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所對(duì)60種癌細(xì)胞系（NCI-60）進(jìn)行了10萬(wàn)多種化學(xué)藥物的敏感性實(shí)驗(yàn)，得到所有細(xì)胞系對(duì)各種藥物的藥敏數(shù)值GI50、LC50和IC50，同時(shí)對(duì)這60個(gè)細(xì)胞系做了DNA、RNA、蛋白質(zhì)水平的多種分析，包括染色體畸變、DNA拷貝數(shù)變化、mRNA及miRNA的表達(dá)譜分析，所有數(shù)據(jù)被整合在CellMiner中，為在分子水平系統(tǒng)性研究腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性提供了數(shù)據(jù)支持[53]。

圖3 MicroRNA影響藥物敏感程度的作用機(jī)制。正常情況下，microRNA及靶蛋白的水平維持正常狀態(tài)；microRNA的基因發(fā)生突變時(shí)無(wú)法與靶mRNA正常配對(duì)，靶蛋白高水平表達(dá)；microRNA過(guò)表達(dá)時(shí)靶基因低表達(dá)。如果此靶蛋白參與細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)，如藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物靶點(diǎn)、細(xì)胞凋亡及修復(fù)等相關(guān)蛋白，則導(dǎo)致藥物敏感度的改變。Fig 3 The mechanism of microRNA effect on the sensitivity to drugs. Normally, microRNAs and target proteins are maintain on the normal levels; when microRNA gene mutated, microRNA can not paired with target mRNA, cause the increased expression of target protein; when microRNA overexpressed, the expression of target gene reduced. If the target involves in cell responses to drugs such as drug transporter protein,drug targets, apoptosis or DNA repair related proteins,the sensitivity to drugs will be changed. RISC: RNA-induced silencing complex.

MiRNA藥物基因組學(xué)的最終目標(biāo)是通過(guò)分析患者的miRNA及mRNA特征譜，再結(jié)合其他分子標(biāo)志，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)某種藥物的反應(yīng)程度，從而因人而異的給予最有效的化學(xué)治療。通過(guò)研究miRNA調(diào)控腫瘤細(xì)胞耐藥性，探索miRNA在人類(lèi)腫瘤治療中的潛能具有現(xiàn)實(shí)意義。p53是眾所周知的抑癌基因，然而P53相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子P63/P73在鱗癌中均過(guò)表達(dá)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)化療可以引發(fā)P63/P73依賴(lài)性miR-193a-5p的誘導(dǎo)，從而通過(guò)miRNA介導(dǎo)的P73的反饋性抑制以限制化療敏感性。抑制miR-193a可中斷該反饋，抑制離體和在體腫瘤細(xì)胞的生存并增強(qiáng)化療敏感性。因此在P53缺失腫瘤中，miR-193a的抑制或可提供新的治療機(jī)會(huì)[54]。RNAi技術(shù)的發(fā)展為miRNA調(diào)控腫瘤細(xì)胞耐藥起到了重要意義，如應(yīng)用反義核酸技術(shù)下調(diào)miR-21，使miR-21表達(dá)減少可以增強(qiáng)乳腺癌MCF-7細(xì)胞對(duì)拓?fù)涮婵档拿舾行訹55]。研究發(fā)現(xiàn)miR-200c抑制-微管蛋白3（class III-tubulin,TUBB3）表達(dá)，過(guò)表達(dá)miR-200c可恢復(fù)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[56]。MiR-203過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制靶基因AKT2的活性，下調(diào)其下游耐藥相關(guān)蛋白MTDH/HSP90的表達(dá)，從而增加結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性[57]。在MDR大腸癌中miR-222與ADAM-17的表達(dá)成負(fù)相關(guān)，提高HCT116/L-OHP和HCT-8/VCR細(xì)胞中miR-222的表達(dá)量可降低ADAM-17蛋白表達(dá)，使細(xì)胞凋亡增加，進(jìn)而改善大腸癌HCT116/L-OHP和HCT-8/VCR細(xì)胞對(duì)L-OHP/VCR的敏感性[58]。腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells, CSCs）具有廣泛的增殖和自我更新潛能以促進(jìn)癌癥的發(fā)展。研究顯示let-7和miR-181在肝細(xì)胞CSCs中表達(dá)上調(diào)。還表明let-7靶向作用于SOCS-1和CASP3，而miR-181則靶向作用于せSSF1A、TIMP3及NLK。Let-7的抑制可增加肝細(xì)胞CSCs對(duì)多柔比星和索拉非尼的化療敏感性，而miR-181沉默可減弱肝細(xì)胞CSCs的活躍性和侵襲性[59]。最新研究[60]發(fā)現(xiàn)，miR-503可能通過(guò)抑制藥物外排，負(fù)調(diào)控腫瘤耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肺腺癌A549/DDP細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。

5 展望

目前miRNA在腫瘤耐藥性中的研究尚處于起步階段，許多具體作用機(jī)制還需深入的研究證實(shí)，有的研究之間甚至存在矛盾之處。Zhu等[61]報(bào)道了miRNA-451和miRNA-27a在多藥耐藥的癌細(xì)胞系A(chǔ)2780DX5和KB-V1中表達(dá)上調(diào)，抑制miR-451或miR-27a的表達(dá)可導(dǎo)致MDR1的mRNA和蛋白水平的下降，從而增強(qiáng)細(xì)胞系對(duì)長(zhǎng)春堿、阿霉素的敏感程度。但Kovalchuk等[62]研究結(jié)果顯示，在多藥耐藥細(xì)胞系MCF-7/DOX中過(guò)表達(dá)miR-451可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性。兩個(gè)研究結(jié)果的矛盾說(shuō)明了miRNA調(diào)節(jié)機(jī)制的復(fù)雜性，也表明該領(lǐng)域的不成熟，同樣也提醒在研究miRNA時(shí)一定要謹(jǐn)慎驗(yàn)證研究結(jié)論的可靠性。miRNA表達(dá)譜不僅是腫瘤診斷的重要標(biāo)志物，同時(shí)也在腫瘤分期中具有重要作用，近來(lái)的研究表明，通過(guò)分析藥物敏感性及非敏感性細(xì)胞的miRNA的表達(dá)譜，可以找到影響藥物敏感性的相關(guān)miRNA，這不僅有利于深入認(rèn)識(shí)腫瘤耐藥機(jī)制，而且有助于尋找新的藥物靶標(biāo)及為個(gè)體化用藥提供新的依據(jù)。在細(xì)胞水平上揭示耐藥相關(guān)性miRNA及其作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制只是第一步，這些研究結(jié)果最終都要在臨床樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，miRNA在調(diào)節(jié)不同腫瘤耐藥方面起著重要作用。一個(gè)miRNA可調(diào)節(jié)多個(gè)靶基因，一個(gè)靶基因也可受多個(gè)miRNA的調(diào)節(jié)，因此miRNA的調(diào)節(jié)機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。正常情況下miRNA通過(guò)其精細(xì)復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)使細(xì)胞內(nèi)各種蛋白的水平維持在平衡狀態(tài)，miRNA的多態(tài)性及表達(dá)異常可導(dǎo)致腫瘤耐藥相關(guān)通路的基因表達(dá)水平發(fā)生改變、耐藥基因和癌基因的高表達(dá)、腫瘤細(xì)胞周期改變等，從而打破原有的平衡進(jìn)而改變腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象。MiRNA調(diào)控腫瘤細(xì)胞耐藥是一個(gè)龐大而復(fù)雜的miRNA-mRNA基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，因此miRNA完全有潛力成為逆轉(zhuǎn)多因素、多基因?qū)е碌哪[瘤耐藥的高效靶點(diǎn)，從而極大地改善臨床腫瘤治療耐藥現(xiàn)狀，具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。 相信基于miRNA的分子靶向治療必將成為臨床攻克腫瘤耐藥的一種高度特異性的，潛在高效的個(gè)體化治療手段，開(kāi)啟逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的miRNA基因療法新篇章。