劉曉晴 許晶

2004年，Paez及Lynch分別在Science和N Engl J Med上報告表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變可以預(yù)測EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的敏感性[1,2]。也許當時這個科學(xué)發(fā)現(xiàn)的重大意義及后續(xù)效應(yīng)連作者本人都始料未及?；赝?，層見疊出的證據(jù)已然驗證了這一毫無爭議的結(jié)論，而最重要的是EGFR基因突變和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）療效之間的關(guān)聯(lián)開創(chuàng)了肺癌個體化治療的先河，至今其貢獻度和影響力在該領(lǐng)域依然“經(jīng)典”，堪稱“里程碑”。

目前非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）依據(jù)驅(qū)動基因EGFR突變狀態(tài)分為EGFR突變型、EGFR野生型和EGFR狀態(tài)未知型，在個體化治療理念主導(dǎo)的當今，臨床實踐必須依據(jù)其EGFR基因狀態(tài)選擇治療。

1 EGFR基因突變型患者治療

對于晚期NSCLC患者EGFR突變?nèi)巳?，IPASS、First-SIGNAL、OPTIMAL、EURTAC、NEJ002、WJTO3405、LUX-lung3和LUX-lung6這八項臨床研究的結(jié)果顯示，EGFR突變?nèi)巳阂痪€采用EGFR-TKI治療與化療相比，能夠提高患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR），延長患者的無進展生存期（progression free survival, PFS），改善患者生活質(zhì)量（表1）[3-10]。INFORM、SATURN維持治療研究結(jié)果也顯示，在4個-6個療程的化療后，疾病有效和穩(wěn)定的患者，采用EGFR-TKI維持治療，也可延長EGFR突變患者的PFS[11,12]。鑒于此類證據(jù)，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南已做明確推薦。

2 EGFR基因野生型患者治療

IPASS研究對EGFR突變狀態(tài)患者的分層分析結(jié)果和多項二線研究（表2）中對于EGFR野生型患者的亞組分析結(jié)果一致認為，明確為EGFR野生型患者，無論一線或二線治療均應(yīng)首選化療[3,13-17]。

總之，依據(jù)當前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，EGFR基因突變狀態(tài)明確的NSCLC患者，無論是突變還是野生型，治療時機是一線抑或二線，其治療路徑基本清晰，治療選擇明朗，似乎已無懸念，且已達成共識并形成指南和規(guī)范，指導(dǎo)臨床實踐。

3 EGFR基因突變狀態(tài)未知患者治療：化療還是EGFRTKI？

“理想很豐滿，現(xiàn)實很骨感”，現(xiàn)代人經(jīng)常調(diào)侃的一句話，倒是形象、真實反映了目前我國肺癌臨床實踐中EGFR基因狀態(tài)檢測面臨的諸多問題。中山腫瘤醫(yī)院張力對全國NSCLC治療狀況的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，對于初診的NSCLC患者，2010年EGFR突變檢測率小于10%，到2012年EGFR突變檢測率也僅提高到大約20%，這就意味著在中國約80%的NSCLC患者EGFR基因突變狀態(tài)未知[18]。這使臨床工作陷入徘徊、猶豫、不知所措的境地。那么對那些主客觀條件無法檢測EGFR基因突變狀態(tài)的NSCLC患者，如何取舍和選擇治療：化療還是EGFR-TKI？

表1 EGFR突變陽性NSCLC患者一線TKI對比化療研究Tab 1 Efficacy outcomes from clinical trials evaluating EGFR-TKI in the first-line treatment of NSCLC

表2 EGFR野生型NSCLC化療比較TKI臨床試驗結(jié)果Tab 2 Efficacy outcomes of clinical trials comparing EGFR-TKI with chemotherapy in NSCLC with wild-type EGFR gene

不妨我們先回顧下EGFR基因突變狀態(tài)未知的相關(guān)臨床研究：

3.1 一線研究 TORCH是一項在西方國家進行的也曾是2010年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會令人矚目的研究，該研究為非選擇人群：一組進行厄洛替尼150 mg/d，直至疾病進展換健擇/順鉑化療6周期（E-GP），一組進行標準的健擇/順鉑化療6周期，直至疾病進展后換厄洛替尼治療，主要終點為總生存期（overall survival, OS），次要終點為毒副作用、緩解率和PFS。在總體人群中，E-GP組中位OS為8.7個月，而GP-E組中位OS為11.6個月，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.000,04）。該研究說明靶向治療的研究應(yīng)當考慮入組人群的EGFR突變構(gòu)成比。由于TORCH研究主要納入了EGFR突變比率低的西方人群作為非選擇人群，可能對結(jié)果有影響[19]。

IPASS是在亞洲進行的一項多中心、隨機III期臨床研究，總共隨機入組了1,217例患者，均為亞裔、不吸煙或輕度吸煙的IIIb期/IV期初治的腺癌患者。該項研究比較了一線應(yīng)用吉非替尼和紫杉醇/卡鉑的臨床療效，主要觀察指標為PFS?？傮w人群中，吉非替尼組和紫杉醇/卡鉑組的中位PFS分別為5.7個月和5.8個月，1年無進展生存率吉非替尼組為24.9%，化療組為6.7%（HR=0.74, 95%CI: 0.65-0.85,P＜0.001）；吉非替尼組和紫杉醇/卡鉑組的中位OS分別為18.8個月和17.4個月（HR=0.90, 95%CI: 0.79-1.02, P=0.109）。ORR吉非替尼組為43.0%，化療組為32.2%（P＜0.001）。結(jié)果說明，在EGFR基因狀態(tài)未知人群中（但主要是EGFR基因突變優(yōu)勢人群），一線選擇吉非替尼比化療復(fù)發(fā)風(fēng)險降低，死亡風(fēng)險更低，且有更好的ORR。當然由于該研究入組的主要為EGFR基因突變優(yōu)勢人群，故其結(jié)果并不能針對EGFR基因狀態(tài)未知的所有人[3]。

FAST-ACTII設(shè)計初衷是了解交替治療是否可以用于EGFR突變未知人群？其研究設(shè)計是既往未經(jīng)治療的IIIb期/IV期NSCLC，隨機分到試驗組吉西他濱（d1、d8）+順鉑/卡鉑（d1）+厄洛替尼（d15-d28），q4w，共6個周期，之后厄洛替尼150 mg/d維持治療至疾病進展；對照組是吉西他濱（d1、d8）+順鉑/卡鉑（d1）+安慰劑（d15-d28），q4w，共6個周期，之后安慰劑維持至疾病進展。主要研究終點為PFS。研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合EGFR-TKI組的PFS長于化療聯(lián)合安慰劑組（HR=0.57, 95%CI: 0.47-0.69; P＜0.000,1）；OS也延長（HR=0.79, 95%CI: 0.64-0.99; P=0.042,0）。在入組研究的451例患者中，有210例是EGFR突變狀態(tài)未知的患者，其中104例入化療聯(lián)合EGFR-TKI組，106例為化療聯(lián)合安慰劑組。EGFR突變狀態(tài)未知患者的亞組分析顯示，化療聯(lián)合EGFR-TKI組 vs 化療聯(lián)合安慰劑組的PFS為7.1個月vs 6.0個月（HR=0.61, P=0.001,1）；OS為18.1個月 vs 16.2個月（HR=0.98, P=0.643,1）。化療聯(lián)合EGFR-TKI組的毒副反應(yīng)的發(fā)生率、嚴重程度均與化療聯(lián)合安慰劑組相當，而化療聯(lián)合EGFR-TKI組中患者的生活質(zhì)量更好。從研究結(jié)果來看，交替模式具有很好的耐受性，且全組人群和EGFR狀態(tài)未知人群PFS均能受益，此模式適用于EGFR狀態(tài)未知的患者[20]。

對于EGFR基因狀態(tài)未知的一線NSCLC患者，這三項在不同地區(qū)非選擇人群中進行的化療和TKI治療對決，似乎結(jié)論并非一致，究其原因應(yīng)是在選擇富含EGFR基因突變?nèi)巳罕壤矫娴牟町愃隆?/p>

3.2 二線研究 INTEREST研究是一項比較易瑞沙與多西他賽治療復(fù)治晚期NSCLC患者的全球多中心、前瞻性、隨機對照III期臨床研究，全組共1,466例患者，研究隨機分為易瑞沙250 mg/d組和多西他賽75 mg/m2組，主要終點是總生存期。研究顯示對于總體人群而言，二線吉非替尼和多西紫杉醇的療效類似，1年生存率分別為32%和34%，中位生存時間（median survival time, MST）分別為7.6個月和8.0個月。然而進一步分析EGFR突變狀態(tài)與吉非替尼和多西紫杉醇療效的關(guān)系則發(fā)現(xiàn)：對于EGFR突變者，吉非替尼的有效率明顯高于多西紫杉醇，分別為42.1%和21.1%（P=0.04）。PFS也明顯長于多西紫杉醇，HR為0.16（P=0.001）；對于EGFR野生型患者，吉非替尼和多西紫杉醇無論療效還是PFS均無明顯差別[13]。

DELET（J Clin Oncol 2014年5月14日在線）是一項開放性的試驗，301例IIIb期或IV期的NSCLC患者，既往經(jīng)過1次或2次化療，有可評估或可測量的病灶，體能狀態(tài)（performance status, PS）評分在1分-2分之間，隨機分配到厄洛替尼和多西他賽組。未檢測EGFR狀態(tài)人群結(jié)果：中位PFS厄洛替尼組為2.0個月，多西他賽組為3.2個月（HR=1.22, P=0.09）。中位隨訪8.9個月以后，疾病進展或死亡在厄洛替尼組和多西他賽組的發(fā)生率分別為94%和91.4%。中位OS為14.8個月 vs 12.2個月（HR=0.91, P=0.53），有效率為17% vs 17.9%（P=0.88）。亞組分析PFS顯示在兩組之間無明顯差異。除了組織學(xué)為腺癌的患者（HR=1.6,P=0.03）所有危險均有利于多西他賽組。依據(jù)EGFR突變狀況分層的結(jié)果顯示：在EGFR野生型的腫瘤患者中，厄洛替尼組的PFS是1.3個月，多西他賽組的PFS是2.9個月（HR=1.57, P＜0.01）。中位OS在厄洛替尼組是9.0個月，在多西他賽組是10.1個月（P=0.91）。有效率在厄洛替尼組是5.6%，在多西他賽組是20.0%（P＜0.01）。EGFR突變患者中，厄洛替尼組PFS為9.3個月，多西他賽組為7.0個月（HR=0.82, 95%CI: 0.43-1.53）。厄洛替尼組OS沒有得到，多西他賽組的OS為27.8個月（HR=0.38, 95%CI: 0.10-1.10）。研究者得出結(jié)論：本研究顯示在未行EGFR基因檢測的NSCLC患者中，對比多西他賽和厄洛替尼，在PFS和OS上無明顯差異[16]。

其他幾項EGFR基因突變狀態(tài)未知NSCLC中進行的TKI對照化療研究顯示，EGFR-TKI與化療療效相似，但安全性更好。而對于亞裔、腺癌患者，TKIs比化療獲益更明顯，為二線治療更優(yōu)的選擇（表3）[13,14,16,21-23]。

4 EGFR基因突變狀態(tài)未知患者需精細劃分、區(qū)別對待

在分子生物學(xué)指標指導(dǎo)下的個體化治療時代，我們依然不能拋開患者的臨床病理特點而不顧，因為正是具備某些特點的患者實質(zhì)上蘊含了獨特的分子事件。

PIONEER是一項在亞洲新診斷晚期肺腺癌患者中評估EGFR突變發(fā)生率以及對EGFR突變發(fā)生率有影響的人口學(xué)和臨床因素的流行病學(xué)調(diào)查研究，是迄今最大的亞洲EGFR突變流行病學(xué)研究，共入組1,482例患者，結(jié)果顯示：亞裔肺腺癌患者EGFR基因突變率可高達55%。其中中國大陸入組的747例患者（741例可評估）其EGFR突變率為50.2%，這就提示中國每2例晚期肺腺癌患者中就有1例攜帶EGFR基因敏感突變。如果是不吸煙、腺癌患者，EGFR突變率達到60.7%，提示臨床上存在大量潛在EGFR突變的復(fù)治腺癌患者，而他們正是TKIs治療的獲益人群[24]。INTEREST研究和KCSG-LU08-01研究即是最好的佐證[13,25]。

INTEREST研究是一項比較易瑞沙與多西他賽治療復(fù)治晚期NSCLC患者的全球多中心、前瞻性、隨機對照III期臨床研究，全組共1,466例患者，其中亞裔亞組323例，中國亞組222例。研究隨機分為易瑞沙250 mg/d組和多西他賽75 mg/m2組，主要終點是OS。研究顯示對于總體人群而言，二線吉非替尼和多西紫杉醇的療效類似。在中國亞組中，腺癌患者共145例，在這些患者中，易瑞沙組23.29%的患者出現(xiàn)了客觀緩解，高于多西他賽組的8.33%，提高幅度達到180%（P＜0.000,1）。易瑞沙組的中位PFS達到5.4個月，長于多西他賽的3.9個月，絕對值延長1.5個月，提高幅度達到38%（P＜0.000,1）[13]。

KCSG-LU08-01是一項比較易瑞沙與培美曲塞二線治療腺癌不吸煙的韓國晚期NSCLC患者的隨機III期臨床研究。研究總共入組133例患者，年齡≥18歲，東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）PS 0分-2分，所有患者均為腺癌，不吸煙，既往接受過一種含鉑方案治療，并具有可測量病灶，隨機分為易瑞沙組與培美曲塞組，主要研究終點為PFS。結(jié)果顯示，易瑞沙組顯著提高ORR達到58.8%，是培美曲塞組（22.4%）的近3倍 （P＜0.001）。易瑞沙組中位PFS 9.4個月，明顯長于培美曲塞組的2.9個月（P=0.006）[25]。

表3 EGFR基因狀態(tài)未知的NSCLC化療對比TKI的臨床試驗結(jié)果Tab 3 Efficacy outcomes of clinical trials comparing EGFR-TKI with chemotherapy in NSCLC with unknown EGFR gene status

上述兩項研究說明，突變未知的亞裔腺癌患者，二線治療選擇EGFR-TKI較化療在療效、安全性、生活質(zhì)量上均有獲益。所以對于EGFR基因狀態(tài)未知人群，要依據(jù)種族、臨床病理特點進行精細劃分，以篩選出TKIs治療獲益者，千萬不要讓這些潛在的突變患者喪失使用EGFR-TKI的機會。

5 小結(jié)

分子生物學(xué)指標指導(dǎo)下的精準治療大勢所趨，未來首先要提高醫(yī)患送檢意識，盡可能創(chuàng)造條件，明確患者的EGFR基因狀態(tài)，依據(jù)突變結(jié)果給予其最恰當、最有效的治療，實現(xiàn)對NSCLC患者的個體化治療。

對于EGFR基因狀態(tài)未知人群，不能等量齊觀、一概而論，建議對種族、臨床病理特點進行精細劃分，以甄別高突變?nèi)巳夯騎KIs治療獲益人群；依據(jù)現(xiàn)有臨床研究結(jié)果，科學(xué)合理安排化療和TKIs治療順序，使之最大化從TKI治療中獲益。