張 麗，韓巧玲，徐凌云，趙振坤(.石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司質(zhì)量管理部，河北 石家莊 0560；.石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司生產(chǎn)車間，河北 石家莊 0560)

·論著·

無(wú)苦味羅紅霉素分散片處方工藝和制備方法的研究

張 麗1，韓巧玲2，徐凌云2，趙振坤2(1.石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司質(zhì)量管理部，河北 石家莊 052160；2.石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)
(石家莊)有限公司生產(chǎn)車間，河北 石家莊 052160)

目的探討無(wú)苦味羅紅霉素分散片處方工藝和制備方法。方法分別考察乳糖、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉復(fù)合物、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜、甜橙香精等輔料對(duì)羅紅霉素分散片質(zhì)量的影響，從中優(yōu)選崩解劑、填充劑、矯味劑、助懸劑。考察選定的輔料采用粉末直壓法、干法制粒壓片法和濕法制粒壓片等片劑制備工藝對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)(口感、崩解時(shí)限、分散均一性、沉降體積比等)的影響并最終確定了制備工藝。在此基礎(chǔ)上通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)確定無(wú)苦味羅紅霉素分散片最佳處方，并進(jìn)行了連續(xù)3批中試放大試驗(yàn)。結(jié)果從生產(chǎn)實(shí)際出發(fā)，通過對(duì)崩解劑、填充劑、矯味劑、助懸劑和制備工藝的優(yōu)選，再加上正交試驗(yàn)的科學(xué)設(shè)計(jì)，確定了無(wú)苦味羅紅霉素分散片最佳處方。結(jié)論無(wú)苦味羅紅霉素分散片的處方及工藝重現(xiàn)性良好。此工藝處方不但工藝簡(jiǎn)單、成本低廉，而且安全性高，因此產(chǎn)品市場(chǎng)前景廣闊。

羅紅霉素;藥物處方;藥物調(diào)劑

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.08.034

羅紅霉素(Roxithromycin)是半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，廣譜抗菌且不良反應(yīng)少[1]。在眾多劑型中，分散片又以起效快、生物利用度高[2]等優(yōu)勢(shì)成為醫(yī)藥界的新寵。但羅紅霉素本身的苦味無(wú)法掩蓋，致使患者服用藥的依從性大大降低。本研究通過篩選不同的填充劑、崩解劑、矯味劑和助懸劑，改進(jìn)工藝，并經(jīng)正交設(shè)計(jì)，優(yōu)化處方研制出無(wú)苦味的羅紅霉素分散片，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與儀器

1.1 原材料：羅紅霉素(沈陽(yáng)藥業(yè)股份有限公司)，微晶纖維素PH102(日本旭化成公司)，StarLac(法國(guó)羅蓋特公司)，微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉復(fù)合物(CEOLUSTM RC-A591NF)(日本旭化成公司)，微粉硅膠(湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司)，交聯(lián)聚維酮(美國(guó)ISP公司)，阿斯巴甜(常州市牛塘化工廠有限公司)，甜橙香精(曼氏香精香料有限公司)，硬脂酸鎂(營(yíng)口奧達(dá)制藥有限公司)。

1.2 儀器：78X-2型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器廠)，ZRS-6智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)，LC-10A高效液相色譜儀(日本島津公司)，UV-2201紫外可見分光光度計(jì)(日本島津公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 輔料的選擇

2.1.1 填充劑的選擇：以甘露醇200SD、StarLac、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素PH102 、微晶纖維素等輔料為填充劑，分別測(cè)定其休止角，考察其流動(dòng)性(休止角40～50°為流動(dòng)性好)?？紤]到羅紅霉素本身有一定的引濕性，因此選擇流動(dòng)性較好且無(wú)引濕作用的微晶纖維素PH102、StarLac、預(yù)膠化淀粉為填充劑。用上述3種輔料為填充劑壓制羅紅霉素分散片，測(cè)定硬度，考察其可壓性。StarLac和微晶纖維素PH102的可壓性好于預(yù)膠化淀粉，最終選定StarLac和微晶纖維素PH102為羅紅霉素分散片的填充劑。見表1。

表1 填充劑的休止角和硬度測(cè)定

2.1.2 崩解劑的選擇[3]：分別以羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代-羥丙纖維素或其中某2種崩解劑的混合物為崩解劑，用量均為5%，考察不同種類崩解劑對(duì)羅紅霉素分散片崩解性能的影響。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑時(shí)分散片崩解較快。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮遇水使其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膨脹產(chǎn)生崩解，又因其吸水后不形成膠狀溶液，不影響水分繼續(xù)進(jìn)入片心且交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在目前公司其他口服固體制劑產(chǎn)品中大量使用。因此，最終選定交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為羅紅霉素分散片的崩解劑。見表2。

表2 崩解劑對(duì)分散片崩解時(shí)限的影響

2.1.3 矯味劑的選擇：目前掩蓋苦味所采用的技術(shù)為加矯味劑、芳香劑和隔味劑，它們都有阻止藥物在口腔釋放隔離藥物和味蕾的接觸，麻痹味覺細(xì)胞，提高苦味感受閾值的作用。其中應(yīng)用最多、技術(shù)最成熟的是增加矯味劑和芳香劑。分別選擇生產(chǎn)中常用、價(jià)格低廉的阿斯巴甜、糖精鈉和甜蜜素為矯味劑，用量分別為0.2%，考察羅紅霉素分散片分散于水中后的口感。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)以阿斯巴甜為矯味劑時(shí)羅紅霉素分散片分散于水中后口感較好。因此，選擇阿斯巴甜作為羅紅霉素分散片的矯味劑。

2.1.4 助懸劑的選擇：分散片分散于水中后，很快發(fā)生沉淀現(xiàn)象，從而使服藥過程感覺苦味嚴(yán)重，這嚴(yán)重影響患者的順應(yīng)性。因此，需增加助懸劑來(lái)增加分散片液體的穩(wěn)定性。由于羅紅霉素的pH值為8～10，故助懸劑應(yīng)選擇在此pH值范圍內(nèi)穩(wěn)定的助懸劑。見表3。

表3 各種常用助懸劑穩(wěn)定狀態(tài)下的pH值和常用量

根據(jù)以上助懸劑穩(wěn)定的pH值范圍，可供選擇的是羥甲基纖維素鈉復(fù)合物、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素。究竟哪一種更為適合呢？本研究分別從2%的用量考察了3種助懸劑對(duì)羅紅霉素沉降體積比的影響。羧甲基纖維素鈉復(fù)合物的助懸作用優(yōu)于羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉，因此選擇羧甲基纖維素鈉復(fù)合物作為羅紅霉素分散片的助懸劑。見表4。

表4 助懸劑對(duì)沉降體積比的影響

2.2 制備工藝的選擇：分別采用粉末直接壓片、干法制粒壓片和濕法制粒壓片工藝壓制羅紅霉素分散片，測(cè)定其崩解時(shí)限及分散均一性，濕法制粒壓片工藝優(yōu)于粉末直接壓片和干法制粒壓片工藝，因此選作濕法制粒壓片工藝作為羅紅霉素分散片的壓制工藝。見表5。

表5 不同壓片工藝的比較

2.3 分散片處方的優(yōu)化：羅紅霉素、StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復(fù)合物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜混合濕法制粒，干燥后與外加輔料(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、微粉硅膠、甜橙香精等)混合后壓片，StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復(fù)合物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為考察因素，以分散片在水中(19～21℃)的崩解時(shí)限和分散均勻性為指標(biāo)，進(jìn)行四因素三水平正交試驗(yàn)(L9(34)，得出處方最佳水平組合為主藥、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8.7g、羧甲基纖維素鈉復(fù)合物6.0g、微晶纖維素PH102 31.3g、StarLac 65.0g、阿斯巴甜混合均勻濕法制粒，干燥后與外加輔料交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8.7g、硬脂酸鎂、微粉硅膠、甜橙香精混合后壓片。

按正交試驗(yàn)結(jié)果設(shè)計(jì)優(yōu)化羅紅霉素分散片處方為羅紅霉素 150.0g，StarLac(內(nèi)加)65.0g，微晶纖維素PH102(內(nèi)加)31.3g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(內(nèi)加)8.7g，羧甲基纖維素鈉復(fù)合物(內(nèi)加)6.0g，阿斯巴甜(內(nèi)加)2.9g，純化水適量，微粉硅膠(外加)適量，甜橙香精(外加)適量，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(外加)適量，硬脂酸鎂(外加)適量，共計(jì)290.0g (1 000片)。理論片質(zhì)量為0.290g/片。

2.4 中試生產(chǎn)工藝流程

2.4.1 生產(chǎn)條件：羅紅霉素分散片生產(chǎn)車間廠房及廠房設(shè)施符合GMP要求，已通過GMP認(rèn)證，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度為D級(jí)潔凈區(qū)，環(huán)境溫度18～26℃，相對(duì)濕度45%～65%。

2.4.2 操作過程

2.4.2.1 原輔料預(yù)處理：羅紅霉素粉碎過100目篩。將StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復(fù)合物、阿斯巴甜過60目篩，微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、甜橙香精過80目篩。

2.4.2.2 原輔料稱量：按處方量稱取羅紅霉素、StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復(fù)合物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜。稱取處方量的外加微粉硅膠、甜橙香精、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。

2.4.2.3 制粒：將處方量的羅紅霉素、StarLac、微晶纖維素PH102、羧甲基纖維素鈉復(fù)合物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜加入濕法混合顆粒機(jī)中，攪拌Ⅰ速，切碎Ⅱ速，預(yù)混5min，加入純化水，制軟材3min，出料，以20目尼龍篩網(wǎng)制粒。

2.4.2.4 干燥：用沸騰制粒機(jī)干燥，進(jìn)風(fēng)口溫度≤90℃，出風(fēng)口溫度≤40℃。

2.4.2.5 整粒：用搖擺顆粒機(jī)以20目尼龍篩網(wǎng)整粒，外加輔料在整粒時(shí)同時(shí)加入。

2.4.2.6 總混：將主料、輔料整過的顆粒于V型混合機(jī)混合15min，出料于不銹鋼專用容器中。

2.4.2.7 壓片：按計(jì)算片重用壓片機(jī)進(jìn)行壓片，片芯硬度2～4kg，壓片合格后送入包裝工序。

2.4.2.8 包裝：鋁塑包裝后，裝入小盒，放入說(shuō)明書一張，裝中盒，中盒用不干膠封簽貼封，裝箱，裝合格證，封箱即為成品。

2.5 3批中試產(chǎn)品情況:依上述處方，結(jié)合工藝生產(chǎn)上的設(shè)備要求，進(jìn)行了3批中試試驗(yàn)，每批10 000片，以口感、崩解時(shí)限、分散均一性、沉降體積比等為指標(biāo)對(duì)3批中試樣品的各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均合格。羅紅霉素分散片的處方及制備工藝重現(xiàn)性良好，分散片可以在2min內(nèi)(最長(zhǎng)為1.6min)迅速崩解，分散均一性、口感及混懸穩(wěn)定性良好。見表6。

表6 羅紅霉素分散片中試情況

3 討 論

本研究以口感、崩解時(shí)限、分散均一性、沉降體積比等為指標(biāo)，分別考察了填充劑、崩解劑、矯味劑和助懸劑等輔料種類及用量對(duì)分散片質(zhì)量的影響。在單因素考察的基礎(chǔ)上逐步優(yōu)化處方，通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)確定無(wú)苦味羅紅霉素分散片處方。通過對(duì)分散片制備工藝的篩選，確定無(wú)苦味羅紅霉素分散片制備工藝(濕法制粒)，并按確定的處方及工藝進(jìn)行了3批放大試驗(yàn)，結(jié)果表明，無(wú)苦味羅紅霉素分散片的處方及工藝重現(xiàn)性良好。

目前掩味方法有添加矯味劑等輔料、苦味藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改造、制備微囊或微球掩味、制備固體分散體等[4]。本研究立足于大生產(chǎn)，從生產(chǎn)實(shí)際出發(fā)，選擇了最簡(jiǎn)單的掩味方法(增加矯味劑，干擾味蕾，減輕苦味；加入助懸劑進(jìn)一步解決了服藥后期苦味)和最常用輔料，不但工藝簡(jiǎn)單、成本低廉且安全性得到了保證[5-7]，為此產(chǎn)品市場(chǎng)前景廣闊。

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(本文編輯：趙麗潔)

2013-10-30；

2013-12-10

張麗(1969-)，女，河北石家莊人，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司工程師，理學(xué)碩士，從事藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理研究。

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