巫艷芬 王玉梅 陳寶燕

奧美拉唑?qū)嗤?-羥利培酮血藥濃度影響的研究

巫艷芬 王玉梅 陳寶燕

目的 觀察奧美拉唑?qū)嗤?-羥利培酮血藥濃度的影響。方法 20例精神分裂癥合并胃潰瘍患者, 給予利培酮聯(lián)合奧美拉唑治療1周。檢測(cè)奧美拉唑治療后利培酮以及9-羥利培酮血藥濃度。結(jié)果 未使用奧美拉唑前, 利培酮與9-羥利培酮血藥濃度為(29.25±7.82)μg/L；使用奧美拉唑后, 利培酮與9-羥利培酮血藥濃度為(37.15±11.68)μg/L, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 奧美拉唑能夠提高利培酮與9-羥利培酮血藥濃度, 因此, 臨床上治療精神分裂癥合并胃潰瘍患者, 給予奧美拉唑聯(lián)合利培酮治療時(shí), 應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者利培酮與9-羥利培酮血藥濃度, 及時(shí)對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。

奧美拉唑；利培酮；9-羥利培酮；血藥濃度；影響

利培酮是臨床常用的一種抗精神病藥, 其在機(jī)體內(nèi)代謝后, 能夠生成與其有相似藥理作用的9-羥利培酮。奧美拉唑則廣泛應(yīng)用于各種消化道潰瘍, 屬于質(zhì)子泵抑制劑, 能夠抑制胃酸的分泌［1］。利培酮與奧美拉唑的臨床聯(lián)合應(yīng)用, 多用于一些精神分裂癥合并胃潰瘍患者。但是, 關(guān)于兩藥聯(lián)用的相互作用以及藥物濃度間的聯(lián)系, 目前的研究尚較少。作者就奧美拉唑?qū)嗤?-羥利培酮血藥濃度影響進(jìn)行了研究, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 臨床納入20例診斷為精神分裂癥合并胃潰瘍患者, 患者均為2013年1月~2014年3月間本院住院病例?；颊吲R床診斷符合ICD-10精神分裂癥以及胃潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)嚴(yán)重心、腦血管疾??；②無(wú)酒精、藥物濫用史；③未服用其他可能影響利培酮血藥濃度的藥物。研究病例中, 男10例, 女10例, 年齡21~55歲, 平均年齡(37.4±10.8)歲, 患者利培酮服用劑量3~6 mg/d, 平均利培酮服用劑量(4.6±0.8)mg/d, 利培酮服用時(shí)間2~11年, 平均利培酮服用時(shí)間(5.6±2.2)年。

1.2 服藥方法 采用自身對(duì)照法進(jìn)行研究, 所有入組患者的利培酮?jiǎng)┝糠€(wěn)定至少2周以上?；颊呙咳涨宄糠?0 mg奧美拉唑膠囊, 時(shí)間為1周。分別在患者服用奧美拉唑膠囊前1 d與服用奧美拉唑膠囊第7天抽取肘靜脈血5 ml。

1.3 溶液制備以及血清預(yù)處理 稱取利培酮、9-羥利培酮以及區(qū)唑酮對(duì)照品各5 mg, 溶于5 ml甲醇中, 得到標(biāo)準(zhǔn)濃度儲(chǔ)存液。用甲醇將利培酮、9-羥利培酮分別稀釋到2.0、3.6、1.0、1.8、0.5、0.9、0.25、0.45、0.125、0.225、0.0625、0.1125、0.03125、0.05625 μg/ml系列標(biāo)準(zhǔn)混合液。用甲醇將區(qū)唑酮稀釋到4 μg/ml的內(nèi)標(biāo)應(yīng)用液。在10 ml離心管內(nèi)加入1.0 ml血清, 同時(shí)加50 μl內(nèi)標(biāo)應(yīng)用液, 充分混勻后加入2 mol/L氫氧化鈉0.5 ml, 充分混勻后加入4 ml乙醚, 于漩渦混合器上充分混合2 min。在4000 r/min離心機(jī)中離心5 min, 將上層清液倒入10 ml離心管內(nèi), 加入1 mol/L鹽酸0.2 ml, 于漩渦混合器上充分混合2 min, 在4000 r/min離心機(jī)中離心5 min,棄掉上層乙醚, 取下層水相, 在90℃水浴中用氮?dú)獯蹈?。殘?jiān)褂?0 μl流動(dòng)相溶解, 待進(jìn)樣。

1.4 實(shí)驗(yàn)儀器 美國(guó)Agilent高效液相色譜儀, 負(fù)壓溶劑過(guò)濾器(天津Ellite公司), 渦旋混合儀(其林貝爾儀器制造有限公司), 分析天平(德國(guó)Sartorius公司), 低速離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。

1.5 實(shí)驗(yàn)試劑 利培酮片(1 mg/片, 常州四藥制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050410)；奧美拉唑膠囊(20 mg/粒, 四川科倫藥業(yè)股份有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20065335)；利培酮對(duì)照品(美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品, 含量≥99%)；9-羥利培酮對(duì)照品(美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品, 含量≥99%)；區(qū)唑酮對(duì)照品(美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品, 含量≥99%)；甲醇；乙腈。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示。血藥濃度進(jìn)行線性回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線 取1.0 ml空白血清, 放置于10 ml離心管內(nèi)。空白離心管內(nèi)加入50 μl甲醇, 其他離心管分別加入“1.3”中稀釋的利培酮、9-羥利培酮不同濃度標(biāo)準(zhǔn)混合液50 μl, 然后配置成利培酮、9-羥利培酮濃度為100、180、50、90、25、45、12.5、22.5、6.25、11.25、3.125、5.625 μg/L濃度的血清樣品。以對(duì)照品峰高與內(nèi)標(biāo)峰高比值(Y)對(duì)血藥濃度(X)進(jìn)行線性回歸分析, 結(jié)果顯示：利培酮標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=40.529X+0.6995, r=0.9996, 9-羥利培酮標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=25.721X+0.3310, r=0.9997。

2.2 精密度與回收率試驗(yàn) 取“1.3”中對(duì)照品溶液各5份,分別計(jì)算利培酮、9-羥利培酮低、中、高濃度的日內(nèi)日間變異值與方法回收率。結(jié)果顯示, 利培酮日內(nèi)RSD 1.2~6.6,日間RSD 3.7~10.2；9-羥利培酮日內(nèi)RSD 1.2~3.9, 日間RSD 2.0~10.8。兩者平均方法回收率在89%~100%之間, 見表1。2.3 兩藥合用前后利培酮與9-羥利培酮的血藥濃度變化 奧美拉唑合用前與合用后的1周末, 利培酮、9-羥利培酮、利培酮與9-羥利培酮總血藥濃度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見表2。

表1 精密度與回收率試驗(yàn)(n=5)

表2 兩藥合用前后利培酮與9-羥利培酮的血藥濃度變化( x-±s, n=20)

3 討論

本研究就奧美拉唑?qū)嗤约盎钚源x產(chǎn)物9-羥利培酮的血藥濃度進(jìn)行了研究, 結(jié)果顯示, 奧美拉唑?qū)嗤约盎钚源x產(chǎn)物9-羥利培酮的血藥濃度均有較大的影響,能夠提高兩者的血藥濃度。目前, 藥理研究顯示［2,3］, 奧美拉唑?qū)儆贑YP2C19、CYP3A4的底物, 藥物80%由CYP2C19代謝, 而與CYP3A4酶的親和力較低。此外, 奧美拉唑?qū)YP2D6具有一定的抑制作用, 是CYP2C19、CYP2C9等CYP同工酶的抑制劑, 也是CYP1A2以及CYP3A4的誘導(dǎo)劑。利培酮主要經(jīng)由CYP2D6氧化代謝, 而CYP3A4也參與了其部分代謝過(guò)程。現(xiàn)在研究顯示, CYP2D6具有遺傳多態(tài)性,這可能是導(dǎo)致利培酮的血藥濃度在體內(nèi)存在較大個(gè)體差異的因素之一。此外, 研究結(jié)果還顯示［4,5］, 奧美拉唑?qū)YP2D6的抑制以及對(duì)CYP3A4誘導(dǎo)作用, 共同造成了利培酮生物轉(zhuǎn)化率的降低, 而利培酮與9-羥利培酮血藥濃度均得到升高。同時(shí)推測(cè)9-羥利培酮的其他代謝途徑可能也受到奧美拉唑的抑制。另外, 奧美拉唑與利培酮均由CYP3A4代謝, 產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制, 與酶親和力較低的一方, 療效可能受到較大的影響［6,7］。但是, 有關(guān)兩者在體內(nèi)相互作用以及生化機(jī)制的研究, 還有待研究的進(jìn)一步深入［8］。

綜上所述, 奧美拉唑能夠提高利培酮與9-羥利培酮血藥濃度, 因此, 臨床上治療精神分裂癥合并胃潰瘍患者,給予奧美拉唑聯(lián)合利培酮治療時(shí), 應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者利培酮與9-羥利培酮血藥濃度, 及時(shí)對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。

［1］ 高永雙, 胡季明, 杜寶國(guó), 等.奧美拉唑?qū)嗤帩舛扔绊懙难芯?中國(guó)藥師, 2014, 17(3):359-362.

［2］ 樓江, 王峰, 顏苗, 等.多藥耐藥基因多態(tài)性對(duì)利培酮及9-羥基利培酮穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2012, 28(10):790-792.

［3］ 李蘭芳, 李煥德.9-羥基利培酮的體內(nèi)過(guò)程.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2010, 26(10):781-783, 789.

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Influence study of omeprazole on blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone

WU Yan-fen, WANG Yu-mei, CHEN Bao-yan.
Department of Pharmacy, Shenzhen Longgang District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen 518172, China

Objective To observe the influence of omeprazole on blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone.Methods A total of 20 schizophrenia with gastric ulcer cases were treated by risperidone combined with omeprazole for 1 week.Detections of blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone were made after the omeprazole treatment.Results Before application of omeprazole, blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone was (29.25±7.82) μg/L.After using omeprazole, blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone was (37.15±11.68) μg/L.The difference had statistical significance (P<0.05).Conclusion Omeprazole can increase the blood drug concentration of risperidone and 9-hydroxy risperidone, which should be monitored in the risperidone combined with omeprazole treatment of schizophrenia with gastric ulcer, and timely adjustment of drug dose is necessary.

Omeprazole; Risperidone; 9-hydroxy risperidone; Blood drug concentration; Influence

2014-07-18］

518172 深圳市龍崗區(qū)中醫(yī)院藥劑科